专利名称：利用光学拆分制备s-(+)-氯吡格雷的方法
技术领域：
本发明涉及利用光学拆分来制备s-(+)-氯吡格雷的方法，更尤 其是，涉及制备高光学纯度的下列式1代表的s-(+)-氯吡格雷的方
法，通过使用(+)-辛可宁进行光学拆分，将氯吡格雷外消旋羧酸转 化为非对映体盐，在酸性条件下，使用合适溶剂，从非对映体盐中
提取s- (+)-氯吡格雷羧酸，而后使S- (+)-氯吡格雷羧酸与曱醇反应。
背景技术：
式1代表的S-(+)-氯吡格雷的化学名称是(+)-(S)-a-(邻氯苯 基)-6, 7-二氬瘗吩并[3， 2-a]吡啶-5- (4H)-乙酸曱酯，并且已知其作 为血管系统疾病的有效治疗剂，用于治疗末梢动脉疾病，例如脑中 风、血栓、栓塞等等，和冠状动脉疾病，例如心肌梗塞、心绞痛等 等，这是因为其显示了强烈的血小板凝聚抑制作用和抗血栓形成的 作用。
按照最近的研究，已经表明，S-(+)-氯吡格雷是非常有效的抑 制血小板凝聚剂，因为它针对血小板凝聚具有强抑制效果，甚至可 以用与阿司匹林相比的小剂量，同时其将对胃肠道的毒性作用减到 最小。
S-(+)-氯吡格雷是可商业购买的，名称为"Plavix "，该产品 的片剂包含大约98亳克S-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐和大约75毫克 S- (+)-氯吡格雷碱作为活性成分。
作为制备氯吡格雷的通常方法，对公开在U.S.专利No.
4， 529， 596、 No. 4， 847， 265和No. 5， 204， 469中的制备方法进4亍概括 并由下列方案1代表。
按照方案1中公开的常规方法的步骤，需要下列形成非对映异 构体盐(h)的连续光学拆分过程，即通过氯吡格雷消旋体(g)与旋 光活性酸反应，通过重结晶获得不包含左旋(L)旋光异构体的右旋00 旋光异构体的纯非对映体盐，随后除去旋光活性酸，制备S-(+)-氯 吡格雷的光学纯右旋异构体。
U. S.专利No. 4, 847， 265公开了用于制备S-(+)-氯吡格雷的光
学拆分方法，该方法使用(1R)-(-)-樟脑磺酸作为光学活性酸。国际 专利7>开No. WO 98/51689 7>开了在方案1中通过进4亍光学拆分和 随后的由式(e)化合物的反应来制备S-(+)-氯吡格雷的方法，其中R 是腈、羧酰胺或羧酸。而且，国际专利公开No. W0 02/059128公开
<formula>complex formula see original document page 5</formula>
了在方案1
S-(+)-氯吡格雷的方法，其中R是腈、羧酰胺或羧酸。
如上所述，制备S-(+)-氯吡格雷的已知方法，在连续制备方法 的具体步骤中不可避免地涉及光学拆分。然而，氯吡格雷消旋体和 其中间体的光学拆分方法在环境或经济方面是非常不利的，这是由 于就左旋异构体而言，浪费至少50%中间体是不可避免的。而且，在 为了获得高纯度旋光异构体而进行的光学拆分方法中，需要重复多 次纯化过程例如重结晶，因此得到的产率通常降低。
国际专利^^开No. W0 98/051689 乂〉开了克月l上述缺点的方法， 下列方案2概括并表示了该方法
在按照方案2的常规方法中，方案2中的式(a)的2- (2-噻吩 基)-乙胺与方案2中的式(j)的邻氯苯甲醛和氰化钠反应。得到的方 案2中的式(k)的腈化合物转变为酰胺化合物，其相当于方案2中的 式(l)，而后转变为方案2中的式(m)的甲酯化合物。用于合成氯吡 格雷的适当形式的中间体(m),可以利用与光学活性酸进行反应、通 过酰胺(l)或酯(m)的光学分离来制备。最后，在酸性介质中，用甲 醛将方案2中的式(m)的旋光异构体进行环化，由此制备氯吡格雷。
欧洲专利No. 0466569 />开了另一种常规方法，下列方案3概括
并表示了该方法
然而，按照方案4的使用方案4中的式(r)的4，5，6，7-四氢 [3， 2-c]噢吩并吡啶的常规方法具有由于其具有低熔点且容易溶于 有机溶剂中而难以利用结晶进行纯化的缺点。
如上所述，可以知道，制备氯吡格雷的常规方法具有很多的缺点。
发明内容
因此，本发明的目的是提供以简单方式制备高光学和化学纯度 的S-(+)-氯吡格雷的方法，即使用(+)-辛可宁通过光学拆分，由氯
吡格雷的外消旋羧酸中间体形成非对映体盐，而后用合适溶剂提取。
正如下列方案5所代表的，本发明提供S-(+)-氯吡格雷的制备方
法，其包括下列步骤
(1) 通过使下列式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸与下列式3 代表的(+)-辛可宁反应，制备下列式4代表的非对映体盐；
(2) 通过在酸性条件下处理下列式4代表的非对映体盐，制备下 列式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸；和
(3) 通过在酸性条件下使下列式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧 酸与甲醇反应，制备下列式l代表的S-(+)-氯吡格雷。<formula>complex formula see original document page 8</formula>
在下文，更详细地描述按照本发明的制备方法。 步骤(l)涉及通过使上述式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸与
上述式3代表的(+)-辛可宁进行反应而形成上述式4代表的非对映
体盐的方法。
在本发明制备方法中用作起始原料的上述式2a代表的氯吡格雷 的外消旋羧酸，是外消旋混合物，其可以用一般方法将外消旋氯吡 格雷水解而容易地获得。用于本发明中的上述式3代表的(+)-辛可 宁具有超过85。/。的化学纯度，并且含有小于1W的二氢辛可宁。
每当量式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸，可以使用0. 5至1当量范围的式3代表的(+)-辛可宁，并且包含在母液中的(R)-氯吡
可宁的当量比例而变化。在本文中，在本发明中使用的反应溶剂可 以是选自水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈、或其;昆合 物的单一溶剂。优选，可以使用酮、醇、腈或其混合物。
本发明的光学拆分是通过形成非对映体盐来实现的，其中(+)-辛可宁用作光学拆分剂。更具体地说，使氯吡格雷的外消旋羧酸与 (+)-辛可宁反应之后，使用以上所述有机溶剂，对得到的化合物进 行搅拌或摇动，而后静置。在本文中，温度优选-30至60°C，且更 优选-10至40°C。
步骤(2)涉及由上述式4代表的非对映体酸来制备上述式2b代 表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸的方法。
简而言之，将式4代表的非对映体酸在水中溶解之后，加入酸， 将混合溶液的pH值调节至3-5来将其酸化，而后使用常规有机溶剂提 取式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸。用于对溶液酸化的酸可以适 当地选自无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸等等，或有机酸，例如醋酸 等等。用于提取的有机溶剂可以是选自水、酮、醇、醚、酰胺、酉旨、 烃、氯代烃和腈、或其混合物的单一溶剂。优选，可以^使用选自丙酮、 乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯曱 烷、甲苯、二乙醚和正己烷、或其混合物的单一溶剂。
通过使用上述有机溶剂的提取所获得的式2b代表的S-(+)-氯吡 格雷的羧酸，可以通过常规过滤法容易地以高纯度获得。必要时，为 了获得更高光学纯度的(S)-(+)-氯吡格雷的羧酸，在使用含有用于光 学拆分的丙酮或乙腈的有机溶剂条件下，可以通过重结晶提高光学纯 度。
步骤(3)涉及通过在酸性条件下使式2a代表的S- (+)-氯吡格雷的 羧酸与甲醇反应而制备按照本发明的式1代表的S- (+)-氯吡格雷的方 法。简而言之，如下制备本发明的式1代表的S-(+)-氯吡格雷在酸 性条件下，在40-80。C下，优选在回流温度下，使式2a代表的S-(+)-
氯吡格雷的羧酸与甲醇反应，其中使用1. 0至2. 0当量的有机酸例如
亚硫酰氯等等。
备方法，但没有将步骤(l)、 (2)或(3)中制备的中间体分离的步骤的连 续进行的制备(S) - (+)-氯吡格雷的方法，可以包括在本发明的范围内。
而且，通过上述制备方法获得的式1的(S)-(+)-氯吡格雷，可以 通过通常方法制备为药学可接受的盐。简而言之，可以与有机或无机 酸一起形成药学可接受的盐，例如盐酸、溴酸、硫酸、磚酸、醋酸、 枸橼酸、富马酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等等，或通过与碱 金属离子例如钠、钾等等或与铵离子反应来制备药学可接受的盐。
最佳方式
基于下面实施例将更详细地描述如上所述的本发明；然而，不应 该将理解为对于本发明范围的限制。
实施例1 :由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非对映体盐(4) 将3. 078克(10 mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和3. 47克(10 mmol)85。/。(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入100毫 升乙醇乙腈(l: 2)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶液 摇动18小时之后，将其形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空干燥， 获得作为白色固体的1. 74克非对映体盐(4)。
理论产率58%;光学纯度98. 9。/。(HPLC);力麵(300 MHz， DMSO-d6) 5 8. 85(d， 1H， /=4. 5Hz)， 8. 28(d, 1H， /=8. 1 Hz) ， 8. 02(dd， 1H， /=8. 1 Hz， 1.2 Hz)， 7.24-7, 76 (m， 8H) ， 6. 74 (d， 1H， /=5. 1 Hz)， 6. 01-6. 13(m， 1H)， 5.58(d， 1H， /=5. lhz)， 5.14(d， 1H， /=9. 3 Hz)， 5. 09(s， 1H), "4(s， 1H), 3. 56-3. 73 (m， 2H)， 3. 25-3. 32 (m， 2H)， 2.66-2.90 (m， 7H), 2.28-2. 34 (m, 1H), 1.95-2. 03 (m， 1H)， 1.75(brs, 1H)， 1. 50-1. 58 (m， 2H)， 1.32-1. 36 (m， 1H).
实施例2 :由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非对映体盐(4) 将3. 078克(10 mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5 mmol)85。/。(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入100毫
升乙醇乙腈(1:2)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶液 摇动18小时之后，将因此形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空干 燥，获得作为白色固体的2.42克非对映体盐(4)。 理论产率80%;光学纯度99. 8。/。(HPLC)
实施例3 :由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非对映体盐(4) 将3. 078克(10 mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和3. 078克(10 mmol)85。/。(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入100毫 升乙醇丙酮(1:2)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶液 摇动18小时之后，将因此形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空干 燥，获得作为白色固体的2.54克非对映体盐(4)。 理论产率84%;光学纯度99. 8% (HPLC)
实施例4 :由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非对映体盐(4) 将3.078克(IO mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5 mmol)85M+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入100毫 升异丙醇丙酮(1:4)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶 液摇动18小时之后，将因此形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空 干燥，获得作为白色固体的2.32克非对映体盐(4)。 理论产率77%;光学纯度99. 2% (HPLC)
实施例5 :由非对映体盐(4)合成S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)
将2. 4克(4 mmol)实施例2中合成的非对映体盐(4)与30毫升水 混合，慢慢地滴加c-HCL，调节pH值至4。将用二氯甲烷(60毫升x3 次)提取的有机层用Na2S(^干燥，过滤，而后浓缩，得到1. 12克S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)。
理论产率 91%;光学纯度 99. 2%(HPLC); ^ NMR(30Q MHz， CDC13) 5 9. 16(brs， 1H) ， 7.96-7.99 (m, 1H), 7. 38-7.43 (m， 1H)， 7.25—7.30 (m， 2H) ， 7.16(d， 1H， /=5.1Hz)， 6. 66 (d， 1H， /=5. 1Hz)， 5.24(s， 1H)， 4. 17-4.31(m， 2H) ， 3. 52-3. 57 (m， 1H)， 3. 30-3. 32 (m， 1H)， 3. 04(brs, 2H).
利用手性HPLC测定实施例1至5中合成的化合物的光学纯度，
应用于分离的HPLC条件如下
-柱Ult醒ES-OVM(Ovomucoid产品)，150x4. 6 mm, 5.0mm -流速1 mL/min -检测波长220 nm
-洗脱液甲醇/磷酸二钠緩冲溶液(2nM， pH 7. 5) (5/95， v/v) -样品溶于0. 1毫克/毫升的甲醇/磷酸二钠緩沖溶液的混合溶 液(2 nM， pH值7. 5) (5/95， v/v)中，并向其中加入10毫升。
实施例6 :由S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)合成S-(+)-氯吡格雷
(1)
将20毫升曱醇加入到要溶解的1. 1克(3. 6 mmol)实施例5中合成 的S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)中。将0. 32毫升S0Cl2加入到得到的溶 液中，在70。C搅拌6小时。然后，将得到的溶液冷却至室温，减压浓 缩，而后加入10% NaHC03(aq.)以调节pH值至7。将用二氯曱烷(20 毫升x2次)提取的有才几层用Na2S0^干燥，过滤，而后减压浓缩。在二 氯甲烷中将得到的油溶解之后，将得到的溶液通过少量的硅胶柱，用 乙酸乙酯正己烷(1:6)洗涤。然后，在室温下真空干燥所得到的物质， 获得1. 01克(S) - (+) -氯吡格雷(1)浅黄色油。
产率88%;光学纯度99.2。/。(HPLC); 'H NMR(300 MHz, CDC13) 5 7. 68-7. 71 (m， 1H)， 7. 39-7.43 (m， 1H)， 7.27-7.30 (m， 2H)， 7. 06 (d， 1H， /=5.1Hz)， 6.67(d， 1H， /=5.1Hz)， 4. 92(s, 1H) ， 3. 73(s， 3H)， 3.61-3. 78 (m, 2H) ， 2. 88(brs，餘
实施例7 :通过连续的反应由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成
(S)-(+)-氯吡格雷(l)
将3.078克(IO mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5 mmol)85。/。(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入毫 升异丙醇乙腈(1:2)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶 液摇动18小时之后，将因此形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空 干燥，获得作为白色固体的2.4克非对映体盐(4)。
将2.4克(4 mmol)上面获得的非对映体盐(4)与30毫升水混合，慢慢地滴力口 c-HCL以调节 pH值至4。 将用二氯曱烷 (60毫升(3次)提取的有机层用Na2S(^干燥，过滤，而后浓缩。
将20毫升甲醇加入到含有如上获得的要溶解的S-(+)-氯吡格雷的 羧酸Gb)的浓缩液中。将0.35毫升SOCh加入到得到的溶液中，在70 。C搅拌6小时。然后，将得到的溶液冷却至室温，减压浓缩，而后加入 10。/。NaHC03(aq.)以调节pH值至7。将用二氯甲烷(20毫升(2次)提取的 有机层用Na2S04干燥，过滤，而后减压浓缩。 在二氯甲烷中将得到的油溶解之后，将得到的溶液通过少量的硅胶柱， 用乙酸乙酯正己烷(1:6)洗涤。然后，在室温下真空干燥所得到的物 质，获得0. 97克(S) - (+)-氯吡格雷(1)浅黄色油。
总产率 60%;光学纯度 99.3%; 1H NMR(300 MHz, CDC13) 5 7.68-7. 71 (m， 1H) ， 7. 39-7.43 (m， 1H), 7.27-7.30 (m， 2H) ， 7. 06 (d， 1H， J-5. lHz), 6.67(d， 1H， /=5. lHz)， 4.92(s， 1H)， 3. 61-3. 78(m， 5H)， 2.88(s， 4H).
利用手性HPLC测定实施例6至7中合成的化合物的光学纯度， 应用于分离的HPLC条件如下
-柱Ultron ES-OVM (Ovomucoid产品)，150x4. 6mm， 5. 0mm 一流速lmlVmin -检测波长220nm
-洗脱液磷酸二氢钠緩沖溶液(20nM， pH7)/乙腈(80/20， v/v) -样品溶于0. 1毫克/毫升磷酸二钠緩沖溶液(20nM, pH值7)/ 乙腈(80/20， v/v)的混合'溶液中 工业应用性
如上面详细所述，本发明可以用下面的方式容易地制备高光学 和化学纯度的S-(+)-氯吡格雷即使用(+)-辛可宁通过光学拆分， 由外消旋羧酸中间体形成非对映体盐，而后用合适溶剂提取。
权利要求
1.制备S-(+)-氯吡格雷的方法，包括(1)通过使上述式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸与下列式3代表的(+)-辛可宁反应，制备上述式4代表的非对映体盐；(2)通过在酸性条件下处理上述式4代表的非对映体酸，制备上述式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸；和(3)通过在酸性条件下使上述式2a代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸与甲醇反应，制备上述式1代表的S-(+)-氯吡格雷。
2. 在权利要求l中，上述式3代表的(+)-辛可宁的使用范围是 每1当量上述式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸，为0. 5至1当量。
3. 在权利要求l中，通过使用单一溶剂的提取，将上述式代 表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸进行光学拆分，所述单一溶剂选自水、酮、 醇、醚、酰胺、酯、经、氯代烃和腈、或其混合物。
4. 在权利要求3中，用于光学拆分的溶剂含有丙酮或乙腈。
5. 在权利要求3中，通过搅拌(或摇动)和静置反应混合物实现 光学拆分。
6. 在权利要求3、 4和5的任一项中，在-30至60匸的温度下进 行光学拆分。
7. 在权利要求1或3中，将下列式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的 羧酸重结晶，以提高光学纯度。
8. 在权利要求7中，重结晶溶剂含有丙酮或乙腈。
9. 在权利要求l中，连续进行(l)、 (2)和(3)的步骤，而不分离 中间体。
全文摘要
本发明涉及利用光学拆分来制备S-(+)-氯吡格雷的方法，更尤其是，涉及制备高光学纯度的下列式1代表的S-(+)-氯吡格雷的方法，通过使用(+)-辛可宁进行光学拆分，将氯吡格雷外消旋羧酸转化为非对映体盐，在酸性条件下，使用合适溶剂，从非对映体盐中提取S-(+)-氯吡格雷羧酸，而后使S-(+)-氯吡格雷羧酸与甲醇反应。
文档编号A61P7/02GK101346386SQ200680049446
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月26日
发明者李男奎, 李镇英, 金南镐, 金载善 申请人:Sk化学株式会社