循环衰竭治疗剂的制作方法

专利名称：：循环衰竭治疗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有苯并吡喃衍生物或其生理学可接收的盐(以下简称为"苯并吡喃衍生物")作为有效成分的循环衰竭治疗剂。
背景技术：
：过去已知有将由下述通式<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>(式中，R1表示碳原子数110的垸基或碳原子数210的链烯基。R2、R3、W及RS的任意一个表示被羟基取代的烷氧基、或被羧基取代的烷氧基，其他表示氢原子。)表示的苯并吡喃衍生物作为有效成分的抗过敏剂(参照专利文献l)。另外，还己知有将由下述通式<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>(式中，R'表示烷基或链烯基，W表示氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、酰基或糖基。)表示的苯并吡喃衍生物作为有效成分的心脏疾病治疗剂(参照专利文献2)。但是，这些专利文献l、2中，并没有表明所述苯并吡喃衍生物对于循环衰竭的治疗有效，作为循环衰竭治疗剂极为有用。进而，还已知由以下结构式<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>(比较化合物A)(比较化合物B)(比较化合物C)表示的苯并吡喃衍生物具有血小板凝集抑制作用，而且可以用作血栓病的治疗或预防剂(例如参照非专利文献1及专利文献3)。但是，对于这些化合物的稳定性、生物吸收性没有具体记载，完全不清楚是否具有作为医药品所优选的特性。另外，过去，对于血栓病、闭塞性动脉硬化症等循环衰竭，阿司匹林、西洛他唑(cilostazol)、贝前列素(beraprost)钠、盐酸噻氯匹啶(ticlopidine)等被用作抗血小板药、抗凝固药等(例如参照非专利文献2)。但是，如果将阿司匹林、西洛他唑、贝前列素钠、盐酸噻氯匹啶用于末梢循环衰竭等的治疗，则作为抗血栓作用的副作用而可见出血倾向，所以禁忌向出血患者、有出血可能性的患者、淤血性心力衰竭患者、重度血液异常的患者、重度肝功能障碍的患者、手术后不久的患者等使用。专利文献l:特开2003-81827号专利文献2:特开平9—315967号专利文献3:美国专利第4845121号非专利文献i:^亇一于/w才:/'^fV、:/于/w亇5:7卜y—(医药品化学杂志)31巻，14371445页，1988年(DonaLd.T.Witiak，J.Med.Chem.,VoL.31，P.1437-1445,1988.)非专利文献2:"今日(D治療薬"，南江堂，476478页，2002年
发明内容本发明想要解决的课题是提供一种安全性、稳定性及生物吸收性出色的出血性的副作用极弱而且在循环衰竭的治疗中有效的极为有用的循环衰竭治疗剂。因此，本发明人等为了解决所述课题，在合成各种化合物并实施了其循环衰竭改善作用、安全性、稳定性、生物吸收性以及出血性的评价之后，发现所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物具有出色的循环衰竭改善作用，而且与现有药相比，安全性、稳定性及生物吸收性出色，而且具有出血性的副作用极弱的出色的特性，作为循环衰竭治疗剂极为有用，以至完成本发明。即，本发明提供一种循环衰竭治疗剂，其是将由通式(I)<formula>seeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，R1表示碳原子数110的垸基或碳原子数210的链烯基。R2、R3、W及RS的任意一个表示羟基、垸氧基、链烯氧基、被羟基取代的烷氧基、或被羧基取代的烷氧基，其他表示氢原子。)表示的苯并吡喃衍生物或其生理学可接收的盐作为有效成分的循环衰竭治疗剂。另外，本发明还涉及一种用于治疗循环衰竭的所述循环衰竭治疗剂的使用。进而，本发明还提供一种使用所述循环衰竭治疗剂来治疗循环衰竭的方法。如果利用本发明，通过将由所述通式(I)表示的苯并吡喃衍生物作为有效成分，可以提供一种安全性、稳定性及生物吸收性高而且出血性的副作用极弱且对循环衰竭显示出极出色的药效的循环衰竭治疗剂。另外，如果利用本发明，通过将所述循环衰竭治疗剂用于循环衰竭的治疗，可以安全且几乎不发生出血性的副作用地有效地治疗循环衰竭。进而，如果利用治疗本发明的循环衰竭的方法，通过使用所述循环衰竭治疗剂，可以安全且几乎不发生出血性的副作用地有效地治疗循环衰竭。具体实施例方式在所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物中，R1的碳原子数110的烷基可以为直链状的垸基，也可以为分支的垸基。作为这样的烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、正戊基、2—乙基一丙基、正己基、4一甲基戊基、正庚基、2—乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基等。另外，R1的碳原子数210的链烯基可以为直链状的链烯基，也可以为分支的链烯基。作为这样的链烯基，例如可以举出乙烯基、2—丙烯基、2—丁烯基、异戊烯基、辛烯基、香叶基等。另外，作为通式(I)的R2、R3、R"及RS的任意一个表示的垸氧基，可以举出碳原子数110的烷氧基，作为这样的烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、2—乙基丙氧基、己氧基、4一甲基戊氧基、庚氧基、辛氧基、2—乙基己氧基、壬氧基、癸氧基等。其中，优选碳原子数28的烷氧基。另外，作为链烯氧基，可以举出乙烯氧基、2—丙烯氧基、2—丁烯氧基、异戊烯氧基、辛烯氧基、香叶氧基等。作为R2、R3、W及RS的任意一个表示的被羟基取代的烷氧基，可以举出被羟基取代的碳原子数110，优选为碳原子数14的垸氧基，作为这样的例子，例如可以举出2—羟基乙氧基、3—羟基丙氧基、4一羟基丁氧基、2，3—二羟基丙氧基、3，4一二羟基丁氧基等。其中，特别优选被1个或2个羟基取代的所述烷氧基。作为R2、R3、W及RS的任意一个表示的被羧基取代的烷氧基，可以举出被羧基取代的碳原子数14的烷氧基，作为这样的例子，例如可以举出羧基甲氧基、2—羧基乙氧基、3—羧基丙氧基、4一羧基丁氧基等。其中，特别优选被1个羧基取代的垸氧基。接着，所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的制造可以利用目的苯并吡喃衍生物，适当选择优选的制造法进行，例如可以利用在特幵2003一81827号中记载的以下的制造法进行。艮卩，在由下述式表示的反应路径中，<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>首先，用苄基保护二羟苯乙酮(a)的羟基，得到化合物(b)。接着，进行化合物(b)与碳酸二甲酯的缩合反应，得到酮酯体(C)，然后，进一步使其与过氧化苯甲酰反应，得到化合物(d)。在此，利用氢解使作为羟基的保护基的苄基脱保护，通过用酸处理，成为苯甲酰氧基体(f)。进而，用苄基保护该苯甲酰氧基体(f)的芳香环上的羟基，成为化合物(g)，然后向4位导入甲氧基甲基，得到化合物(h)。对化合物(h)脱苯甲酰化之后，烷基化3位的羟基，得到化合物(j)。羟基的烷基化可以利用与卤代垸、硫酸酯或芳基磺酸酯等的反应的惯用的烷基化反应进行。接着，脱保护芳香环上的羟基的保护基，得到化合物(k)。在得到由R2、R3、W及RS的任意一个为烷氧基、链烯氧基或者被羟基或羧基取代的垸氧基的通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的情况下，只要利用烷基化剂、链烯基化剂(卤代烷、卤代链烯基、硫酸酯或芳基磺酸酯等)或者羟基或羧基被保护的烷基化剂(卤代垸、硫酸酯或芳基磺酸酯等)，来烷基化化合物(k)或化合物(m)的芳香环上的羟基，进行被保护的羟基或羧基的脱保护反应即可。进而，为了说明由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的制造方法，具体说明R2、R3、W及RS的任意一个为2—羟基乙氧基的苯并吡喃衍生物的制造方法。首先，在碱性物质的存在下，在有机溶剂中，进行使2—乙酸基溴化乙烷与化合物(k)反应的烷氧基化反应。作为在此使用的碱性物质，例如可以举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机盐类，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等金属醇化物类，氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物等碱性物质。作为在此使用的有机溶剂，例如可以举出苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二乙醚、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N—二甲替甲酰胺、N，N—二甲替乙酰胺、l一甲基一2—吡咯烷酮等酰胺系溶剂。所述反应中的反应温度优选为0100℃，特别优选为2050℃。另外，所述反应中的反应时间通常为15小时。接着，根据需要进行作为保护基的乙酰基的脱保护，而该反应只要进行在通常的碱性条件下的脱乙酰化反应即可。这样地进行，可以制造目的的被2—羟基乙氧基取代的苯并吡喃衍生物。作为在本发明中使用的由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的具体例，例如可以举出以下化合物，但不限定于这些。<table>化合物编号</column></row><row><column>R1</column><column>R2</column><column>R3</column><column>R4</column><column>R5</column><column>1</column></row><row><column>甲基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>2</column></row><row><column>乙基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3</column></row><row><column>丙基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4</column></row><row><column>异丙基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>5</column></row><row><column>丁基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>6</column></row><row><column>仲丁基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>7</column></row><row><column>戊基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>8</column></row><row><column>1—乙基丙基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>9</column></row><row><column>己基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>10</column></row><row><column>2—甲基戊基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>11</column></row><row><column>庚基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>12</column></row><row><column>l一乙基戊基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>13</column></row><row><column>4一甲基戊基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>14</column></row><row><column>4一乙基丁基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>15</column></row><row><column>辛基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>16</column></row><row><column>l一乙基己基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>17</column></row><row><column>癸基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>18</column></row><row><column>乙烯基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>19</column></row><row><column>l一丙烯基</column><column>羟基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>20</column></row><row><column>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941一丙烯基HHH3,4—二羟基丁氧基595l一辛烯基HHH3，4一二羟基丁氧基化合物编号IVR2R3R4R5596香叶基HHH3,4—二羟基丁氧基597甲基HHH羧基甲氧基598乙基HHH羧基甲氧基599丙基HHH羧基甲氧基600异丙基HHH梭基甲氧基601丁基HHH羧基甲氧基602仲丁基HHH羧基甲氧基603戊基HHH羧基甲氧基604己基HHH羧基甲氧基6052—甲基一戊基HHH羧基甲氧基606庚基HHH羧基甲氧基607l一乙基戊基HHH羧基甲氧基6084一甲基戊基HHH羧基甲氧基6091—乙基己基HHH羧基甲氧基610辛基HHH羧基甲氧基611l一乙基己基HHH羧基甲氧基612癸基HHH羧基甲氧基613乙烯基HHH羧基甲氧基614l一丙烯基HHH羧基甲氧基6152—丁烯基HHH羧基甲氧基6161—画己烯基I;IHH羧基甲氧基6171—辛烯基HHH羧基甲氧基618l一癸烯基HHH羧基甲氧基6193—甲基一2—丁烯基HHH羧基甲氧基620香叶基HHH羧基甲氧基621异戊烯基HHH羧基甲氧基622甲基HHH2—羧基乙氧基623乙基HHH2—羧基乙氧基624丁基HHH2—羧基乙氧基625己基HHH2—羧基乙氧基626辛基HHH2—羧基乙氧基627l一丙烯基HHH2—羧基乙氧基628l一辛烯基HHH2—羧基乙氧基629香叶基HHH2—羧基乙氧基630乙基HHH3—羧基丙氧基<table><row><column>化合物编号</column><column>R1</column><column>R2</column><column>R3</column><column>R4</column><column>R5</column></row><row><column>631</column><column>丁基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>632</column><column>己基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>633</column><column>辛基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>634</column><column>2—丁烯基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>635</column><column>异戊烯基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>636</column><column>乙基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><row><column>637</column><column>丁基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><row><column>638</column><column>己基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><row><column>639</column><column>辛基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><row><column>640</column><column>l一辛烯基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><table>在本发明中所述的"生理学可接收的盐"是指例如所述化合物的碱加成盐，例如可以举出钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等无毒性的盐。由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的生理学可接收的盐可以从所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物，利用通常公知的方法制造。如后述的实施例所示，所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物与在虽药品化学杂志31巻，14371445页，1988年(DonaLd.T.Witiak，J.Med.Chem,，VoL.31，R1437-1445,1988.)(非专利文献1)或美国专利第4845121号(专利文献3)中记载的所述比较化合物A、B及C相比，稳定性及生物吸收性出色，在将该化合物用作医药品时，是具有特别优选的特性的出色的有效成分。另外，如后述的实施例所示，所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物为低毒性，具有出色的循环衰竭治疗作用。在本发明中所述的"循环衰竭"包括闭塞性或功能性的动脉疾病、静脉疾病及复合动静脉疾病。例如，可以举出急性动脉闭塞症、慢性动脉闭塞症、功能循环障碍、糖尿病等引起的继发性循环障碍等。急性动脉闭塞症是指近位的动脉硬化性斑块(plaque)(为动脉内膜的脂质堆积，为在内皮表面形成的黄色的粥状物，有可能减少或阻断血流)的破裂或潜在的粉瘤(atheroma)动脉硬化(以脂质堆积在大动脉及中动脉的内膜上不规则地分布为特征的动脉硬化症)引起的急性血栓症以及从心脏或大动脉或者其他大型脉管飞来的栓塞等引发的疾病，由于类似机制的在静脉发病的静脉血栓症、深部静脉血栓症、肺栓塞症等也被包括在急性的闭塞症中。另外，从外伤、手术、经皮经管冠动脉形成术(PTCA)以及冠动脉搭桥(bypass)术(CAGB)等继发的血栓、栓塞以及血管狭窄也被包括在急性的闭塞症中。慢性动脉闭塞症是呈慢性的缺血，由于粉瘤性斑块(脂肪在内膜上堆积产生的仅限于动脉内膜面的黄色的区域或肿胀)逐渐增大而发病.进展的疾病。闭塞性血栓脉管炎及Buerger病也被包括在慢性动脉闭塞症中。功能性循环障碍包括血管痉挛性的雷诺现象、雷诺病以及顶端青癍症等。继发性循环障碍包括在糖尿病、维持透析、胶原病、高血压以及高脂血症等中并发发病的循环障碍。所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物具有对伴随所述疾病的麻木感、冷感、间歇性跛行、安静时疼痛、溃疡、四肢溃疡、皮肤溃疡、坏疽等的缓和作用以及治疗作用。而且，为了防止血栓*栓塞性等的缺血性障碍引起的脑梗塞的发病以及复发，也可以预防性给药。在本发明中所述的循环衰竭改善作用是与在特开2003—81827号(专利文献l)或特开平09—315967号(专利文献2)中所述的抗过敏作用、心脏疾病治疗作用完全不同的作用。即，在特开2003—81827号(专利文献1)中所述的抗过敏作用是对在外因性或内因性的抗原的作用下生物体的免疫机构被过度地活化而产生的过敏性疾病的预防或治疗作用，过敏性疾病是指例如即时型哮喘、延迟性哮喘、支气管哮喘、小儿哮喘、鼻塞、特异反应性皮炎、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、花粉症、食物过敏、过敏性胃肠炎、过敏性结肠炎、药物过敏、接触性皮炎、自身免疫性疾病等，与在本发明中所述的循环衰竭完全不同。另外，在特开平09—315967号(专利文献2)中所述的心脏疾病是指室上性期外收縮、阵发性室上性心跳过速、阵发性房颤、慢性房颤、房颤、心室性期外收縮、心室性心动过速、室颤以及房室传导阻滞等心律失常，在缺血性心疾病(心肌梗塞、心绞痛等)中伴随的心律失常、急性心肌梗塞、慢性心肌梗塞、心力衰竭、心绞痛等，与在本发明中所述的循环衰竭完全不同。将所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物作为有效成分的循环衰竭治疗剂可以经口或非经口给药(例如静脉内给药、皮下给药、经皮给药或直肠内给药等)，在给药时，可以配制成适合各种给药法的制剂形态。这种制剂可以对应其用途配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、锭剂、舌下剂、栓剂、软膏剂、注射剂、乳剂、悬浮剂、浆齐y、咀嚼剂等制剂。在配制这些时，例如可以使用在此种药剂中通常使用的无毒性的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、保存剂、抗氧剂、等张化剂、缓冲剂、涂敷剂、矫味剂、助溶剂、基质、分散剂、稳定化剂、着色剂等，利用惯用的方法制剂化。以下列举这些无毒性添加剂的具体例。首先，作为赋形剂，例如可以举出淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉等)、纤维素及其衍生物(甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等)、糖类(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸及硅酸盐类(天然硅酸铝、硅酸镁)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等)、氢氧化铝—美、合成水滑石(hydrotalcite)、聚氧乙烯衍生物、甘油一硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一油酸酯等。作为粘合剂，例如可以举出淀粉及其衍生物(a化淀粉、糊精等)、纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等)、阿拉伯橡胶、黄蓍胶、明胶、糖类(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇等。作为崩解剂，例如可以举出淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等)、纤维素及其衍生物(羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、羟丙甲基纤维素等)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸氢钙等)、黄蓍、明胶、琼脂等。作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸及其盐类(轻质硅酸酐、天然硅酸铝等)、氧化钛、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝凝胶、聚乙烯二醇等。作为保存剂，例如可以举出对羟基苯甲酸酯类、亚硫酸盐类(亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等)、磷酸盐类(磷酸钠、聚磷酸钙、聚磷酸钠、偏磷酸钠等)、醇类(氯代丁醇、苄醇等)、杀藻铵、苄乙铵、苯酚、甲酚、氯甲酚、脱氢醋酸、脱氢醋酸钠、山梨酸甘油、糖类等。作为抗氧剂，例如可以举出亚硫酸盐类(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等)、雕白粉、异抗坏血酸、L一抗坏血酸、半胱氨酸、硫甘油、丁基羟基茴香酰、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、dL—a—生育酚等。作为等张化剂，例如可以举出氯化钠、硝酸钠、硝酸钾、糊精、甘油、葡萄糖等。作为缓冲剂，可以举出碳酸钠、盐酸、硼酸、磷酸盐(磷酸氢钠等)等。作为涂敷剂，例如可以举出纤维素衍生物(羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶类(聚一2—乙烯吡啶、聚一2—乙烯基一5—乙基吡啶等)、聚乙烯基乙酰基二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸共聚物等。作为矫味剂，例如可以举出糖类(葡萄糖、白糖、乳糖等)、糖精钠、糖醇类等。作为助溶剂，例如可以举出乙二胺、尼克酰胺、糖精钠、柠檬酸、柠檬酸盐类、苯甲酸钠、皂类、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨糖酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类、甘油、聚戊烯二醇、苄醇等。作为基质，例如可以举出脂肪类(猪脂等)、植物油(橄榄油、芝麻油等)、动物油、羊毛脂酸、凡士林、石蜡、蜡、树脂、膨润土、甘油、二醇油、高级醇类(硬脂醇、鲸蜡醇等)等。作为分散剂，例如可以举出阿拉伯橡胶、黄蓍、纤维素衍生物(甲基纤维素等)、硬脂酸聚酯类、倍半油酸山梨聚糖、一硬脂酸铝、藻酸钠、聚山梨糖酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。作为稳定化剂，例如可以举出亚硫酸盐类(亚硫酸氢钠等)、氮、二氧化碳等。这种制剂中的由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的含量根据其剂型而不同，通常优选为0.01100质量％。本发明的循环衰竭治疗剂的给药量根据成为对象的以人为主的温血动物的种类、症状的轻重、医师的判断等，在很宽的范围中改变，而通常作为有效成分，在经口给药的情况下，每lkg体重，每日优选为0.01100mg，更优选为0.170mg。另外，在非经口给药的情况下的给药量同样，每lkg体重，每日优选为0.01100mg，更优选为0.170mg。另外，所述给药量可以1日1次或分成数次给药，可以对应患者的症状的轻重、医师的诊断适当地改变。实施例接着，利用实施例对本发明具体说明，本发明的范围当然不限定于本实施例的范围。(实施例1)(大鼠急性毒性试验)为了确认在本发明中使用的苯并吡喃衍生物(以下称为"本发明化合物")的安全性，进行使用大鼠的急性毒性试验。<试验方法>将本发明化合物9、67、98、118、119、120、121、123、124、125、131、141、144、174、179、196、214、237、244、261、280、295、333、347、388、429、445、449、451、468、477、485、491、506、525、547、551、633加入0.5(w/v)%甲基纤维素水溶液中配制，在此基础上，使用大鼠用胃探头(sonde),向大鼠(SD系雄性、体重120200g，1组5只)强制经口给药，使各化合物分别成为500、1000及2000mg/kg。给药后，利用笼内词养7天，观察死亡动物的有无及一般状态，由观察结束时的大鼠的生存率推断50%致死量(LD50:mg/kg)。<试验结果>试验化合物的LDso均为2000mg/kg以上，可以确认本发明化合物的安全性极高。(实施例2)(对月桂酸诱发循环障碍模型的药理效果)使用通过向股动脉给予月桂酸而使其表现的大鼠的循环衰竭模型，进行本发明化合物的药理作用试验。<试验方法>l组8只使用13周龄Wister系雄性大鼠(体重280316g)。在背位固定利用戊巴比妥钠40mg/kg的腹腔内给药麻醉的大鼠，然后小口切幵右大腿部，为了利用末梢血管的障碍诱发下肢坏疽，向股动脉给予0.15mL的10mg/mL的月桂酸溶液，利用艾伦阿鲁发(7口乂7汝:77)(注册商标)的滴注，止血，然后为了防止化脓，滴注抗菌素(青霉素G钾溶液)，缝合切开部。在0.5(w/v)%甲基纤维素溶液中加入本发明化合物，配制含有本发26明化合物的0.5(w/v)%甲基纤维素悬浮液。在月桂酸给药1小时之前以及给药后3小时、在之后的9日中1日2次(10:00及17:00)的比例，反复经口给药，使所有化合物的给药量均成为30mg/kg。作为阳性对象，在0.5(w/v)%甲基纤维素溶液中加入盐酸噻氯匹啶，配制含有盐酸噻氯匹啶的0.5(w/v)%甲基纤维素悬浮液。在月桂酸给药前3小时经口给药，使其给药量成为300mg/kg。此外，病变的进展度的判断在月桂酸给药3日后及10日后进行，按照以下标准。0:没有变化1:黑变仅限于爪尖部2:黑变涉及到指部3:指的坏死4:指的脱落对每个指进行评分，将5根指的评分的总合作为病变指数，障碍进一步涉及到脚后跟的情况下，加上5分，成为最大25分。<试验结果>将对照组(无处置)组及各化合物的药理效果记载于以下表20中。数值标明得到的结果的平均值。[表20]<table>complextableseetheoriginalpage27</column></row><table>从本实施例的结果可知，本发明化合物相对对照组(无处置)组，使病变指数降低，显示出作为阳性对照的盐酸噻氯匹啶大致同等或其以上的效果，可以用作循环障碍治疗剂。(实施例3)(使用大鼠的对出血时间的影响)<试验方法>使用5周龄的SD系雄性大鼠(体重138152g)，每组6只。在0.5(w/v)%甲基纤维素溶液中加入比较对照物质(阿司匹林、西洛他唑、贝前列素钠、盐酸噻氯匹啶)或本发明化合物(化合物编号125、144、445、451、525)，配制含有比较对照物质或本发明化合物的0.5(w/v)%甲基纤维素悬浮液。分别向大鼠经口给药，使它们的给药量分别成为阿司匹林100mg/kg、西洛他唑300mg/kg、贝前列素钠lmg/kg、另外本发明化合物(化合物编号125、144、445、451、525)分别30mg/kg，在50分钟之后，向腹腔内给予戊巴比妥钠50mg/kg。其中，作为比较对照物质的盐酸噻氯匹啶成为在生物体内的代谢物质表现出药效的活性化合物，所以从给药后开始到断尾为止的时间为长时间。即，给药2小时50分钟之后，向腹腔内给予50mg/kg戊巴比妥钠，IO分钟之后，使用手术刀，将尾从尖端切断至2mm的位置，立即放入已注满在约37T:中加温的生理盐水的玻璃容器(马格纳斯(<formula>seeoriginaldocumentpage28</formula>)槽)中，观察至出血停止。出血时间为从切断尾到出血停止为止的时间。尾预先在距离尖端5cm的位置标记，从玻璃容器中的生理盐水面进入5cm的深度。最长观察时间为断尾后60分钟。<试验结果>在得到的结果中，从介质以及试验化合物的给药到断尾为止的时间为60分钟的结果如表21所示。<table><row><column>化合物</column><column>给药量(mg/kg)</column><column>从给药到断尾的时间(分)</column><column>出血时间(分)</column></row><row><column>介质</column><column>—</column><column>60</column><column>4.9</column></row><row><column>阿司匹林</column><column>100</column><column>60</column><column>40.2</column></row><row><column>西洛他唑</column><column>300</column><column>60</column><column>50.1</column></row><row><column>贝前列素钠</column><column>1</column><column>60</column><column>42.2</column></row><row><column>125</column><column>30</column><column>60</column><column>8.0</column></row><row><column>144</column><column>30</column><column>60</column><column>8.9</column></row><row><column>445</column><column>30</column><column>60</column><column>9.1</column></row><row><column>451</column><column>30</column><column>60</column><column>7.8</column></row><row><column>525</column><column>30</column><column>60</column><column>8.5</column></row><table>另外，在得到的结果中，对于从介质以及试验化合物的给药到断尾为止的时间为180分钟的结果，如表22所示。<table><row><column>化合物</column><column>用量(mg/kg)</column><column>从给药到断尾的时间(分)</column><column>出血时间(分)</column></row><row><column>介质</column><column>—</column><column>180</column><column>6.3</column></row><row><column>盐酸噻氯匹啶</column><column>300</column><column>180</column><column>36.1.</column></row><row><column>125</column><column>30</column><column>180</column><column>8.4</column></row><row><column>144</column><column>30</column><column>180</column><column>8.2</column></row><row><column>445</column><column>30</column><column>180</column><column>8.3</column></row><row><column>451</column><column>30</column><column>180</column><column>7.5</column></row><row><column>525</column><column>30</column><column>180</column><column>8.1</column></row><table>从这些结果可知，本发明化合物与以往的治疗药相比，为出血时间的延长作用被抑制的药剂。(实施例4)(稳定性的相关试验)为了搞清楚本发明化合物的稳定性，进行本发明化合物125、451、525和比较化合物A、B及C在酸性溶液中以及碱性溶液中的稳定性试验。<试验方法>以lmmol/L的浓度，使试验化合物溶解于酸性溶液(pH3.4磷酸缓冲液)以及碱性溶液(pH7.3磷酸缓冲液)中。溶解之后立即利用将酸性溶液(pH3.4磷酸缓冲液)及碱性溶液(pH7.3磷酸缓冲液)作为洗脱溶剂的液相色谱进行分析，测定试验化合物的峰面积，作为O小时的测定值。进而，经时进行液相色谱分析，测定各经过时间的峰面积。时间经过中的试验物质溶液保存于37'C的保温箱(incubator)中。以测定的试验化合物的峰面积为基础，将0小时的峰面积作为100(%)，算出各测定时的峰面积的百分率，求各试验化合物的半衰期(显示试验化合物的50%残存率的时间)，从该半衰期的值评价稳定性。<试验结果>结果如表23所示。<table>complextalbeseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>结果，本发明化合物即使在经过ioo小时之后，也完全没有确认峰面积的减少，未见分解。因而，本发明化合物与在"卞一于/^*才7、<7卜j;一(医药品化学杂志)31巻，14371445页，1988年(DonaLd.T.Witiak，J.Med.Chem.，VoL.31，R1437-1445,1988.)(非专利文献1)或美国专利第4845121号(专利文献3)中记载的比较化合物A、B及C相比，为稳定性出色的药剂。实施例5)(生物吸收性的相关试验)为了对本发明化合物(化合物451)与比较化合物A及B的生物吸收性进行比较，进行使用大鼠的经口给药的血浆中浓度测定试验。<试验方法>1.药剂的给予和采血动物使用6周龄SD系雄性大鼠(体重200230g)(1组3只)。称量药剂的必要量，用玛瑙乳钵粉碎，然后使用0.5(w/v)%甲基纤维素溶液，调节至10mg/5mL的浓度，使用胃探头，一次经口给药相对于每lkg体重的5mL容量。给药后，在第0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时，使用经肝素处理的玻璃管，从尾静脉，采血约0.3mL。采血之后，进行离心分离，采取血浆。2.样本的调整在得到的血浆120pL中加入甲醇30|iiL、乙腈300pL，用Vortex混合器混合15秒钟。离心分离样本，采取上清300jiL，干燥后，添加洗脱溶剂120pL，用Vortex混合器混合15秒钟。进行离心分离，利用液相色谱，测定血浆中各试验化合物的存在量。3.利用液相色谱的试验化合物的测定将制作的样本4(VL注入以下条件的液相色谱中，进行测定。(1)化合物451的液相色谱条件使用柱InertsiL(注册商标)ODS—34.6mml.D.X250mm，柱温度40°C，洗脱溶剂A溶液；10mmoL/L醋酸铵甲醇=50:50，B溶液；10mmoL/L醋酸铵甲醇二10:90，梯度(gradient)(溶剂组成)A溶液—20分钟—B溶液(5分钟洗脱)—1分钟—A溶液(12分钟洗脱)，流速l.OmL，检测波长314nm(2)比较化合物A的液相色谱条件使用柱InertsiL(注册商标)ODS—34.6mml.D.X150mm，柱温度40℃，洗脱溶剂A溶液；水甲醇醋酸二90:10:0.5，B溶液；水甲醇醋酸二10:卯0.5，梯度(溶剂组成)A溶液—20分钟—B溶液(5分钟洗脱)—1分钟—A溶液(12分钟洗脱)，流速l.OmL，检测波长323nm(3)比较化合物B的液相色谱条件使用柱InertsiL(注册商标)ODS—34.6mml.D.X150mm，柱温度40°C，洗脱溶剂A溶液；pH二2.2磷酸缓冲液乙腈二90:10，B溶液；pH二2.2磷酸缓冲液乙腈=10:90，梯度(溶剂组成)A溶液—IO分钟—B溶液(2.5分钟洗脱)—0.5分钟—A溶液(9分钟洗脱)，流速2.0mL，检测波长315nm(试验结果)以各试验化合物的lug/mL的血浆溶液在液相色谱中的峰面积为基础，从各试验化合物在液相色谱中的峰面积，算出各经过时间的血浆中浓度(ug/mL)。结果如表24所示。[表24]<table>complextableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>另外，以试验结果为基础算出的各种药物动态学参数如以下表25所示。在此，"Cmax"表示血浆中的最高浓度，另夕卜，"Tmax"表示到达最高浓度为止的时间，"AUC"表示血浆中浓度一时间曲线下面积，在此表示从各试验化合物给药时开始到经过24小时为止的血浆中浓度的总合。<table></column><column>化合物451</column><column>比较化合物A比较化合物B</column></row><row><column>Cmax(ng/mL)</column><column>25.1士13.3</column><column>0.6土0.1</column><column>7.4土0.2</column></row><row><column>Tmax(h)</column><column>0.3士0.1</column><column>0.25士0.0</column><column>0.25士0.0</column></row><row><column>AUC(ng.h/mL)</column><column>99.5士64.4</column><column>2.2土0.1</column><column>8.3土2.6</column></row><table>结果，本发明化合物与比较化合物A、B相比，在各经过时间，血浆中的浓度约高340倍，另外，从AUC的算出可知，在血浆中，可以经过长时间保持高浓度，明确为生物吸收性出色的化合物。从以上的(实施例4)及(实施例5)的结果可知，本发明化合物与在<formula>seeoriginaldocumentpage32</formula>(医药品化学杂志)31巻，14371445页，1988年(DonaLd.T.Witiak,J.Med.Chem.，VoL.31，R1437-1445,1988.)(非专利文献1)或美国专利第4845121号(专利文献3)中记载的比较化合物A、B及C相比，稳定性及生物吸收性出色，作为医药具有出色的特性。(实施例6)(100mg片)试验配合物分别750倍量，制造100mg片剂，使化合物451为100mg、乳糖50mg、结晶纤维素20mg、交联羟甲纤维素(croscarmdlose)钠20mg、羟丙基纤维素9mg、硬脂酸镁lmg的共计200mg/片。首先，用喷射磨粉碎化合物451，得到粉碎物。接着，用混合造粒机混合乳糖37.5g、结晶纤维素15g、交联羟甲纤维素钠15g、得到的化合物451粉碎物75g，然后在喷射10%羟丙基纤维素水溶液67.5g的同时进行造粒。干燥后，加入硬脂酸镁0.75g，用切式(力、;/夕一)磨粉机粉碎，进一步充分地混合，然后利用打片机打片，得到目的片剂。(实施例7)(10%散剂)用乳钵粉碎化合物451的结晶100mg，向其中添加乳糖卯Omg，用乳棒粉碎，同时充分地混合，成为10%散剂。(实施例8)(10%颗粒)在乳钵内，使300mg的化合物525与300mg的淀粉混合粉碎。向其中加入2000mg的乳糖、370mg的淀粉，混合。另外，在明胶30mg中，加入lmL净化水，加热溶解，冷却后混合并同时向其中加入乙醇lmL，配制成为明胶液，在前面的混合物中添加熬炼明胶液，进行造粒，然后干燥，成为整粒。产业上的可利用性以本发明的苯并吡喃衍生物为有效成分的药剂可以作为循环衰竭治疗药在医疗上利用。进而，本发明的所述药剂的使用及使用所述药剂的治疗循环衰竭的方法在循环衰竭的治疗中极为有效，可以在医疗上利用。权利要求1.一种循环衰竭治疗剂，其特征在于，将由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或其生理学可接收的盐作为有效成分，[化1]式中，R1表示碳原子数1～10的烷基或碳原子数2～10的链烯基，R2、R3、R4及R5的任意一个表示羟基、烷氧基、链烯氧基、被羟基取代的烷氧基或被羧基取代的烷氧基，其他表示氢原子。2.根据权利要求l所述的循环衰竭治疗剂，其中，在所述通式(I)中，R'为碳原子数110的烷基或碳原子数210的链烯基，R2、R3、W及RS的任意一个为羟基、碳原子数110的烷氧基、碳原子数210的链烯氧基、被羟基取代的碳原子数14的烷氧基或被羧基取代的碳原子数14的烷氧基，其他为氢原子。3.根据权利要求1或2所述的循环衰竭治疗剂，其中，所述被羟基取代的烷氧基为被1个至2个羟基取代的垸氧基。4.一种循环衰竭治疗剂的使用，其是用于治疗循环衰竭的权利要求13中任意一项所述的循环衰竭治疗剂的使用。5.—种治疗循环衰竭的方法，其是使用权利要求13中任意一项所述的循环衰竭治疗剂来治疗循环衰竭的方法。全文摘要本发明提供一种将由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或其生理学可接收的盐作为有效成分的循环衰竭治疗剂，如右，式中，R¹表示C_1～10的烷基或C_2～10的链烯基。R²、R³、R⁴及R⁵的任意一个表示羟基、烷氧基、链烯氧基、被羟基取代的烷氧基、或被羧基取代的烷氧基，其他表示氢原子。文档编号A61P9/10GK101346365SQ200680048979公开日2009年1月14日申请日期2006年10月23日优先权日2005年10月25日发明者石原光辉,青木康夫,高垣秀次申请人:活效制药股份有限公司