专利名称：一种氯吡格雷的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，具体地说是一种氯吡格雷的制备方法。
背景技术：
氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S) - α - (2_氯苯基)_6，7_ 二氢噻吩并 [3,2-c]卩比啶-5 (4H)-乙酸甲酯，英文名 methyl (+) - (S) - α - (o-2chlorophenyl) -6, 7-dihydrothieno[3，2-c]pyridine-5(4H)-acetate，系一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲 (Sanofi)公司于1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，商品名Plavix(波立维)。氯吡
格雷的结构式如下
关于氯吡格雷的合成方法较多，美国专利US5036156报道α -溴(2_氯)苯乙酸 甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶进行SN2取代反应生成(士)_氯吡格雷，然后在 丙酮中用(-)_樟脑磺酸拆分制得(+)_氯吡格雷。该路线工艺比较简单，原料价廉易得，但 其使用的起始原料α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯具有极强的催泪性，环保性较差，不利于工业 化生产。美国专利US5132435以邻氯扁桃酸拆分制得的R-邻氯扁桃酸为原料，甲酯化后与 苯磺酰氯反应生成具有强离去基团(-OSO2Ph)的手性中间体，然后与4，5，6，7_四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶在碳酸钾的催化下发生双分子取代反应，构型翻转生成氯吡格雷。该路线反 应条件温和，环保性较好，但最后产物氯吡格雷的光学纯度只有90%，需要再次进行纯化处 理，且成本也较高。
发明内容
本发明目的在于提供一条反应条件温和、环保性较好、反应收率高、最终产品光学 纯度高达99. 5%以上、适合工业化生产的氯吡格雷制备方法。为此，本发明所采取的技术方案如下一种氯吡格雷的制备方法，其步骤如下a)以式(II )化合物R，S-邻氯扁桃酸为起始原料与甲醇反应生成式(III )化合 物R，S-邻氯扁桃酸甲酯；b)将步骤a)所得的化合物R，S-邻氯扁桃酸甲酯与苯磺酰氯化合物在碱性催化 剂作用下反应生成式(IV)化合物2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，所述的碱性催化
剂为三乙胺、三正丙胺、二正丙胺等；C)在碱性条件下(如在碳酸钾等弱碱性溶液中)，步骤b)所得的化合物2-苯磺 酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐发生SN2取代反应，生成式(V )化合物R，S-氯吡格雷；d)以拆分溶液作为介质，将步骤C)所得的化合物R，S-氯吡格雷用拆分剂拆分， 然后游离制得S-氯吡格雷(I )。反应路线如下 VI其中，反应步骤a)中，R，S-邻氯扁桃酸在酸性催化剂(如浓硫酸)作用下与甲醇 发生酯化反应，生成式R，S-邻氯扁桃酸甲酯(III)。原料R，S-邻氯扁桃酸的成本按现有 市场价格只有R-邻氯扁桃酸的一半不到。反应步骤b)中，所述的苯磺酰氯可以用甲基磺酰氯或甲基苯磺酰氯代替，优选苯 磺酰氯，其得到的收率最为理想。反应步骤c)中，将2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯(IV)与4，5，6，7_四氢 噻吩并吡啶盐酸盐加入有机溶剂和水的混合物中，在碱性条件下于30 110°C时反应3 10小时，制得R，S-氯吡格雷(V )，所述的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁 酯中的一种或二种以上的混合物，其与水的体积比为1-5 1。反应步骤d)中，所述的拆分溶剂为丙酮、甲基叔丁基醚、水中的一种或二种以上 的混合物，反应温度为15 40°C，反应时间为10 15小时；酸性拆分剂为酒石酸、㈠-樟 脑磺酸或扁桃酸；游离时所用的无机碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。本发明具有以下有益效果1)采用了固态物料R，S-邻氯扁桃酸为起始反应原料，环保性极好，为清洁生产奠 定了基石出；2)本发明将R，S-邻氯扁桃酸作为反应原料，生产成本低且省去了原料的拆分步 骤，虽然本发明最后一步涉及拆分，但综合的生产成本仍低于以R-邻氯扁桃酸为原料的现 有生产方法，且本发明最后不需要纯化就能达到高纯度，光学纯度在99. 5%以上；3)各步反应都是在较低的温度下进行，反应条件温和，便于产业化生产，且在制备 R，S-邻氯扁桃酸甲酯、2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯、R，S-氯吡格雷的各步反应 中，摩尔收率均大于90 %，实现了资源的有效利用。下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施例方式实施例1a)R, S-邻氯扁桃酸甲酯(III)的合成 将20. 5g R，S-邻氯扁桃酸(0. 1 lmol)、130ml甲醇和4g浓硫酸投入反应瓶中，升 温至60 65°C，保温反应3h。反应毕，回收甲醇至干，往油状物残留物中加入IOOml 二氯 甲烷和40ml碳酸钾水溶液(15% )，水洗，静置，分出有机层以供下步反应使用。b)化合物2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯(IV )的合成往步骤a)制得的R，S-邻氯扁桃酸甲酯二氯甲烷溶液中，加入30g三正丙胺 (0.21mol)，搅拌，用冷冻盐水降温至0 5°C，缓慢滴加25g苯磺酰氯(0. 14mol)，保温反应 约3h至反应完全。毕，往反应体系中加入10ml30%盐酸，搅洗，静置、分层，油层水洗至pH 6 7。毕，回收二氯甲烷至干，得到34g油状物(IV) (0. lOmol)，操作a)与b)两步反应的 累积摩尔收率为90.9%。c) R，S-氯吡格雷(V )的合成往步骤b)制得的34g油状物(IV) (0. IOmol)中加入IOOm乙酸正丙酯、94g碳酸钾 水溶液(30% )、30g噻吩吡啶盐酸盐(0. 17mol)，于20 30°C时搅拌lh，然后升温至80 85°C，保温反应4h。毕，冷却，静置、分层，油层充分水洗，分去水层，油层减压蒸馏，回收乙酸 正丙酯至干，得30. Ig R，S-氯吡格雷游离碱(0. 093mol)，摩尔收率93. 6%。d) S-氯吡格雷的合成(I )往步骤c)中30. Ig R，S-氯吡格雷游离碱(0. 093mol)中加入120ml丙酮，搅拌 溶解，然后加入23g左旋樟脑磺酸(0. 099mol)，在30 35°C时析晶10h。毕，抽滤，IOml丙 酮漂洗滤饼，70°C下常压干燥。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱性条件下游离，得到 10. Ig S-氯吡格雷(0. 031mol)，摩尔收率33. 55%，产品的光学纯度为99. 6%。实施例2a)R, S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(III)该步反应同实施例1b)化合物2-甲苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV)往上述反应所得的R，S_邻氯扁桃酸甲酯中，加入25g三乙胺(0. 25mol)，搅拌，通 冷冻盐水降温至0 5°C，开始滴加对35g甲苯磺酰氯溶液(0. 18mol)，保温反应3h，TLC控 制反应终点。毕，加入盐酸水溶液，搅洗，静置、分层，水洗油层至PH 6 7。毕，回收二氯甲 烷，得到36g油状物(0. lOmol)，两步反应累积摩尔收率92%，产品液相含量97.9%。c) R，S-氯吡格雷的合成(V )往上述反应所得式IV中加入100ml乙酸丁酯、94g碳酸钾水溶液(30% )、30g噻吩 吡啶盐酸盐(0. 17mol)，于20 30°C时搅拌lh，然后升温至90°C，保温反应3h。毕，静置、分 层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收乙酸正丁酯至干，得30. 5g R，S-氯吡格雷(0.094mol)， 摩尔收率93. 9%d) S-氯吡格雷的合成(I )向步骤c)制得的30. 5g R，S-氯吡格雷游离碱(0. 094mol)中加入IOOrnl丙酮与 5g水的混合液和23g左旋樟脑磺酸(0. 099mol)，在26°C时保温析晶12h。毕，抽滤，IOml丙酮漂洗，70°C下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷 于碱性条件下游离，得到9. 15g S-氯吡格雷油状物(0. 028mol)，摩尔收率30%，光学纯度 99. 8%。实施例3a)R, S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(III)该步反应同实施例1b)化合物2-甲苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV )该步反应同实施例2 c) R，S-氯吡格雷的合成(V )往上述反应所得式IV中加入IOOml氯仿、94g碳酸钾水溶液(30% )、30g噻吩吡啶 盐酸盐(0. 17mol)，于20 30°C搅拌lh，然后升温至50°C，保温反应6h。毕，静置、分层， 水洗油层，分出油层，蒸馏回收氯仿至干，得到29. 3gR，S-氯吡格雷(0.091mol)，摩尔收率 90. 1%d) S-氯吡格雷的合成(I )向步骤c)制得的29. 3g R，S-氯吡格雷游离碱(0. 091mol)中加入IOOml丙酮与 50ml甲基叔丁基醚的混合液和23g左旋樟脑磺酸(0. 099mol)，于38°C时保温析晶14h。毕， 抽滤，IOml丙酮漂洗，70°C下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸 氯吡格雷与碱液中游离，得到8. 73g S-氯吡格雷油状物(0.027mol)，摩尔收率29.8%，光 学纯度99. 5%0实施例4a)R, S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(III)该步反应同实施例1b)化合物2-甲苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV )往上述反应所得的R，S_邻氯扁桃酸甲酯中，加入25g 二正丙胺(0. 25mol)，搅拌， 通冷冻盐水降温至0 5°C，开始滴加35g对甲苯磺酰氯溶液(0. 18mol)，保温反应2h，TLC 控制反应终点。毕，加入稀盐酸，搅洗，静置、分层，水洗油层至PH值6 7。毕，回收二氯甲 烷溶剂至干，得到34. 5g式(IV)油状物(0. 097mol)，两步反应累积摩尔收率88.2%，产品 液相含量98.9%。c) R，S-氯吡格雷的合成(V )往上述反应所得式IV油状物中加入IOOml乙酸丁酯、74g碳酸钾水溶液(30% )、 25g噻吩吡啶盐酸盐(0. 143mol)，于20 30°C时搅拌lh，然后升温至95°C，保温反应2h。 毕，静置、分层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收乙酸正丁酯至干，得到28. 7g R，S-氯吡格雷 游离碱(0. 089mol)，摩尔收率92. 0%。d) S-氯吡格雷的合成(I )向步骤c)制得的28. 7gR，S-氯吡格雷游离碱(0. 089mol)中加入IOOml甲基叔 丁基醚和IOml水的混合液和23g左旋樟脑磺酸(0. 099mol)，然后在30°C下保温析晶15h。 毕，抽滤，IOml甲基叔丁基醚漂洗，70°C下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的 左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱液中游离，得到9. 7g S-氯吡格雷油状物(0.03mo)，摩尔收率 33. 8%，光学纯度99.5%。
实施例5a)R, S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(III)该步反应同实施例1b)化合物2-苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV )往上述反应所得的R，S_邻氯扁桃酸甲酯中，加入30g三正丙胺(0. 21mol)，搅拌， 通冷冻盐水降温至0 5°C，开始滴加30g苯磺酰氯(0. 17mol)，保温反应5h，TLC控制反应 终点。毕，加入稀盐酸，搅洗，静置、分层，水洗油层至PH值6 7。毕，蒸馏回收二氯甲烷溶 剂至干，得34. 8g式(IV)油状物(0. lOlmol)，两步反应累积摩尔收率92.8%，产品液相含 量 98. 8%。c) R，S-氯吡格雷的合成(V )
往上述反应所得式IV化合物中加入IOOml乙酸正丙酯、IOOg碳酸钾水溶液(30% ) 和35g噻吩吡啶盐酸盐(0. 20mol)，于20 30°C搅拌lh，然后升温至85°C，保温反应4h。 毕，静置、分层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收乙酸正丙酯至干，得到30. 7g R，S-氯吡格雷 游离碱(0. 095mol)，摩尔收率93. 5%d) S-氯吡格雷的合成(I )向步骤c)制得的30. 7gR，S-氯吡格雷游离碱(0. 095mol)中加入120ml丙酮和 23g左旋樟脑磺酸(0. 099mol)，然后在30°C下保温析晶15h。毕，抽滤，IOml丙酮漂洗，70°C 下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱液中游离， 得到10.4g S-氯吡格雷油状物(0.032mol)，摩尔收率33.7%，光学纯度99.5%。实施例6a)R, S-邻氯扁桃酸甲酯的合成(III)该步反应同实施例1b)化合物2-苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV )该步反应同实施例5c) R，S-氯吡格雷的合成(V )往上述反应所得式IV中加入IOOml乙酸丁酯、74g碳酸钾水溶液(30% )和25g 噻吩吡啶盐酸盐(0. 143mol)，于20 30°C搅拌lh，然后升温至90°C，保温反应5h。毕，静 置、分层，水洗油层，分出油层，蒸馏回收乙酸正丁酯至干，得到30. 4g R，S-氯吡格雷油状物 (0. 095mol)，摩尔收率 92. 8% 0d) S-氯吡格雷的合成(I )向步骤c)制得的30. 4g R，S-氯吡格雷游离碱(0. 095mol)中加入120ml丙酮和 25g左旋樟脑磺酸(0. IOSmol)，然后在35°C下保温析晶15h。毕，抽滤，IOml丙酮漂洗，70°C 下常压干燥得左旋樟脑磺酸氯吡格雷。将干燥后的左旋樟脑磺酸氯吡格雷于碱液中游离， 得到9.4g S-氯吡格雷油状物(0.029mol)，摩尔收率30.7%，光学纯度99.7%。以上所述，仅是本发明具有代表性的实施例而已，并非对本发明作任何形式上的 限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均 落入本发明的保护范围内。
权利要求
一种氯吡格雷的制备方法，其包括以下步骤a)以化合物R，S-邻氯扁桃酸为起始原料，其与甲醇反应生成化合物R，S-邻氯扁桃酸甲酯；b)所述的R，S-邻氯扁桃酸甲酯与苯磺酰氯在碱性催化剂作用下反应生成化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；c)所述的2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐在碱性条件下发生SN2取代反应生成化合物R，S-氯吡格雷；d)化合物R，S-氯吡格雷于拆分溶剂中用酸性拆分剂拆分，然后游离制得S-氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的R，S-邻氯扁桃酸在酸性催化 剂作用下与甲醇发生酯化反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于b步中，所述的苯磺酰氯用甲基磺酰氯 或甲基苯磺酰氯代替，与R，S-邻氯扁桃酸甲酯反应后得到相应的磺酰化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于c步中，将2-苯磺酸基-2(2-氯苯基) 乙酸甲酯和4，5，6，7_四氢噻吩并吡啶盐酸盐加入有机溶剂与水的混合液中，反应3 10 小时，反应温度为30 110°C。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、乙 酸正丙酯、乙酸丁酯中的一种或二种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于d步中，所述的拆分溶剂为丙酮、甲基 叔丁基醚、水中的一种或二种以上的混合物，反应温度为15 40°C，反应时间为10 15小 时；酸性拆分剂为酒石酸、(-)_樟脑磺酸或扁桃酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于d步中，游离时所用的无机碱为碱金属 或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
全文摘要
本发明涉及一种氯吡格雷的制备方法。目前的合成方法中，有的环保性较差，不利于工业化生产；有的最终产品光学纯度较低，且成本较高。本发明采用的技术方案为将化合物R，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应生成R，S-邻氯扁桃酸甲酯，接着与苯磺酰氯在碱性催化剂作用下反应生成2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐在碱性条件下发生SN2取代反应生成R，S-氯吡格雷游离碱，在拆分溶剂中用拆分剂拆分、游离制得氯吡格雷。本发明合成路线的反应条件温和，使用的反应底物环保型较好，各步反应收率高，最终产品光学纯度高达99.5％以上，可实现清洁化生产。
文档编号C07D495/04GK101845050SQ20101018851
公开日2010年9月29日 申请日期2010年6月1日 优先权日2010年6月1日
发明者丁卫东, 张永塘, 梁水东 申请人:上虞京新药业有限公司