一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法。特别涉及一种利用手性离子液体进 行硫酸氢氯吡格雷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氯吡格雷是一种抗血小板聚集药。化学名为（S) -a- (2_氯苯基）_6, 7_二氢噻吩 并[3, 2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯。由法国Sanofi公司研制，临床用其硫酸盐，商品名为 PIaviX。本品可抑制ADP诱导的血小板聚集，副作用少，作用强度和耐受性均高于同属噻吩 并吡啶类衍生物噻氯匹啶药物，临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的 动脉粥样硬化。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入欧洲以及加拿大、澳大利亚、新 加坡等国家，在我国该药于2001年上市。大量临床实验表明，它具有药效显著、安全和耐受 性强等优点，具有良好的市场前景。
[0003] 合成氯吡格雷的路线概括起来主要有两种。1)以2-噻吩乙胺为起始原料，与手性 或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链取代，再环合成吡啶环，若是消旋体再拆分，得到氯吡格雷碱 后成盐制得；2)以邻氯苯乙酸和4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]并吡啶为起始原料，与手性或 消旋的取代苯酸甲酯侧链取代，再将消旋体拆分，得到氯吡格雷碱后再成盐制得。在第2种 方法中，反应步骤少，收率高，适合工业化生产。
[0004] 离子液体作为一种新型的绿色替代溶剂已经开始应用于有机合成工业。离子液 体是完全由离子组成的液体化合物，一般由有机阳离子和无机阴离子所组成。离子液体与 有机溶剂相比具有不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性，对有机物和无机 物具有良好的溶解性，使反应可以在均相进行，反应完成后产物易分离，离子液体可循环使 用。同时，离子液体又可以改变反应的机理，导致新的催化活性，提高转化率和反应的选择 性。手性离子液体是利用手性阳离子或手性阴离子制得的离子液体，手性离子液体具有手 性材料和液体材料的双重功能性。目前应用手性离子液体进行氯吡格雷的制备尚未见报 道。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种应用手性离子液体进行硫酸氢氯吡格雷 的制备技术，是一项节能减排、可持续发展、循环经济和环境友好的应用技术。
[0006] 本发明的技术方案：为解决以上技术问题，本发明所公开的硫酸氢氯吡格雷的制 备方法，以反应量的2-溴-2-(2-氯苯基）乙酸甲酯和4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-C]并吡啶 为原料，同时加入适量碳酸氢钠，在式（I)所示的手性离子液体中，在20~KKTC温度下 反应1~10小时，然后将反应液冷却至20~25°C，加入适量二氯甲烷，升温至60~65°C， 反应6小时，自然冷却至20~25°C，分出二氯甲烷溶液，冰盐浴下冷却至-5~0°C，缓 慢滴加浓硫酸，搅拌，过滤，干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品，
[0007]
【主权项】
1. 一种硫酸氨氯化格雷的制备方法，其特征在于该方法W2-漠-2-(2-氯苯基）己酸 甲醋和4, 5, 6, 7-四氨唾吩巧，2-C]并化晚为原料，同时加入适量碳酸氨钢，在式（I)所 示的手性离子液体中，在20~100°C温度下反应1~10小时，然后将反应液冷却至20~ 25°C，加入适量二氯甲烧，升温至60~65°C，反应6小时，自然冷却至20~25°C，分出 二氯甲烧溶液，冰盐浴下冷却至-5~0°C,缓慢滴加浓硫酸，揽拌，过滤，干燥得到硫酸 氨氯化格雷产品，
式（I)中R为碳原子数1-10的烷基，[为哲基酸根离子。
2. 根据权利要求1所述硫酸氨氯化格雷的制备方法，其特征在于式（I)中R为碳原 子1-6的烷基。
3. 根据权利要求1所述硫酸氨氯化格雷的制备方法，其特征在于式（I)中L-为R-乳 酸根离子，R-酒石酸根离子或R-扁桃酸根离子。
4. 根据权利要求3所述硫酸氨氯化格雷的制备方法，其特征在于式（I)中L-为R-扁 桃酸根离子。
5.根据权利要求1所述硫酸氨氯化格雷的制备方法，其特征在于所述手性离子液体的 质量用量为2-漠-2-(2-氯苯基）己酸甲醋和4, 5, 6, 7-四氨唾吩巧，2-C]并化晚质量用 量之和的1~5倍。
6. 根据权利要求1所述硫酸氨氯化格雷的制备方法，其特征在于所述离子液体通过下 述方法回收；将反应后的离子液体废液用甲苯溶解，水洗，干燥，浓缩，所得手性离子液体体 系即可重复使用。
【专利摘要】本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，以2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶为原料，加入适量碳酸氢钠，在式(Ⅰ)所示的手性离子液体中，20～100℃下反应1～10小时，冷却至20～25℃，加适量二氯甲烷,升温至60～65℃,反应6小时,冷却至20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品，式(Ⅰ)中R为碳原子数1-10的烷基，L-为羟基酸根离子。本发明以手性离子液体作为溶剂和拆分剂，该技术易操作，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
【IPC分类】C07D495-04
【公开号】CN104788469
【申请号】CN201510173616
【发明人】裴文, 何建明, 陶荣哨
【申请人】临海市利民化工有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月14日