一种制备球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，特别涉及一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方 法。
【背景技术】
[0002] 硫酸氢氯吡格雷（CAS: 135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名Clopidogrel HydrogenSulfate，化学名为：（s)_a-(2-氯苯基）-6, 7-二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H) 乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂。该产品由法国制药企业赛诺 菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市，硫酸氢氯吡格雷于2001年进入 中国，临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品 主要有赛诺菲-安万特公司的波立维（Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。
【主权项】
1. 一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，所述方法包含如下步骤： (1) 将氯吡格雷游离碱溶解在2- 丁醇中，得到浓度为0. 02~0.lg/mL的游离碱溶液， 在0~35°C温度条件下，快速加入0. 5~2.Omol/L硫酸的2- 丁醇溶液，加入硫酸与氯吡格 雷游离碱的摩尔比为〇. 8~I. 1:1 ; (2) 保持步骤（1)温度范围，加入与氯吡格雷游离碱质量比为1~IOwt%的硫酸氢氯 吡格雷I晶型晶种后，保持温度搅拌4~8h; (3) 过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体； 其特征在于所述步骤（1)中硫酸2-丁醇溶液加入的时间控制在40分钟以内。
2. 根据权利要求1所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征在于所述步骤 (1)中硫酸2- 丁醇溶液加入的时间控制在20分钟以内。
3. 根据权利要求1或2任意一项所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征 在于所述硫酸2- 丁醇溶液的浓度为0. 6~I.Omol/L。
4. 根据权利要求1-3任意一项所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征在 于所述游离碱溶液的浓度为〇. 040~0. 065g/mL，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为 0? 95 ~1. 05:1〇
5. 根据权利要求1-4任意一项所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征在 于所述步骤（4)中硫酸2-丁醇溶液加入的时间控制在10分钟以内。
6. 根据权利要求1-5任意一项所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征在 于所述步骤（1)的温度为10~30°C。
7. 根据权利要求1-6任意一项所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征在 于所述步骤（2)为在20~30°C下保温2-4h，后降温至10-20°C继续搅拌析晶。
8. 根据权利要求1-7任意一项所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征在 于所述硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种与氯吡格雷游离碱的质量比为l_5wt%。
9. 根据权利要求1-8任意一项所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征在 于所述方法进一步包含氯吡格雷碱的制备步骤： (1) 将氯吡格雷盐溶于有机溶剂中； (2) 用碱调节体系的pH值，分相后有机相用少量水洗涤，所得有机相加脱水剂除水； (3) 除水后的有机相真空浓缩得到氯吡格雷游离碱。
10. 根据权利要求9所述制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，其特征在于所述步骤 (1)中：氯吡格雷盐优选自硫酸氢盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐中的一种或一种以上以任意比例 混合所得的混合物；所述氯吡格雷盐的纯度在95%以上；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、 乙酸乙酯中一种或一种以上以任意比例混合所得的混合物；所述步骤（2)中：所述碱为碳 酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述脱水剂为无水硫酸镁、无水硫 酸钠。
【专利摘要】本发明提供了一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的新方法，采用单一的2-丁醇作为溶剂，通过控制用于成盐的硫酸的浓度、加入方式和加入速度，在缩短工艺时间的同时，使得硫酸氢氯吡格雷以球状稳定从溶液体系中析出，所得硫酸氢氯吡格雷在溶剂残留、堆密度和流动性等方面均符合后续制剂工艺的需要。
【IPC分类】C07D495-04
【公开号】CN104817571
【申请号】CN201410847831
【发明人】龚俊波, 王 琦, 王静康, 尹秋响, 侯宝红, 宋晓鹏, 谭端明, 廖丽婷, 邸子渊
【申请人】天津大学, 深圳信立泰药业股份有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2014年12月31日