硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸氢氯P比格雷，化学名为2~（2~氯苯基）~2~（6, 7~二氢噻吩并[3, 2~c]吡啶~5~基）乙酸甲酯硫酸氢盐，氯吡格雷是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑 制磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞，达到预防中 风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。硫酸氢氯吡格雷为固体粉 末，有较强的静电，在压片时容易粘冲，可通过加入硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等碱性润滑剂 解决粘冲，但硬脂酸镁、硬脂富马酸钠会导致氯吡格雷降解产生杂质A和杂质C。另外，加入 抗粘剂微粉硅胶或二氧化硅助流，但由于微粉硅胶和二氧化硅有很强的吸湿性，在水分存 在的条件下，降解产物杂质A会大量增加。现有的硫酸氢氯吡格雷片含有硫酸氢氯吡格雷、 稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂以及润滑剂。市场上有法国赛诺菲~安万特制药有限公司 的硫酸氢氯吡格雷片（波利维97. 875mg)(相当于75mg氯吡格雷，），它包含甘露醇、微晶纤 维素、羟丙纤维素，并且以聚乙二醇6000和氢化蓖麻油作为润滑剂。
[0003] 在实践中还发现，氯吡格雷右旋异构体不稳定，容易转化成没有活性甚至有毒性 的左旋异构体，对于临床使用安全存在很大的影响。另外，实践还发现，当使用其他润滑剂 替换硬脂酸镁时，制剂过程中容易发生粘冲，影响固体制剂的质量和收率。
[0004] 对于以上存在的问题，现有技术采用了多种方法企图解决。
[0005] 欧洲专利申请EP1310245中公开了使用硬脂酸锌代替硬脂酸镁，但是此种方法还 是会引入金属离子，长期放置仍然会导致有关物质增加。
[0006] 国际申请W02005/070464公开了通过使用氢化植物油和羧甲基淀粉钠合用作为 润滑剂，并采用直接压片来达到增加制剂的稳定性。
[0007] 美国专利申请US5520928公开了用硬脂酸代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方，其片 剂的制备采用干法压片，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；国际申请W00001364公 开了用聚乙二醇代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方，其片剂的制备采用湿法制粒，解决氯吡 格雷降解为氯吡格雷酸的问题；美国专利申请US4591592公布了将硬脂酸、安息香酸、酒石 酸或反丁烯二酸作抗氧剂与硬脂酸镁一同使用解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题，其 片剂的制备采用湿法制粒。
[0008] 美国专利申请US6914141公开了一种药用片剂，它包含硫酸氢氯吡格雷并且润滑 剂选用硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠。
[0009] 欧洲专利申请EP1970054认为选用合适的稀释剂很重要，并认为某些稀释剂如甘 露醇、甘露醇与乳糖或MCC的组合使用，会增强氯吡格雷盐的内在黏附趋势。同时认为润滑 剂能够帮助片子在压片和出模过程中降低摩擦力，也能阻止片子黏附在片冲和模具表面。
[0010] 中国专利申请CN1935119A中公开了使用甘油棕榈酸硬脂酸脂与微粉硅胶代替硬 脂酸镁，有效增加了固体制剂的稳定性，但是会使颗粒的流动性下降，对压片过程造成困 难。且聚甘油硬脂酸酯是疏水性辅料，与主药制粒后很可能影响主药的溶出。
[0011] 中国专利申请CN101690719A公开了一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、其颗粒及 其制备方法。该专利采用将硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的粘合剂混合形成固体 混合物制备颗粒。由于采用熔融制粒技术，制备过程中需要加热到较高温度，能源消耗较 大，对设备的要求也较高。
[0012] 中国专利申请CN101721410A公开一种稳定的固体药物组合物，含有I晶型硫酸氢 氯吡格雷、聚乙二醇6000和微粉硅胶，以及选自低取代羟丙基纤维素的崩解剂和选自微晶 纤维素、糊精和预胶化淀粉中的一种或几种的填充剂，其中以组合物重量计，I晶型硫酸氢 氯吡格雷的含量为15%~50%，聚乙二醇的含量为1 %~25%，微粉硅胶的含量为3. 5~ 5 %，崩解剂的含量为2 %~5 %，填充剂的含量为40 %~60 %。其中包括37. 9 %的硫酸氢 氯吡格雷，1. 16%的聚乙二醇，3. 87%的微粉硅胶，4. 84%的低取代羟丙基纤维素和52. 2% 的微晶纤维素。
[0013] 中国专利申请CN101606935A-种含有氯吡格雷的固体药物组合物，该固体药物 组合物中加入了氢化蓖麻油作为润滑剂，并加入EDTA~Na，以增加了固体药物组合物的稳 定性和安全性。
[0014] 中国专利申请CN101766573A-种硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，其特征在于，所 述的预混合颗粒由以下成分构成：硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶， 其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0. 5~10%，硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为 10 ~100μm〇
[0015] 国际申请W02008059298公开了一种固体制剂的处方，它混有硫酸氢氯吡格雷晶 型I，作为填充剂和粘合剂的微晶纤维素和微粉硅胶，以及崩解剂和润滑剂等其他辅料。
[0016] 中国专利申请CN101791309A公开了一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体组合物， 它包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和5~100重量份的液体石蜡与滑石粉的混合物。该 组合物既能够实现硫酸氢氯吡格雷片的工业化生产，又能够解决片剂有关物质升高和溶出 度下降的问题。
[0017] 中国专利申请CN101851247A公开了中值粒径为至少120μπι的硫酸氢氯吡格雷晶 体颗粒，以及制备所述晶体颗粒的方法、包含所述晶体颗粒的药物组合物及其制备方法，润 滑剂选自：氢化棉籽油，氢化蓖麻油，氢化大豆油，聚乙二醇，硬脂酸，蔗糖酯，润滑剂的用量 占制剂总重量的0. 5%~10%。
[0018] 中国专利申请CN102512415A公开的一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物，其特征在 于含有硫酸氢氯吡格雷以及崩解剂、填充剂、润滑剂；其中以组合物重量计，硫酸氢氯吡格 雷的含量为25 %~60 %，填充剂的含量为35 %~65 %，崩解剂的含量为2. 5 %~8 %，润滑 剂的含量为2%~6%;所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联聚维酮，所述润滑剂为 山嵛酸甘油酯和滑石粉，两者的重量比为0.2:1~1:1。
[0019] 中国专利申请CN104523627A公开了一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备 方法，处方中使用硅酸铝镁，不仅改善了物料流动性，还能有效防止药物的潮解，降低了氯 吡格雷因吸潮而降解成氯吡格雷酸的风险，质量更稳定；采用先制备丸芯，再通过流化床包 衣将硫酸氢氯吡格雷溶液直接喷洒在丸芯上进行制粒，显著提高了药物的混合均匀性，而 且有效解决了氯吡格雷粘冲的问题。
[0020] 中国专利申请CN103340834B-种硫酸氢氯吡格雷片剂，其特征在于，以重量份 计，所述药物有效成分包括80~110份硫酸氢氯吡格雷、45~55份微晶纤维素、20~40 份乳糖、20~40份海藻酸钠、20~40份羧甲基淀粉、5~20份丙二醇、5~20份交联聚维 酮、5~25份聚乙二醇6000、5~10份三硅酸镁、5~20份胃溶性薄膜包衣预混剂和100~ 130份85%乙醇。
[0021] 中国专利申请CN104688694A公开一种含有硫酸氢氯吡格雷的药物组合物，所述 的药物组合物含有硫酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有聚乙二醇1000维生 素E琥珀酸酯和维生素醋酸酯。
[0022] 中国专利申请CN105012298A公开一种药物组合物，其特征在于所述硫酸氢氯吡 格雷的粒径60μm<D50S90μm，且堆密度为0. 72g/mL~0. 82g/mL，振实密度为0. 82g/ mL~0. 92g/mL。填充剂为硅化微晶纤维素、微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇中任意一种或 两种以上的混合物，所述崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠 中任意一种或两种以上的混合物，所述润滑剂为氢化蓖麻油、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯等中 任意一种或两种以上的混合物，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述填充剂的用量为 1. 5~2. 5份，所述崩解剂的用量为0. 05~0. 5份，所述润滑剂的用量为0. 05~0. 5份。
[0023]上述公开的技术有些采用了国内尚未被官方批准使用的辅料，有些使用了山嵛酸 甘油酯，但山嵛酸甘油酯臭味不容易掩蔽，聚甘油硬脂酸酯后会影响主药的溶出。氢化植物 油会导致压片颗粒粘冲，影响压片质量。
【发明内容】
[0024] 本发明的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物及其制备方法， 所述组合物为片剂，本发明的片剂既能确保硫酸氢氯吡格雷片在存放过程中保持稳定，不 转化为左旋异构体或降解成氯吡格雷酸等杂质，同时，令人惊奇的是不但掩蔽了山嵛酸甘 油酯的臭味，而且还解决了片剂制备过程中粘冲的问题，提高了生产效率和产品质量。
[0025] 本发明的一种硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物，所述组合物为片剂，包含硫 酸氢氯吡格雷，填充剂微晶纤维素或/和无水乳糖、崩解剂羧甲基淀粉钠、粘合剂聚维酮、 润滑剂壳聚糖和山嵛酸甘油酯、助流剂微粉硅胶。
[0026] 在一些实施方案中，本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂，硫酸氢氯吡格雷占片剂重量 的30~40%，微晶纤维素或/和无水乳糖占片剂重量的40~50%，羧甲基淀粉钠占片剂 重量的5~8 %，聚维酮占片剂重量的3~5 %，微粉硅胶占片剂重量的4~5 %，润滑剂含 量占片剂重量的3~6%，其中，壳聚糖和山箭酸甘油酯的重量比为2 :1~3 :1，优选的，壳 聚糖和山嵛酸甘油酯的重量比为2 :1。
[0027] 在上述实施方案中，优选的，本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂，微晶纤维素与无水乳 糖的重量比为3 :2。
[0028] 本发明的另一目的在于提供了一种制备本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂的方法，包 括以下步骤：
[0029] 1)硫酸氢氯吡格雷，