一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，具体设及一种含硫酸氨氯化格雷的片剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 硫酸氨氯化格雷化学名为5(+)-2-(2-氯苯基）-2-(4,5,6,7-四氨嚷吩并巧，2-。] 并化晚-5)乙酸甲醋硫酸氨盐，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制憐酸腺巧与 其受体相结合而起作用。通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和屯、 脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。
[0003] 有文献报道，硫酸氨氯化格雷片剂在存放过程中容易降解为氯化格雷酸，特别是 遇湿容易降解，或与硬脂酸儀、聚乙締化咯烧酬及胶质共存很容易发生降解。因此，为了提 高其稳定性并改善生物利用度，多年来，研究人员致力于对硫酸氨氯化格雷固体制剂的改 造。氯化格雷右旋异构体为其活性形式，但是在实践中发现，氯化格雷右旋异构体不稳定， 容易转化成没有活性甚至有毒性的左旋异构体，对于临床使用安全存在很大的影响。另 夕F，实践还发现，由于硫酸氨氯化格雷本身固有的特性在制备其片剂压片过程中容易粘冲， 使用硬脂酸儀作为润滑剂是解决粘冲最有效的辅料，但硬脂酸儀会引起硫酸氨氯化格雷的 降解，当使用其他润滑剂替换硬脂酸儀时，制剂过程中容易发生粘冲，影响制剂的质量和收 率。
[0004] 中国专利（申请号CN201410324788. 1)公开了硫酸氨氯化格雷片及其制备方法， 该专利采用辅料甘露醇作为络合剂，起到抗氧增效防止右旋异构体会的转化的作用；同时 采用聚乙二醇作为润滑剂加入含硫酸氨氯化格雷的颗粒中，运种外加润滑剂的方式在本产 品中难W解决长时间压片过程粘冲的问题。 阳0〇5] 中国专利（专利号CN200710129305. 2和CN200805053. 8)、欧洲专利（专利号 EP2068838)、世界专利（专利号W02008001201均采用烙融造粒工艺制备硫酸氨氯化格雷 片，起到掩味或者抗粘或者增加稳定性的作用。采用烙融制粒技术，制备过程中需要加热到 较高溫度，能源消耗较大，对设备的要求也较高。
[0006] 中国专利（专利号CN20091025645. 3和CN20101013642. 3)分别选用二甲硅油和 液体石蜡为润滑剂，保证加工过程的顺利完成同时也保证片剂的稳定性。运种液体润滑剂 在固体制剂中的使用不容易混合均匀，操作上有很大的难度。
[0007] 中国专利（申请号为201410815436. 6)公开了一种I型硫酸氨氯化格雷颗粒及其 制备方法和I型硫酸氨氯化格雷固体制剂的制备方法，采用聚乙二醇等作为稳定剂配制成 溶液与含硫酸氨氯化格雷的物料混合后湿法制粒，再加热干燥、压片。运种高湿高热的制 粒、干燥方式容易造成硫酸氨氯化格雷的降解。
[0008] 本发明的目的是提供一种含硫酸氨氯化格雷的片剂及其制备方法，既能确保硫酸 氨氯化格雷片在制备、存放过程中保持稳定，降低转化为左旋异构体或降解成氯化格雷酸 的风险；同时还解决了制备过程中粘冲的问题，提高了生产效率。
【发明内容】
[0009] 针对上述问题，本发明提供一种新的硫酸氨氯化格雷片的制备方法。
[0010] 为实现上述目的，本发明提供的硫酸氨氯化格雷片药物组合物中含有硫酸氨氯化 格雷和聚乙二醇。 W11] 每单位制剂的药物组合物中硫酸氨氯化格雷与聚乙二醇的质量比为（30~100): (20 ~40)。
[0012] 本发明提供的硫酸氨氯化格雷片中含有药学上可接受的填充剂如：乳糖、微晶纤 维素、甘露醇、淀粉等；崩解剂如：簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素等。
[0013] 优选的，本发明提供的药物组合物由硫酸氨氯化格雷、微晶纤维素、甘露醇、低取 代径丙基纤维素和聚乙二醇组成。
[0014] 本发明通过W下方法先制备不粘冲的硫酸氨氯化格雷的颗粒：将硫酸氨氯化格雷 单独或与其他药用辅料共置于沸腾床中，在高压下将聚乙二醇溶液雾化喷到硫酸氨氯化格 雷粉末表面，包覆或粘结成小颗粒状，干燥即得含硫酸氨氯化格雷的颗粒。
[0015] 本发明还提供了一种上述硫酸氨氯化格雷片的制备方法，包括W下步骤： 阳016] (1)将处方量的聚乙二醇加入适量乙醇和水的混合液中，揽拌使物料完全溶解。
[0017] (2)取处方量的硫酸氨氯化格雷置于流化床锅中，设定进风溫度为60°C，调节进 风流量为30~70mVh开始预热，当物料溫度达到45°C时，启动供液累，将聚乙二醇溶液喷 入流化床中进行包裹和制粒，控制供液累转速在5~20rpm之间，雾化压力在1. 5~2.OPa 之间，喷液完成后进行干燥。
[0018] (3)将处方量的微晶纤维素、甘露醇、低取代径丙基纤维素和步骤（2)制得的硫酸 氨氯化格雷颗粒转入混合罐中，混合10分钟，得到总混颗粒。
[0019] (4)压片。
[0020] 本发明制备的硫酸氨氯化格雷片具有W下优点：
[0021] 处方中使用聚乙二醇制粒，能在药物表面包裹一层聚乙二醇薄膜，防止药物的潮 解，降低了氯化格雷因吸潮而降解成氯化格雷酸的风险，同时减少药物裸露的表面积，改善 药物粘冲的特点。本发明通过改变聚乙二醇的加入方式，制备得到了不粘冲的硫酸氨氯化 格雷颗粒。将采用本发明提供的方法制得硫酸氨氯化格雷颗粒进行压片，过程中未发现粘 冲问题，对其进行稳定性测试，结果表明，该片剂在加速稳定性实验中降解物质不超过限度 要求。
【具体实施方式】
[0022] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0023] 本发明提供了一种硫酸氨氯化格雷片的制备方法，包括W下步骤：
[0024] a)聚乙二醇与溶剂混合，得到聚乙二醇溶液。
[00巧]b)硫酸氨氯化格雷或与其他药用辅料置于沸腾床，加入所述聚乙二醇溶液，干燥， 得到不粘冲的硫酸氨氯化格雷颗粒。
[00%]C)所述不粘冲的硫酸氨氯化格雷颗粒与其他药用辅料进行混合，混合产物进行压 片，得到硫酸氨氯化格雷片剂。
[0027] 在本发明提供的不粘冲的硫酸氨氯化格雷颗粒的制备方法中，首先将聚乙二醇与 溶剂混合，得到聚乙二醇溶液。其中，所述聚乙二醇的数均分子量优选为1500~8000,更优 选为4000~6