一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，涉及一种玻巧酸索利郝新杂质[式（I)]的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 玻巧酸索利郝新[式（II)]，英文名；Solifenacinsuccinate,商品名；Vesicare, 是日本安斯泰来制药有限公司（原山之内制药有限公司）研发的新一代高选择性Μ受体阻 断剂，是一种用于治疗膀脫过度活动症（0ΑΒ)患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的药 物。该药于2004年8月首先在欧洲上市，目前已在世界50多个国家上市，中国于2009年 批准上市。
[000引本发明化合物巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2] 辛-3-基醋[式（I)]是日本安斯泰来公司报道的玻巧酸索利郝新的一种开环代谢产物， 安斯泰来公司在日本药局资料中将其命名为ΥΜ-217880,并在玻巧酸索利郝新片剂质量标 准中，将此化合物作为杂质，控制限度在0. 5%W内。我公司在玻巧酸索利郝新项目中研究 发现，该化合物的含量在玻巧酸索利郝新片放置过程中随时间延长而增大，成为玻巧酸索 利郝新主要研究的降解杂质之一，为了满足玻巧酸索利郝新的质量研究需求，保证临床用 药的安全性，需要制备纯度较高的本发明化合物作为玻巧酸索利郝新质量研究中的杂质对 照品使用。通过对大量的相关文献检索和调研，本发明化合物的制备方法尚无文献报道。
【发明内容】
[0004] 根据结构特性和理论分析，本发明化合物可能的制备途径有两种，一是可W通过 定向合成的方法，二是通过对玻巧酸索利郝新氧化破坏的方法来制备本发明化合物。
[0005] 本发明通过大量实验研究，最终W玻巧酸索利郝新为原料，经氧化破坏再分离 提纯的方法制备了巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己基]-氨基甲酸1-氮杂-二环巧.2.2] 辛-3-基醋，相比较定向合成方法，本发明的方法能够快速直接的得到本发明化合物。
[0006] 本发明制备巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2] 辛-3-基醋的方法操作简便，产品纯度高，为制定玻巧酸索利郝新的质量标准研究提供了 优质的对照品。
[0007] 本发明的目的是提供一种制备玻巧酸索利郝新杂质巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己 基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基醋的制备方法。
[0008] 本发明的目的可W通过W下措施得到： 一种玻巧酸索利郝新杂质巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己基]-氨基甲酸1-氮杂-二环 [2. 2. 2]辛-3-基醋的制备方法，其特征在于按如下步骤进行： (a) 将玻巧酸索利郝新加入于第一种溶剂中； (b) 加入一种氧化剂，室温条件下进行氧化开环反应； (C)过滤，滤液加入一种无机碱，碱化游离，再加入第二种有机溶剂提取，干燥； (d) 减压蒸除有机溶剂，得油状混合物； (e) 柱层析分离，TLC监测收集合并浓缩后得到本发明化合物。
[0009] 其中步骤（a)所述的第一种溶剂指的是丙丽和水的混合溶剂；丙丽与水的体积比 为1;1~20。丙丽与水的体积比优选为1:10。
[0010] 其中步骤（b)中所述的氧化剂为高儘酸钟；玻巧酸索利郝新与高儘酸钟的摩尔比 为1 ;1~5。玻巧酸索利郝新与高儘酸钟的摩尔比优选为1 ;3. 5。
[0011] 其中步骤（C)中所述的无机碱指的是氨氧化钢或碳酸钟；所述的第二种有机溶剂 指的是二氯甲焼或己酸己醋。
[0012] 其中步骤（e)中所述的柱层析中所用的洗脱液体积比为二氯甲焼：甲醇=15:1的 混合液。TLC监测的展开剂体积比为二氯甲焼；甲醇=10 ;1。
[0013] 本发明重点解决的是提供了一种高纯度的玻巧酸索利郝新杂质巧-(2-苯甲醜 基-苯基）-己基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2. 2. 2]辛-3-基醋的制备方法。
[0014] 本发明公开的制备玻巧酸索利郝新杂质巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己基]-氨基 甲酸1-氮杂-二环[2. 2. 2]辛-3-基醋制备方法所具有的积极效果在于： (1)本发明具有新颖性，填补了目前没有玻巧酸索利郝新该杂质制备方法的空白，为今 后在仿制玻巧酸索利郝新药物研发及生产中提供便利和可行的条件。
[0015] (2)本发明具有创造性，通过研究该杂质的结构特性和理论分析，经过大量实验研 究，最终使用氧化破坏的方法得到本发明化合物，并确证了结构。
[0016] (3)本发明具有实用性，W玻巧酸索利郝新为起始原料通过氧化反应，分离提纯得 到本发明化合物，反应操作简单，所得产品纯度高，符合用作对照品研究的要求。
【具体实施方式】
[0017] 应该理解，本领域技术人员基于此公开的内容，可W对本发明进行各种不偏离本 发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利 保护范围。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为 本发明的限制。本发明所述玻巧酸索利郝新的合成反应属于现有技术，如按照专利（US; 20100029944)方法制备，或直接购买获得。
[001引 实施例1 取5g玻巧酸索利郝新，揽拌溶解于50ml水和5ml丙丽的混合溶剂。加入5.6g高儘酸 钟，20-25°C揽拌化，放置过夜。次日HPLC检测巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己基]-氨基甲 酸1-氮杂-二环[2. 2. 2]辛-3-基醋转化率45%。过滤，加25ml己酸己醋分层，饱和碳酸 钟溶液调节pH9~10,水层用25mlX2己酸己醋提取。合并有机层并用无水硫酸镇干燥化。 滤出干燥剂，减压浓缩得黄色油状物3.4g。柱层析分离(二氯甲焼/甲醇=15/1)，TLC(二 氯甲焼/甲醇=10/1)监测分离进程，收集洗脱溶液，减压浓缩至干得白色固体巧-(2-苯甲 醜基-苯基）-己基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2. 2. 2]辛-3-基醋1.3g。HPLC面积归一 法含量；99. 13%。
[0019]iH-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ(ppm) = 1.237 ~1.262,1.566 ~1.628 (2H，d); 1. 404 ~1. 533 (2H，d) ;1. 772 (IH，s) 2. 344 ~2. 380,2. 961 ~3. 018 (2H，m) ;2. 486 ~ 2. 756 (4H，m) ;2. 961 ~3. 018 (2H，m) ;3. 092 ~3. 141 (2H，m) ;4. 411 ~4. 432 (IH，t); 6. 799 (IH，m) ;7. 076 ~7. 723 (9H，m)。
[0020] 实施例2 取lOg玻巧酸索利郝新，揽拌溶解于100ml水和10ml丙丽的混合溶剂。加入11. 2g高 儘酸钟，20-25°C揽拌化，放置过夜。次日HPLC检测巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己基]-氨 基甲酸1-氮杂-二环[2. 2. 2]辛-3-基醋转化率54. 6%。过滤，加50ml二氯甲焼，5%氨 氧化钢溶液调节抑至?Τ?Ο,分出水层，50mlX2二氯甲焼提取水层，合并有机层并用无水 硫酸镇干燥化。滤出干燥剂，减压浓缩得黄色油状物6.5g。柱层析分离(二氯甲焼/甲醇 =15/1 )，化C(二氯甲焼/甲醇=10/1)监测分离进程，收集洗脱溶液，减压浓缩至干得白色固 体巧-(2-苯甲醜基-苯基）-己基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基醋3. 7邑。 HPLC面积归一法含量；99. 07〇/〇。
[0021] iH-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ(ppm) = 1.237 ~1.262,1.566 ~1.628 (2H，d); 1. 404 ~1. 533 (2H，d) ;1. 772 (IH，s) 2. 344 ~2. 380,2. 961 ~3. 018 (2H，m) ;2. 486 ~ 2. 756 (4H，m) ;2. 961 ~3. 018 (2H，m) ;3. 092 ~3. 141 (2H，m) ;4. 411 ~4. 432 (IH，t); 6. 799 (IH，m) ;7. 076 ~7. 723 (9H，m)。
【主权项】
1. 一种式（I )所示琥珀酸索利那新杂质[2-(2-苯甲酰基-苯基）-乙基]-氨基甲酸 1-氮杂-二环[2. 2. 2]辛-3-基酯的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：(a) 将琥珀酸索利那新加入于第一种溶剂中； (b) 加入一种氧化剂，室温条件下进行氧化开环反应； (c) 过滤，滤液加入一种无机碱，碱化游离，再加入第二种有机溶剂提取，干燥； (d) 减压蒸除有机溶剂，得油状混合物； (e) 柱层析分离，TLC监测收集合并浓缩后得到本发明化合物。2. 权利要求1所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其中步骤（a)所述的第一种溶剂 指的是丙酮和水的混合溶剂；其中丙酮与水的体积比为1 :1~20 ;丙酮与水的体积比优选 为 1:10。3. 权利要求1所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其中步骤（b)中所述的氧化剂为 高锰酸钾；琥珀酸索利那新与高锰酸钾的摩尔比为1 :1~5 ;琥珀酸索利那新与高锰酸钾 的摩尔比优选为I :3. 5。4. 权利要求1所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其中步骤（c)中所述的无机碱指 的是氢氧化钠或碳酸钾；所述的第二种有机溶剂指的是二氯甲烷或乙酸乙酯。5. 权利要求1所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其中步骤（e)中所述的柱层析中 所用的洗脱液体积比为二氯甲烷：甲醇=15:1的混合液；TLC监测的展开剂体积比、为二氯 甲烧：甲醇=10 :1。
【专利摘要】本发明涉及一种琥珀酸索利那新杂质[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备方法。它是琥珀酸索利那新通过氧化开环再经分离提纯制得。本发明通过对琥珀酸索利那新此杂质的制备，为琥珀酸索利那新的定性定量分析提供对照品，有效控制琥珀酸索利那新的质量，保障临床用药的安全。
【IPC分类】C07D453/02
【公开号】CN105348278
【申请号】CN201410644288
【发明人】杨汉跃, 郑家通, 陈学民, 陈琛, 孟庆礼, 李瑞敏
【申请人】天津市医药集团技术发展有限公司, 江苏德源药业股份有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2014年11月14日