噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途
【专利摘要】本发明属于药物化学【技术领域】，具体公开了一类噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途。本发明通过对氯吡格雷和普拉格雷的结构改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物和川芎嗪甲酸或者莽草酸，成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题，有效提高了化合物抗血栓活性，而对出血风险无显著影响，同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义。
【专利说明】噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一类噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途。
【背景技术】
[0002]血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为3类:抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代:阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代(噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物/非噻吩吡啶类)，如氯吡格雷/普拉格雷，而血小板膜糖蛋Ilb/IIIa受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP受体拮抗剂氯吡格雷(clopidogrel)比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的金标准。但两药合用导致出血发生率增加。
[0003]氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的P2Y12-ADP受体拮抗剂。ADP在血小板的激活中，通过血小板膜上的3个受体与血小板结合:P2X1受体，P2Y1受体和P2Y12受体，发挥重要作用。P2Y12受体属于GPCR家族的一员，ADP与P2Y12受体结合后，Gi蛋白的两个亚单位(a Gi, β Y )暴露，a Gi亚单位通过抑制腺苷酸环化酶,使cAMP降低，导致血小板糖蛋白Ilb/IIIa复合物活化，β Y亚单位可激活磷脂酰肌醇3激酶通过一系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与Ρ2Υ12受体结合，减少ADP的结合位点，减 少血小板聚集，起到抗血栓的作用。
[0004]氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance)是一种非常普遍的现象,这种现象的发生率为4%-30%,在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达55%。发生氯比格雷抵抗后，带来的后果非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达15% -45%，再次心肌梗死率高达60% -70%。
[0005]发生氯吡格雷抵抗的机制很复杂，其中比较为大家认可的机理为CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液中，85%的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有15%的氯吡格雷由CytochromeP450酶所代谢，参与这一代谢的酶包括CYP3A4，CYP3A5, CYP2C9, CYP1A2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫内酯，然后再由CYP3A4酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者CYP2C19酶的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。
【发明内容】
[0006]针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对氯吡格雷和普拉格雷的结构改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物和川芎嗪甲酸(或者莽草酸)，成功避开了 CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题。另外，川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有改善微循环、扩张血管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，对心血管疾病有显著疗效。临床上广泛用于脑卒中、哮喘、肺气肿、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫综合征等疾病治疗。其作用机制主要有清除自由基、抗脂质过氧化、保护冠脉内皮、促进心肌细胞能量代谢、抗纤维化、调控凋亡相关基因c-fos和bcl-2的表达、抗自由基损伤、影响细胞因子、钙拮抗作用、抗心肌缺氧-复氧损伤、抗血管紧张素II致心肌肥大、扩张血管、抗血小板聚集和血栓形成等。新化合物进入体内迅速代谢为硫内脂和川芎嗪，硫内脂进一步代谢为活性代谢产物。川芎嗪在体内与有效代谢产物发生协同作用，有效提高了化合物抗血栓活性，而对出血风险无显著影响。同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义。
[0007]为了实现上述目的，本发明提供了一系列如下通式I所示的噻吩吡啶类衍生物，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐或水合物。
[0008]
【权利要求】
1.通式I的化合物:
2.根据权利要求1所述的所述通式I的化合物，其特征在于:所述R3为甲基时，R1为CH3NCH3。
3.权利要求1或2所述通式I的化合物在药学上可接受的盐或水合物。
4.一种权利要求1或2所述通式I的化合物的制备方法:在碱性条件下，关键中间体
5.—种权利要求1或2所述通式I的化合物的制备方法:在碱性条件下，关键中间体
6.一种权利要求1或2所述通式I的化合物的制备方法:在碱性和缩合剂的条件下，关键中间体A:
7.权利要求1或2所述通式I的化合物在制备预防或治疗血栓的药物中的用途。
8.权利要求3所述通式I的化合物在药学上可接受的盐或水合物在制备预防或治疗血栓的药物中的用途。
9.根据权利要求4-6中任一所述的制备方法制得的通式I的化合物在制备预防或治疗血栓的药物中的用途。
【文档编号】A61P7/02GK103694250SQ201210367693
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2012年9月28日
【发明者】葛建, 马建义, 项光亚, 王朝东 申请人:武汉启瑞药业有限公司