专利名称：一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法
技术领域：
一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，涉及以氯吡格雷盐为原料制备高纯度无定形氯吡格雷硫酸氢盐的方法，具体的说涉及一种制备无定形氯吡格雷硫酸氢盐的闪蒸结晶方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。
背景技术：
1987年欧洲专利EP^1459首次介绍了氯吡格雷硫酸氢盐这一化合物(结构式见下式)，随后法国Sanofi制药公司将其作为一种抗血小板凝结剂的药物来使用。近年来，氯吡格雷硫酸氢盐在临床上已广泛用于治疗和预防心肌梗塞等疾病。
氯吡格雷硫酸氢盐有多种晶型，包括无定形、I型、II型及其溶剂化物。专利P355814 公开了用甲基叔丁基醚和异丙醇的混合溶剂、在(T5°C下制备无定形的方法。该方法制备温度较低，且耗时5小时左右。CN(^^8204. 3公开了采用不同的溶剂和抗溶剂来制备无定形氯吡格雷硫酸氢盐的方法。第一种方法是将氯吡格雷硫酸氢盐先溶于甲醇或乙醇，溶解后蒸出部分溶剂，并加入甲基叔丁基醚或乙醚等抗溶剂，数小时之内将沉淀物真空过滤。此方法过程复杂、产品中含有大量的I型或II型晶型。第二种方法是将氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇中，并将此溶液滴加入沸腾的甲苯中，回流20分钟，冷却至室温，搅拌16小时。该方法操作严格，耗时长。第三种方法是将氯吡格雷硫酸氢盐溶于丙酮，溶解后回流数小时，再冷却至室温并搅拌数小时。该方法经验证，此盐在丙酮中的溶解度不大，制备效率较低。专利 US 2010/0216996 Al公开了无定形向I型转变的过程中，伴随着I型向更为稳定的II型的转变。因此，对于晶型转变速率较快的氯吡格雷硫酸氢盐多晶型的制备，其关键问题在于控制各晶型间的转变速率。本发明的主要目的在于克服现有制备工艺导致的氯吡格雷硫酸氢盐产品晶型纯度不高、贮存时间较短等问题，提供了制备高晶型纯度的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的方法。为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的
(1)、干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与适量有机溶剂混合，加入适量的水，并向溶液中加入适量的碳酸钾(或碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾)水溶液，控制反应温度
发明内容0 5°C ；
O)、当步骤(1)反应液水相的pH值在7、时，静置分层，分别收集有机相和水相； (3)、步骤(2)所得水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，蒸干有机溶剂，得到液态的氯吡格雷游离碱；
、向步骤(3)所得的氯吡格雷游离碱中加入适量的稀释剂，搅拌使氯吡格雷游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液；
(5)、恒定步骤(4)所得澄清溶液的温度，滴加经稀释的硫酸溶液；
(6)、硫酸溶液滴加完毕后，反应完成液引入闪蒸结晶器内进行闪蒸结晶；
(7)、乙酸乙酯洗涤步骤(6)所得固体2次，并真空干燥(真空度50mbar，5(T55°C，24 h)，得到无定形氯吡格雷硫酸氢盐产品。上述氯吡格雷盐包括氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸氢
Τττ . ο上述有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚。上述稀释剂为C1-C2的低碳醇；游离碱稀释剂以g/mL计为1 5。上述硫酸溶液为将98%的浓硫酸用乙酸乙酯稀释成的10%硫酸乙酸乙酯溶液。硫酸滴加量与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1。上述步骤(5)反应恒定温度与步骤(6)闪蒸结晶温度均为2(T25°C。上述闪蒸结晶的结晶器内真空度为100 mbar。本发明的有益效果本发明采用闪蒸结晶的方法，通过选用合适的溶剂及其蒸发速率，来制备高晶型纯度的无定形氯吡格雷硫酸氢盐。与现有技术相比，本发明具有以下特点工艺简单高效，节能、环境友好，不需另增设备，操作简单，可控性强，可立即在大规模工业化生产装置上实施，晶型纯度高，具有明显的经济效益。
图1本发明方法实施例1得到的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的X-射线粉末衍射谱图。图2本发明方法实施例1得到的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的DSC图。图3本发明方法实施例1得到的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的顶谱图。图4 I型氯吡格雷硫酸氢盐的顶谱图。图5 II型氯吡格雷硫酸氢盐的顶谱图。
具体实施例方式通过具体实施例进一步对本发明进行描述在干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐(可以是氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸氢盐)与有机溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚等)混合，加入水，向溶液中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾并搅拌反应，当溶液水相的PH值在7、时静置分层，水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相得到氯吡格雷游离碱。向氯吡格雷游离碱中加入以1克碱5毫升的C1-C2的低碳醇，搅拌使氯吡格雷游离碱溶解，过滤得到澄清溶液，加热溶液温度到2(T25°C，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1的比例向溶液中滴加经乙酸乙酯溶剂稀释过的质量浓度10%硫酸溶液，滴加所述硫酸溶液时控制溶液温度在2(T25°C，滴加完毕后迅速将反应完成液引入闪蒸结晶器(真空度100 mbar，温度2(T25°C)，乙酸乙酯洗涤固体2次并真空干燥 (真空度50 mbar，5(T55°C，24 h)，得到无定形氯吡格雷硫酸氢盐。实施例1
在氮气保护下，5. 0克II型氯吡格雷硫酸氢盐、50毫升二氯甲烷与50毫升水加入到 250毫升三口瓶内，搅拌、降温至(T5°C，滴加30毫升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的PH值至疒8，静置分层，分出有机相；水相用二氯甲烷50毫升萃取一次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷得到3. 5克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入甲醇17. 5毫升，搅拌使游离碱溶解完全，加热至温度到23°C，滴加10. 5毫升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液的内温在23 25°C，滴加完毕后，将反应完成液迅速引入闪蒸结晶器(真空度100 mbar，温度 20 25 °C)，乙酸乙酯洗涤固体2次并真空干燥(真空度50 mbar，5(T55°C，24 h)，得到4克无定形氯吡格雷硫酸氢盐产品，收率80%。无熔点，经检测无其他晶型。实施例2
在氮气保护下，6. 5克氯吡格雷樟脑磺酸盐、50毫升二氯甲烷与50毫升水加入到250 毫升三口瓶内，搅拌、降温至(T5°C，滴加30毫升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的 PH值至疒8，静置分层，分出有机相；水相用二氯甲烷50毫升萃取一次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷得到3. 6克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入乙醇18毫升，搅拌使游离碱溶解完全，加热至温度到23 °C，滴加10. 8毫升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液的内温在23 25 °C，滴加完毕后，将反应完成液迅速引入闪蒸结晶器(真空度100 mbar，温度 20^250C )，乙酸乙酯洗涤固体2次并真空干燥(真空度50 mbar, 50^55°C，24 h)，得到4. 2克无定形氯吡格雷硫酸氢盐产品，收率84%。无熔点，经检测无其他晶型。实施例3:
在氮气保护下，4. 8克氯吡格雷氢溴酸盐、50毫升二氯甲烷与50毫升水加入到250毫升三口瓶内，搅拌、降温至(Γ5 ° C，滴加30毫升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的pH 值至疒8，静置分层，分出有机相；水相用二氯甲烷50毫升萃取一次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷得到3. 4克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入乙醇17毫升，搅拌使游离碱溶解完全，加热至温度到23°C，滴加10. 2毫升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液的内温在23 25°C，滴加完毕后，将反应完成液迅速引入闪蒸结晶器(真空度100 mbar，温度2(Γ25 °C )，乙酸乙酯洗涤固体2次并真空干燥(真空度50 mbar, 50^55°C，24 h)，得到3. 9克无定形氯吡格雷硫酸氢盐产品，收率78%。无熔点，经检测无其他晶型。实施例4
在氮气保护下，10克II型氯吡格雷硫酸氢盐、100毫升二氯甲烷与100毫升水加入到 500毫升三口瓶内，搅拌、降温至(T5°C，滴加30毫升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的 PH值至疒8，静置分层，分出有机相；水相用二氯甲烷100毫升萃取一次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷得到7. 0克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入甲醇35毫升，搅拌使游离碱溶解完全，加热至温度到23 °C，滴加21毫升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液的内温在23 25°C，滴加完毕后，将反应完成液迅速引入闪蒸结晶器(真空度100 mbar，温度2(Γ25 °C)，乙酸乙酯洗涤固体2次并真空干燥(真空度50 mbar, 50^5524 h)，得到8.1克无定形氯吡格雷硫酸氢盐产品，收率81%。无熔点，经检测无其他晶型。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术路线所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤 (1)、干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与适量有机溶剂混合，加入适量的水，氯吡格雷盐有机溶剂水以g/mL/mL计为4 7 50 50，并向溶液中加入适量的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氢钾水溶液，控制反应温度(Γ5 0C，反应至溶液水相的pH值至 7 8;所述有机溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚；O)、当步骤(1)反应液水相的pH值在7、时，静置分层，分别收集有机相和水相； (3)、步骤(2)所得水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，蒸干有机溶剂，得到液态的氯吡格雷游离碱；、向步骤(3)所得的氯吡格雷游离碱中加入适量的稀释剂，搅拌使氯吡格雷游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液；所述稀释剂为C1-C2的低碳醇；游离碱稀释剂以g/mL计为1 5 ；(5)、恒定步骤(4)所得澄清溶液的温度，滴加经稀释的硫酸溶液；所述硫酸溶液是指将98%的浓硫酸用乙酸乙酯稀释成10%的硫酸乙酸乙酯溶液，硫酸滴加量与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1 ；(6)、硫酸溶液滴加完毕后，反应完成液引入闪蒸结晶器内进行闪蒸结晶；(7)、乙酸乙酯洗涤步骤(6)所得固体2次，并在真空度50mbar、5(T55°C条件下真空干燥对h，得到无定形氯吡格雷硫酸氢盐产品。
2.根据权利要求1所述的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于其中所述步骤(1)时，所述氯吡格雷盐选用氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸氢盐。
3.根据权利要求1所述的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于其中所述步骤(5)时，所述恒定温度为2(T25°C。
4.根据权利要求1所述的无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于其中所述步骤(6)时，采用闪蒸结晶方法，结晶器内真空度为100 mbar，温度为2(T25°C。
全文摘要
本发明公开了一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。该方法包括四个步骤步骤(A)在低温下将氯吡格雷盐转化为其游离碱；步骤(B)在20~25℃下反应合成，得到氯吡格雷硫酸氢盐溶液；步骤(C)在相同温度下将氯吡格雷硫酸氢盐溶液闪蒸结晶；步骤(D)将所得固体用乙酸乙酯洗涤、真空干燥与保存。本发明制备的氯吡格雷硫酸氢盐固体产品，经X-射线粉末衍射、红外光谱以及热分析，确定为高晶型纯度的无定形氯吡格雷硫酸氢盐。
文档编号C07D495/04GK102443010SQ20111034559
公开日2012年5月9日 申请日期2011年11月5日 优先权日2011年11月5日
发明者曾德利, 李祯, 汪晶, 舒亮, 陆杰 申请人:江南大学