包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物片剂的制作方法
【专利说明】包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物片剂
[0001] 本发明涉及药物片剂，其含有由乙酰水杨酸或其药用盐和氯吡格雷 (clopidogrel)或其药用盐组成的具有血小板聚集抑制活性的活性成分的组合。
[0002] 乙酰水杨酸（也称为阿司匹林）和氯吡格雷的组合的治疗优势尤其述于国际申请 TO97/29753 和TO00/66130 中。
[0003] W0 00/66130更具体地描述了包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的单位药物形式，诸如 片剂、凝胶胶囊或单剂量包。
[0004] 然而，该申请中公开的药物形式均不能最小化由摄入阿司匹林引起的可能的胃损 伤。
[0005] 含有这两种活性成分且保护胃粘膜的可口服给药的单位药物形式已被证明是有 益的和有利的。实际上，结果是这样的情况，即一部分人群展现出对阿司匹林特定的敏感 性，对他们来说优选阿司匹林以对胃粘膜不具有侵蚀性的形式销售。
[0006] 发明人的工作是使之可产生这样的药物形式。
[0007] 因此，本发明涉及一种药物片剂，其包含芯和外层，所述芯包含乙酰水杨酸或其药 用盐且所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，所述芯与所述外层被由两个隔离层之间插入的 胃耐受层组成的三层包衣分开，所述胃耐受层包含至少一种胃耐受聚合物和相对于胃耐受 聚合物的重量至少40重量％的滑石。
[0008] 本发明的片剂具有与申请W0 00/66130中所述片剂相同的治疗效果，而同时具有 阿司匹林-胃耐受性质以保护对阿司匹林展现出特定敏感性的人群。出乎意料的是，本发 明的片剂还展现出更好的稳定性。具体地，如在实施例3所详述，本发明的片剂可储存36 个月，而不施加特别的储存条件。
[0009] 应当指出的是，在本申请的上下文中，除非另有规定，值表示的范围被理解为是包 括限值在内。
[0010] 在各种可能的药物形式中，呈片剂形式的所述制剂具有许多优点。术语"片剂"应 理解为是指具有固体一致性的药物形式，其通过压制微粒得到，诸如粉末的微粒和/或颗 粒，且含有一定剂量的药物。
[0011] 具体地，片剂具有以下优点：
[0012] -耐受性强，操控方便，
[0013]-片剂中活性成分的剂量非常精确，
[0014] -与粉末不同，服用片剂不需要预先分散在水中，
[0015]-片剂形式允许在有限体积内引入大量活性成分，并且，最后，
[0016] -片剂的工业化生产可高效率进行。
[0017] 在本发明的片剂中，乙酰水杨酸或其药用盐优选以其酸形式存在且更优选是上浆 的（starched)，而氯吡格雷或其药用盐优选以下式I的氯吡格雷硫酸氢盐的形式存在：
[0018]
[0019] 且更优选呈多晶形形式II。氯吡格雷硫酸氢盐的形式II和获得该形式的方法更 具体地述于申请W0 99/65915中。
[0020] 术语"包衣"意指向整个芯的表面涂覆一个层。具体地，对于本发明的三层包衣， 构成该包衣的每一层被涂覆至整个芯的表面，所述芯任选地带有第一层（内部隔离层）和 任选的第二层（胃耐受层）。
[0021] 术语"隔离层"意指可避免片剂的两种组分之间直接接触的一个层。更具体地，本 发明的片剂包括两个隔离层，所述内部隔离层可避免芯和胃耐受层之间直接接触，且所述 外部隔离层可避免胃耐受层和外层之间的直接接触。甚至更具体地，所述内部隔离层可保 护胃耐受层以防芯（乙酰水杨酸或其药用盐）所含的酸成分，而所述外部隔离层可保护胃 耐受层以防外层（氯吡格雷或其药用盐）所含的酸成分。
[0022] 本发明的两个隔离层包含在具有不同pH的两个成分之间形成屏障的成膜剂。这 种成膜剂是本领域技术人员已知的且通过举例的方式可提及羟基丙基甲基纤维素、羟基丙 基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、乙酸乙烯酯-乙烯基吡 咯烷酮（共聚维酮）共聚物和虫胶树脂。优选地，所述成膜剂为羟基丙基甲基纤维素、羟基 丙基纤维素和/或聚乙烯醇，更优选为羟基丙基甲基纤维素，且甚至更优选低粘度的羟基 丙基甲基纤维素。
[0023] 有利地，所述隔离层包含成膜剂与聚乙二醇，优选PEG6000的组合。加入聚乙二 醇能够提高隔离层的质量。如随后将要详述的，通过双重压制获得本发明的片剂，该步骤能 够损坏三层包衣和/或使片剂丧失其在胃内的胃耐受性（在胃pH)和/或在肠道内溶出 (在肠道pH)的性质。
[0024] 具体地，所述隔离层不含二氧化钛。
[0025]应当指出的是，所述内部和外部的隔离层可具有相同或不同的化学组成和/或厚 度。
[0026] 因此，术语"胃耐受层"意指包含至少一种胃耐受聚合物的层。胃耐受聚合物是本 领域技术人员公知的。这些聚合物仅在高于5. 5的pH溶解，并可保护胃环境以防它们包覆 的成分或组合物，即在目前的情况下为芯中所含的乙酰水杨酸或其药用盐。该成分或组合 物最终仅在十二指肠中释放。
[0027] 有利地，胃耐受聚合物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。这样的共聚物以品 牌Eudragit?(Evonikindustries)出售，呈参考L30D-55的水分散体形式，或呈参考 L100-55的干燥形式。
[0028] 更优选地，为了实施简便，使用EudragitL30D-55。实际上，可容易地将共聚物 的悬浮液喷洒到芯上，然后干燥。
[0029] EudragitL30D-55为占甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的干燥共聚物的30重量％的 水分散体，所述共聚物的平均分子量为250000且羧基/酯基比约等于1: 1，还包含0. 7重 量％的月桂基硫酸钠和2. 3重量％聚山梨醇酯80(也称为聚氧乙烯（20)单油酸酯或聚氧 乙烯脱水山梨醇单油酸酯80)，月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80的含量相对于共聚物的固体 的重量给出。
[0030] 胃耐受层还包含至少相对于胃耐受聚合物的重量的40重量％的滑石。更具体地， 滑石的重量百分比相对于胃耐受聚合物的干重给出。
[0031] 优选地，胃耐受层包含相对于胃耐受聚合物的干重的40重量％至150重量％，更 优选从45重量％至105重量％的滑石。这些滑石含量可获得具有完整的胃耐受层的片剂。 术语"完整的"意指尚未被双重压制步骤损坏的胃耐受层，其不表现出任何裂纹且对酸性介 质（在pH= 1.2)中的崩解测试耐受，诸如在实施例2更详细描述的胃耐受层。
[0032]胃耐受层还可有利地包含增塑剂。优选地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或乙酰柠 檬酸三乙酯，更优选柠檬酸三乙酯。
[0033] 本发明的优选的胃耐受层的组合物，干燥后，示于下文：
[0034] -25干重％-60干重％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
[0035] -25重量％-60重量％的滑石，
[0036] -8重量％-15重量％的梓檬酸二乙酯，
[0037] 这些重量％基于胃耐受层的总干重给出。
[0038] 通过举例的方式，下文示出干燥后，当包含相对于胃耐受聚合物的干重的大约50 重量％的滑石时，胃耐受层的组成：
[0039]-57干重％-61干重％的胃耐受聚合物，例如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
[0040]-28重量％-31重量％的滑石，
[0041] _8重量％ -15重量％的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯，
[0042] 所述重量％基于胃耐受层的总干重给出。
[0043] 从其结构的角度来看，所述片剂为有芯的片剂。所述芯在片剂中作为中心且具有 与片剂相同或相似的形状。这些参数可有助于在为了制备片剂而进行双重压制过程中保持 三层包衣的完整性。
[0044] 本发明的片剂的体积小于500mm3,优选小于450mm3且更优选小于420mm3。
[0045] 应当指出的是，借助于本发明可获得小尺寸的片剂。实际上，用于保持胃耐受层的 完整性的一个简单的解决方案本可以是增加片剂的尺寸，以尽量减少双重压制对胃耐受层 的影响。然而，这种解决办法将会导致摄取该片剂时，由于它的大尺寸而降低患者的舒适 度。
[0046] 术语"片剂"不仅意指未包衣片剂，还指薄膜包衣片剂。术语"未包衣"意指缺乏 任何涂覆至外层的薄膜包衣的片剂。
[0047] 有利地，所述未包衣片剂大约为390mm3。
[0048] 根据一个实施方案，未包衣片剂具有圆柱形常见形状，具有凸状的上和下表面，半 径小于5. 7_，优选地5. 5-5. 6_，且最大厚度为5. 9_，优选小于5. 8_。
[0049] 将薄膜包衣涂覆至片剂的外层后，薄膜包衣片剂的体积为约410至420mm3。所述薄 膜包衣片剂的半径仍小于5. 7mm，优选5. 55-5. 65mm，且最大厚度为6. 1mm，优选小于6. 0mm。
[0050] 片剂的这种几何形状允许所述片剂容易被患者摄取。
[0051] 关于重量，未包衣片剂的重量为455-570mg，优选485-540mg，而将薄膜包衣涂覆 至外层后，薄膜包衣片剂的重量为约480-600mg，更优选510-570mg。
[0052] 有利地，干燥后，胃耐受层占芯的总重量的至少20重量％。优选地，其占芯的总重 量的20重量％至28重量％，且更优选22重量％至26重量％。
[0053] 本发明的片剂能够体外释放：
[0054] -在pH大约或等于1. 2的第一酸性溶出介质中，用欧洲药典2. 9. 3〃固体剂型的溶 出测试（Dissolutiontestforsoliddosageforms) 〃的 1 型溶出装置，在 30min过程中 释放至少70重量％，优选75重量％，更优选80重量％且甚至更优选85重量％的氯吡格雷 或其药用盐，同时在120min过程中释放最多10重量％的乙酰水杨酸或其药用盐，然后
[0055] -在pH大约或等于6. 8的具有缓冲溶液的第二溶出介质中，用欧洲药典2. 9. 3"固 体剂型的溶出测试〃的1型溶出装置，在90min过程中释放至少65重量％，优选70重量％， 更优选75重量％且甚至更优选80重量％的乙酰水杨酸或其药用盐。
[0056] 可选择地，本发明的片