一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的 制备方法和用途，该复合物可以规避现有的硫酸氢氯吡格雷的专利限制，提高该药物的药 物溶出速率，抑制非晶态药物的结晶，增加了非晶态硫酸氢氯吡格雷的稳定性。
【背景技术】
[0002] 心脑血管疾病已成为导致人类死亡的首要因素。2011年调查显示，全世界每年有 1600万人死于心脑血管疾病，占总死亡率的50%以上，存活患者75%致残。我国心脑血管 疾病患者有2. 7亿，每年死于心血管疾病的总人数为260万人，平均每小时有300人被心脑 血管疾病夺去了生命。该病的发病率呈逐年上升趋势，年龄呈年轻化。该病发病率高、致残 率高、死亡率高，是人类的"隐形杀手"。
[0003] 硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel Hydrogen Sulfate)，化学名：（+)-(S)-α-(2-氯 苯基）-6, 7-二氢噻吩并[3, 2-C]吡啶基-5 (4Η)-乙酸甲酯硫酸氢盐，可抑制ADP与血小板 受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GP II b/III a复合物，从而抑制血小板的聚集，是一 种新型高效的抗血小板聚集药物。该药由法国Sanofi-Aventis公司于1987年首先研发， 继1998年首次在美国上市以来，先后在欧洲、澳大利亚、新加坡等国上市，于2001年进入中 国市场，该药耐受性好、不良反应少，临床上应用反应好。硫酸氢氯吡格雷的化学结构如下 所示：
[0005] 硫酸氢氯吡格雷为BCS II类药物，存在着溶出速率慢，口服生物利用度差的问题。 将硫酸氢氯吡格雷与适宜载体制备成复合物，使硫酸氢氯吡格雷以无定形态分散于载体材 料中，提高硫酸氢氯吡格雷在水中的溶解性及生物利用度，减少药物的使用剂量，降低药物 的释放速率，减少服药的次数，降低药物的毒副作用，为广泛的临床应用奠定基础。
[0006] 药物的非晶态是药物分子排列的无序状态，这种状态可能增加药物的生物利用 度，促进药物的快速溶出，同时也可能改变药物的疗效。同一药物的非晶态制剂，在不同的 制备工艺下，也可表现出不同的性质。因此，将难溶性晶态药物制成非晶态是新药研发过程 中重要的研究内容。
[0007] 晶态物质转变为"非晶态"的本质是晶态物质局部晶格缺陷或畸变，随着缺陷和畸 变的比例增加，结晶度持续降低，从而逐渐"消晶化"，最终成为无定型状态的物质。在传统 研究中，通常用直接法制备，即通过骤冷、喷雾干燥、研磨等方法制备的无定形态原料药在 该状态下稳定性往往较差，药物无论在储存过程中，还是在口服后，易发生转晶、溶解度下 降等问题，是无定型药物开发中不可避免的应用缺陷。在制备非晶态药物时，加入合适的聚 合物所形成的复合物可以不同程度的抑制无定型药物的结晶化，从而提高非晶态药物的稳 定性。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服硫酸氢氯吡格雷溶出速率较低的缺点，提供一种能够显著 加强溶出速率及抑制药物结晶的稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物以及它们的制备方 法。
[0009] 药物以非晶态形式分散在聚合物载体中，可以改善药物的水溶性，提高药物的溶 出速率及生物利用度，更有效的发挥治疗作用。这种稳定的非晶态复合物还能抑制其中非 晶态药物的转晶趋势，从而增加了贮存稳定性。
[0010] 本发明是一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物，其中包括硫酸氢氯吡格雷和 聚合物，所述硫酸氢氯吡格雷复合物中硫酸氢氯吡格雷以非晶态的形式存在。
[0011] 所述的硫酸氢氯吡格雷原料药为I型或II型硫酸氢氯吡格雷。
[0012] 所述的聚合物选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、甘露醇、山梨 醇、丙烯酸树脂、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、甲基纤维素、乙基纤维素、 羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚 乙烯吡咯烷酮K90、卡波姆940、胆固醇、尿素、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、共聚维酮 S-630中的任意一种或几种。
[0013] 所述的硫酸氢氯吡格雷复合物以粉末形式存在，选自包合物、沉淀物、冷冻干燥粉 末、喷雾干燥粉末、热熔挤出物。
[0014] 所述的稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物可以采用溶剂挥干法、熔融-溶剂挥 干法、热熔挤出法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、中的任意一种来进行制备。
[0015] 所述的溶剂挥干法制备步骤包括：①将聚合物和硫酸氢氯吡格雷溶解，使其成为 均一相的溶液，加热至70~90°C;②旋转蒸干溶剂，得到固态物质；③固态物质干燥，研碎， 过80目筛，即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
[0016] 所述的熔融-溶剂挥干法制备步骤包括：①将硫酸氢氯吡格雷溶解，将聚合物加 热至60~70°C融化，使其成为均一相的溶液；②在不断搅拌下，将硫酸氢氯吡格雷溶液慢 慢滴加到聚合物的熔融溶液中，在搅拌下挥干溶剂；③将熔融物迅速骤冷并固化，研碎，过 80目筛，即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
[0017] 所述的热熔挤出法制备步骤包括：①将硫酸氢氯吡格雷与聚合物混合均匀；②在 加热温度为120°c~140°C，螺杆转速为15~20rpm条件下，加入HME热熔挤出设备的料斗 中；③将挤出物骤冷并固化，研碎，过80目筛，即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
[0018] 所述的冷冻干燥法制备步骤包括：①将硫酸氢氯吡格雷溶解，再将配方量的聚合 物溶于水中，将硫酸氢氯吡格雷溶液加入聚合物溶液中，搅拌均匀，使其成为均一相的溶 液；②冷冻12~24小时；③冷冻并迅速置于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥结 束后，研碎，过80目筛，即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
[0019] 所述的喷雾干燥法制备步骤包括：①将硫酸氢氯吡格雷和聚合物溶解，搅拌均匀， 使其成为均一相的溶液；②将混合液加入喷雾干燥器的储液器内，栗压为70~200大气压， 控制喷雾温度为50°C，开始喷雾干燥，将喷雾干燥后的粉末置于40°C烘箱内干燥24小时， 过80目筛，即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
[0020] 所述的溶剂挥干法、熔融-溶剂挥干法、热熔挤出法、冷冻干燥法、喷雾干燥法制 备方法中，步骤①的溶解溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种溶剂的混 合。
[0021] 所述的稳定非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物，硫酸氢氯吡格雷与聚合物的重量比为 1:0. 5~20,药物与聚合物载体比例优选为1:1~16。
【附图说明】：
[0022] 1.图1为以泊洛沙姆407为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的DSC图
[0023] 2.图2为以为PEG6000载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的DSC图
[0024] 3.图3为以泊洛沙姆188为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的DSC图
[0025] 4.图4为以PVPK30为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的DSC图
[0026] 5.图5为Il型硫酸氢氯吡格雷原料药的PXRD图
[0027] 6.图6为泊洛沙姆407的PXRD图
[0028] 7.图7为泊洛沙姆407与硫酸氢氯吡格雷的物理混合物的PXRD图
[0029] 8.图8为以泊洛沙姆407为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的PXRD
[0030] 9.图9为非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的累积溶出度实验图
[0031] 10.图10为非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物中的聚合物对于过饱和状态下的硫酸 氢氯吡格雷的结晶抑制图
【具体实施方式】
[0032] 下面结合实例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，绝不意味着它以 任何方式限制本发明的保护范围。
[0033] 实施例1
[0034] 以聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙 姆188、泊洛沙姆407为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物，以载体材料泊洛沙姆407为 例，其中包括
[0035] 硫酸氢氯吡格雷：IOOmg
[0036] 泊洛沙姆 4〇7 :3OOmg
[0037] 制备过程包括：①将配方量的硫酸氢氯吡格雷和泊洛沙姆407溶解于适量乙醇 中，使其成为均一相的溶液，放入蒸发皿中，水浴加热至70°C ;②在不断搅拌下，溶剂开始蒸 发，待溶剂蒸干，刮下固态物质放入40°C真空干燥箱内干燥24小时，进一步蒸发所残留的 微量溶剂，研碎，过80目筛，即得无定型非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
[0038] 实施例2
[0039] 以PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407为载体的非晶态硫酸 氢氯吡格雷复合物，以载体材料PEG6000为例，其中包括：
[0040] 硫酸氢氯吡格雷IOOmg
[0041] PEG6000 500mg
[0042] 制备过程包括：①将配方量的硫酸氢氯吡格雷溶解于适量乙醇中；将配方量的 PEG6000加热至80°C，使其成为均一相的溶液；②在不断搅拌下，将硫酸氢氯吡格雷溶液慢 慢滴加到PEG6000的熔融溶液中，在不断搅拌下挥干乙醇；③将熔融物迅速置于-18°C冰箱 内冷却，骤冷固化12小时，再置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研碎，过80目筛，即得 以PEG6000为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
[0043] 实施例3
[0044] 以醋酸羟丙甲基纤维素琥珀