对有机化合物或者涉及到有机化合物的改进的制作方法

专利名称：：对有机化合物或者涉及到有机化合物的改进的制作方法对有机化合物或者涉及到有机化合物的改进本发明涉及口用的包含酯化的富马酸的恶臭冲消制剂、其制备方法及其用于防止或者减少口臭的用途。口臭是由口腔中的微生物引起的。引起口臭的主要成分包括挥发性硫化合物(VSC)，其包括例如硫化氢(H2S)、甲硫醇(CH3SH)、二曱基硫醚((CH3)2S)等。尤其，已知甲硫醇由于其非常低的气味槛限值而成为促进口臭的不愉快气味的主要化合物，气味槛限值定义为气味物质在空气中能够被检测出来的最低蒸气浓度。在辣椒或者食入的大蒜中含有的硫化物，例如烯丙基硫醇也是引起口臭的原因。文献中已经描述了若干种抗口臭的可能性。一种可能性是使用包含强烈香味以掩蔽口臭的口用产品。另一种选择是使用包含抗菌剂的口部护理产品，所述抗菌剂为天然成分，例如薄荷油、麝香草酚、桉树脑和丁子香酚，和人工化合物，例如双氯苯双胍己烷，其单独或作为其组合而使用。抗口臭的进一步的方式是用酶抑制相关的细菌酶，从而在最初就不会形成挥发性硫化合物。抗口臭的进一步可选的方法是使用有能力捕获挥发性硫化合物的化合物。例子包括锌盐和在绿茶中发现的那种类型的多酚。长期以来人们就已知富马酸酯具有通过化学反应而与空气中存在的恶臭物质相结合的能力。例如，US3077457中描述了向空间中喷入包含富马酸二酯，例如富马酸二丁酯、富马酸二己酯、富马酸二香叶基酯或富马酸二千基酯的组合物而对空间进行除臭作用。已经发现这些组合物减少了烟草的烟味和厨房的气味。GB1401550中描述了使用富马酸d-3二烷基酯和富马酸C2—3二链烯基酯对空气进行除臭作用。WO02/051788中描述了结合使用某些芳香族不饱和羧酸酯和富马酸烷基酯作为恶臭冲消剂。现有技术中已知的抗口臭的方法均只获得部分成功，仍旧需要甚至更有效地抗口臭的进一步的选择。令人惊讶地，本发明者现发现了能够中和口臭的一类新化合物，其结合了两种不同的机理。一方面，本发明的化合物能够与挥发性硫化合物发生化学结合，另一方面，该化合物能够长时期少量释放影响感觉器官的(organoleptic)化合物。释放的影响感觉器官的化合物反过来可以掩蔽口臭。广泛的研究揭示，在富马酸衍生物中，只有充分亲水的化合物才能够在口腔中具有抗口臭的活性。因此，本发明在其一个方面中涉及包含式(I)化合物的口用组合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X为包含8-15个碳原子的、影响感觉器官的醇的残基；或者X为包含2-7个碳原子的醇、二元醇、三元醇或多元醇的残基；和Y为包含8-15个碳原子的、影响感觉器官的醇的残基；式(I)化合物具有4.5或更低的CLogP;和两个羧基之间的双鍵优选为E构型。本文中使用术语"CLogP，，用于计算的正新醇/水分配系数，所述分酉己系数4吏用CambridgeSoftCorporation,Cambridge(USA)的ChemDrawUltra8.0软件进行计算，该软件基于BioByteCorporation的CLogP算法。在优选的实施方案中，本发明涉及包含式(I)化合物的口用组合物其中X为式Ri-OH的影响感觉器官的醇的残基R'-0，其中Ri选自由以下基团组成的组I)饱和和不饱和的、直链和支链的Cs-ds烃残基，其任选地含有一个或多个羟基、羰基、羧基和或醚基；II)含有一个选自下列的环结构的C8-C13烃残基脂环族Cs、脂环族C。酚、双环C"呋喃、和其中一个环成员为氧的螺环C9,并且其中CVd3烃残基任选地含有一个或多个羟基、羰基、羧基和或醚基；或X为抗坏血酸或烷醇R、OH的残基R、0，其中W为任选地含有一个或多个羟基、醚和/或羰基基团的饱和或不饱和的、直链或支链的CrC7烷基，或者W为任选地含有一个或多个羟基和/或羰基的C3-C7环烷基；和Y为式R^OH的影响感觉器官的醇的残基RS-0，其中W选自由以下基团组成的組I)饱和和不饱和的、直链和支链的Cs-ds烃残基，其任选地含有一个或多个羟基、羰基、羧基和或醚基；II)含有一个选自下列的环结构的CVC"烃残基脂环族C5、脂环族C。酚、双环C7、呋喃、和其中一个环成员为氧的螺环C9，并且其中CVd3烃残基任选地含有一个或多个羟基、羰基、羧基和或醚基；式(I)化合物具有4.5或更低的CLogP;和两个羧基之间的双键优选为E构型。分别衍生出残基Y和X、影响感觉器官的醇RLOH/RS-OH的例子为2-异丙基-5-甲基环己醇；2-异丙烯基-5-曱基-环己-2-醇；2-异丙基-5-甲基-苯酚；1，7，7-三甲基-二环2丄11庚-2-醇；5-异丙基-2-甲基-苯酚；2-异丙基-5-甲基-苯酚；5-异丙烯基-2-曱基-环己-2-烯醇；l-异丙基-一甲基-环己-3-烯醇；2-羟基-琥珀酸二乙酯；5-异丙烯基-2-甲基-环己醇；2-异丙烯基-5-甲基-环己醇；2-曱基-l-苯基-丙-2-醇；4-乙基-2-曱氧基-苯酚；4-烯丙基-2-甲氧基-苯酴；3，7，11-三曱基-十二碳-2，6，10-三烯-1-醇；1，3，3-三甲基-二环[2.2.1j庚-2-醇;3，7-二曱基-辛-2，6-二烯-l-醇;4-(4-羟基-苯基)-丁-2-酮；(4-异丙烯基-环己-l-烯基)-曱醇；2-苯基-丙-l-醇；3，7，11-三曱基-十二碳-1，6，10-三烯-3-醇；(4-异丙基-苯基)-甲醇；4-(4-羟基-3-曱氧基-苯基)-丁-2-酮；6-异丙基-3-曱基-环己-2-烯醇；3，5，5-三曱基-己-1-醇;2，6，10，10-四曱基-1-氧杂-螺4.5癸-6-醇;5-异丙基-2-甲基-环己醇；4-异丙基-l-甲基-环己-3-烯醇；6，6-二曱基-2-亚甲基-二环[3.1.1庚-3-醇；4，6，6-三曱基-二环[3.1.1庚-3-烯-2-醇；4-羟基甲基-2-甲氧基-苯酚；2-(2，2，3-三甲基-环戊-3-烯基)-乙醇；2-(5-甲基-5-乙烯基-四氢-呋喃-2-基)-丙-2-醇；3，3，5-三曱基-环己醇；3-羟基-4-苯基-丁-2-酮；2-(l-羟基-l-曱基-乙基)-5-甲基-环己醇;3，7-二曱基辛-1，6-二烯-3-醇；3，7-二曱基-6-辛烯醇；2-羟基苯曱酸甲酯；2-羟基苯甲酸乙酯；外型-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；2-乙基-l，3,3-三甲基-二环[2.2.1庚-2-醇；l-辛醇；2-辛醇；3-辛醇；4-辛醇；l-壬醇；2-曱氧基_4-丙-1-烯基)苯酚和6，6-二甲基-二环[3.1.11庚-2-烯-2-甲醇。分别衍生出残基Y和X的、影响感觉器官的醇R、OH/R气OH的进一步例子例如在S.ArctanderPerfumeandFlavorChemicals巻1和2，Arctander，Monclair，NJUSA1989中有描述，其结合作为参考。人们并不知道诸如2-羟基环己烷羧酸曱酯的醇具有影响感觉器官的性质，因此其不会落入影响感觉器官的醇的定义内。烷醇R、OH的例子为乙醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、山梨糖醇、木糖醇、乳酸、a-葡萄糖和抗坏血酸。特别的实施方案为式(I)化合物，其中X和Y都是影响感觉器官的醇的残基。这种化合物的例子为2-((2E)-3-(((Z)-己-3-烯氧基)羰基)丙烯酰氧基)苯甲酸甲酯、(Z)-己-3-烯基2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基富马酸酯和2-乙氧基-4-甲酰基苯基(Z)-己-3-烯基富马酸酯和(Z)-己-3-烯基2-曱氧基-4-(3-氧代丁基)苯基富马酸酯。进一步特定的实施方案为式(I)化合物，其中X为乙醇残基，即X为CH3-CH2-0和Y为影响感觉器官的醇R3-OH的残基R3-0,所述醇选自4-烯丙基-2-甲氧基-苯酚和2-异丙基-5-甲基-苯酚；式(I)化合物，其中X为选自丙二醇和乳酸的烷醇的残基，Y为影响感觉器官的醇R3-OH的残基R3-0，其中所述醇选自2-异丙基-5-甲基环己醇、1，7，7-三甲基-二环2.2.1I庚-2-醇、4-烯丙基-2-甲氧基-苯酚、2-异丙烯基-5-甲基环己-l-醇、2-异丙基-5-曱基-苯酚和6，6-二甲基-2-亚甲基-二环[3.1.1庚-3-醇；式(I)化合物，其中X为山梨糖醇的残基，例如X为0-CH2-(CH(OH))4-CH2OH，Y为影响感觉器官的醇R3-OH的残基R3-0，所述醇选自2-异丙基-5-曱基环己醇、1，7，7-三甲基-二环[2.2.1庚-2-醇、4-烯丙基-2-甲氧基-苯酚、2-异丙烯基-5-甲基环己-l-醇、2-异丙基-5-曱基-苯酚和6，6-二甲基-2-亚曱基-二环[3.1.11庚-3-醇；式(I)化合物，其中X为丙三醇残基，例如X为-0-CH2-CH(OH)-CH2OH，Y为影响感觉器官的醇RS-OH的残基R3-0，所述醇选自2-异丙基-5-曱基环己醇、1，7，7-三曱基-二环[2.2.1庚-2-醇、4-烯丙基-2-甲氧基-苯酚、2-异丙烯基-5-甲基环己-l-醇、2-异丙基-5-甲基-苯酚和6，6-二甲基-2-亚甲基-二环[3.1.1庚-3-醇；和式(I)化合物，其中X为抗坏血酸残基，例如X为和Y为影响感觉器官的醇R"-OH的残基R3-0，所述醇选自2-异丙基-5-甲基环己醇、1，7，7-三甲基-二环[2.2.1庚-2-醇、4-烯丙基-2-甲氧基-苯酚、2-异丙烯基-5-甲基环己-l-醇、2-异丙基-5-甲基-苯酚和6,6-二甲基-2-亚甲基-二环[3.1.11庚-3-醇。在本发明的特别实施方案中，口用组合物包含选自下列的化合物2，3-二羟基丙基2-异丙基-5-曱基环己基富马酸酯(1)、2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基富马酸乙酯(2)、2-乙氧基-4-甲酰基苯基乙基富马酸酯(3)、2-((E)-3-(乙氧基羰基)丙烯酰氧基)苯甲酸甲酯(4)、2，3，4，5，6-五羟基己基2-异丙基-5-甲基环己基富马酸酯(5)、肉桂基乙基富马酸酯(6)和(Z)-己-3-烯基富马酸乙酯(7)。式(I)化合物本来是无味的，但是当施加于口腔时，其与VSC发生化学结合，随后进行转化，在该转化中通过唾液中存在的酯酶的催化剂而使酯水解释放出影响感觉器官的醇。该新形成的影响感觉器官的化合物作为掩蔽试剂，而且取决于释放的化合物的性质，该化合物还可以作为抗菌剂。能够作为气味掩蔽剂和抗菌剂的影响感觉器官的化合物为，例如水杨酸曱酯(2-羟基苯甲酸乙酯)、薄荷醇(2-异丙基-5-甲基环己醇)、异丁子香酚((2-曱氧基-4-丙-l-烯基)苯酚)和麝香草酚(2-异丙基-5-甲基-苯酚)。这些化合物在直接施用于口腔时通常具有相当刺激的味道。因此，如式(I)化合物所提供的，在较长时间段内受控的释放这种化合物是人们所希望的。本文中使用的术语"口用组合物，，指经设计可以摄入口中并因此与唾液接触的食物和非食物组合物。这种组合物包括口香糖、糖果、可食用膜，尤其是气味条(breathstrip)和饮料。在特殊的实施方案中，术语"口用组合物"指适用于口腔卫生的组合物，例如口香糖和口腔护理产品，例如牙膏、漱口水、口腔喷雾和含漱剂组合物、糖果、糖锭、芳香剂等。气味条是放置在口腔中以向其中施用活性剂，例如增香剂或呼吸清新剂的可食用膜。根据本发明的口用组合物包括有效量的至少一种如上定义的式(I)化合物。例如，基于口用组合物的总重计，根据本发明的口用组合物包含约0.05重量％-约2重量％，例如约0.4重量％-约1重量％的至少一种式(I)化合物。口用组合物可以包含本领域公知的附加成分和赋形剂，尤其是用于提供希望的香味调和性的香味成分和/或用于提供清新的口腔感觉的清凉剂。已知的香味成分和清凉剂的例子可以在下列之一的文献中找到FEMA(FlavourandExtractsManufacturersAssociationoftheUnitedStates)的出版物或可购自并由FEMA出版，并且包括所有FEMAGRAS(GenerallyRregardedAsSafe)出版物，1965-今，尤其是出版物GRAS1-21(GRAS21于2003出版的最近出版物)的其编辑物,或者Allured的FlavorandFragranceMaterials2004，由AlluredPublishingInc.出版。用于口腔护理产品的已知赋形剂的例子还可以在下述文献中找到Gaffar，Abdul,AdvancedTechnology,CorporateTechnology,DepartmentofOralCare,Colgate-PalmoliveCompany,Piscataway，NJ，USA。编辑Barel，AndreO.;Paye，Marc;Maibach，HowardI.，HandbookofCosmeticScienceandTechnology(2001)，619-643页。出版者MarcelDekker，Inc.,NewYork,N.Y，和Cosmetics:Scienceandtechnology,第2版，423-563页，M.S.Balsam和E.Sagarin编辑，WileyInterscience，1972。清凉剂的特殊例子可以包括但不限于薄荷醇、薄荷酮、异胡薄荷醇、N-乙基p-薄荷烷甲酰胺(WS-3)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、薄荷基乳酸酯、薄荷酮丙三醇缩醛(Frescolat⑧MGA)、单薄荷基琥珀酸酯(Physcoof)、单薄荷基戊二酸酯、O-薄荷基丙三醇(CoolAct10)、2-仲丁基环己酮(Freskomenthe⑧)和2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。清凉剂的进一步的例子可以在例如WO2006/125334和WO2005/049553中找到，其结合进来作为参考。作为例子，用于牙骨的组合物除了活性成分，即式(I)化合物之外还可以包含常用在牙膏中的其它化合物，例如口腔杀菌剂、研磨剂、湿润剂、清洁剂、粘结剂、发泡剂、甜味剂、防腐剂、緩冲剂、香味剂和清凉剂，其可以按照熟练技术人员已知的步骤制备。根据本发明者的最大限度的知识，式(I)化合物从未在文献中描述过，因此其本身是新的。因此，本发明在进一步的方面中涉及如上定义的式(I)化合物。可以分别按照制备对称和不对称富马酸二酯的已知步骤制备本发明的化合物。对于X为乙醇残基，即其中W为乙基的本发明化合物而言，使(E)-乙基3-(氯羰基)丙烯酸酯与影响感觉器官的醇Y-H在标准酯化反应中进行反应，其中Y与上面给出的含义相同。对于X不为乙醇残基的式(I)化合物而言，可以按照下列方案1中列出的一般步骤来制备，其中Y和X与上面给出的含义相同。方案1:00Y-H>0^/=Y。HSQCl2>(催化剂)YO<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>通过加热反应或者在催化剂存在下用X-H或Y-H将马来酸酐2打开。然后使所得的马来酸单酯3与亚硫酰氯或者类似的氯化试剂反应，该反应将游离羧基转化为酰氯并伴随有双键的E/Z-异构化作用，从而得到相应的(E)-3-(氯羰基)丙烯酸酯4。然后，当用X-H打开马来酸酐时用Y-H酯化该酰氯，当用Y-H打开马来酸酐时用X-H酯化该酰氯。如果X-H为二元醇、三元醇或多元醇，则可以任选地用保护基团P，例如缩醛、缩酮、醚或曱硅烷醚保护未反应的羟基，其随后在最终的脱保护步骤(方案l)中被除去，所述的脱保护步骤例如为酸催化的缩醛或缩酮部分的裂解、氟化物诱导的甲硅烷醚的裂解，或者根据本领域熟练技术人员已知的步骤除去易分解的醚。代替步骤三中的用单一化合物Y-H或X-H进行的酯化作用，还可以加入例如薄荷油，其包括影响感觉器官的醇，例如薄荷醇、新薄荷脑、异胡薄荷醇、新异薄荷醇和熏衣草醇，从而得到式(I)化合物的混合物，其反过来在施用于口腔时可以按照类似于薄荷油中存在的比例释放单独的影响感觉器官的醇。可选地，可以按照本领域熟练技术人员已知的方法制备富马酸单酯6，其再按照方案2中所示，与X-H进行酯化作用(Y和X与上面所述含义相同)。使用诸如脂肪酶的生物催化剂可以进行酯化步骤生成式(I)化合物。现在参考下列非限制性实施例进一步描述组合物和方法。这些实施例仅仅是出于说明的目的，可以理解本领域熟练技术人员在不偏离本发明范围的情况下可以进行改变和变型。应该理解所描述的实施方案不仅是相互替换的，还可以彼此结合。实施例1:2，3-二羟基丙基2-异丙基-5-曱基环己基富马酸酯(1)a)在3h的过程中将(-)-薄荷醇(165.6g，1.1mol)和马来酸酐(98.0g，l.Omol)的混合物加热至100°C,然后冷却至室温并用MTBE(400ml)稀释。产物用饱和NaHC03-水溶液(1.1升，pH-8)萃取，并用2份MTBE(每份100ml)洗涤水溶液。向水溶液中加入冰，之后用浓HCl-水溶液(152g)酸化。用MTBE萃取、用盐水洗涤、在MgS04上干燥并除去溶剂，得到为白色结晶产品的(Z)-3-((2-异丙基-5-甲基环己基氧基)羰基)丙烯酸(265g)，将其溶解在环己烷中(600ml)。加入N，N，-二曱基曱酰胺(DMF，20.8ml，0.27mol)并将溶液保温至70°C。在该温度下，经30分钟滴加亚疏酰氯(65.3ml，0.9mol)。将温度升高至80。C并通过外部加热将该温度保持1.5h。移去热浴，在54°C/30毫巴的旋转蒸发器(RV)上蒸去溶剂，之后在50°C/0.25毫巴下干燥剩余物2h。得到为棕色油的(E)-2-异丙基-5-曱基环己基3-(氯羰基)丙烯酸酯(254.5g，93。/0)，其含有痕量残余的DMF(约5%)。IR:1766m，1719vs,1456w，1269vs，1177s，1097m，971m，951m668w，645m.'H画NMR:6.95(d，/=2.0Hz,2H)，4.80(td，/=10.9，4.4Hz，1H)，1.95-2.04(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.65-1.72(m，2H)，1.40-1.52(m，2方案2:H)，0.98-1.09(m，2H)，0.90(t，/=6.5Hz，6H)，0.84-0.93(m，1H)，0'75(d，/=6.8Hz，3H)。13C-NMR:165.4(s)，163.3(s)，138.4(d),136.5(d)，76.3(d)，46.9(d)，40.6(t)，34.1(t)，31.4(d),26.3(d),23.3(t)，21.9(q)，20.7(q)，16.2(q)。MS:237(1)，138(59)，123(45)，96(23)，95(100)，83(161)，即4)，81(74)，55(27)，43(17)，41(22)。b)用冰浴冷却DL-a，p-异亚丙基丙三醇(123.0g，0.93ml)和三丁胺(176.0g，0.95mol)在MTBE(300ml)中的溶液，并经40分钟滴加(E)-2-异丙基-5-甲基环己基3-(氯羰基)丙烯酸酯(254.(^，0.5K5mol)的MTBE(100ml)溶液。(内部温度23-25。C)。再搅拌30分钟后加入水(100ml),之后加入2N的HCl-水溶液(40ml)。分离水层，有机层用2N的HC1-水溶液(各自25ml)洗涤两次，用水和盐水洗涤。在MgS04上干燥并在i.RV上蒸除溶剂，在55。C/0.1毫巴下干燥剩余物30分钟，之后得到为棕色油的丁-2-烯二酸2，2-二甲基-[l，3j二氧戊环-4-基曱基酯2-异丙基-5-甲基-环己基酯(312.0g，91%)。IR:1717vs，1644w，1293s，1256vs，1149vs，841m。!11画~]\111:6.83(s，2H)，4.75(td，/=10.9，4.3，1H)，4.29-4.38(m，1H)，4.22-4.28(m，1H)，4.13國4.21(m，1H)，4.07(dd，/=8.6，6.6Hz，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.76-1.87(m,1H),1.61-1.70(m，2H)，1.40(s，3H)，1.35画1.53(m，2H)，1,33(s，3H)，0.93-1,10(m，2H)，0.87(dd，/=6.9Hz，6H)，0.82-0.91(m，2H)，0.72(d，/=7.1Hz，3H)。"C-醒R:164.7(s)，164.3(s)，134.8(d)，132.5(d),109.9(s)，75.4(d)，73.3(d)，66.2(t)，65.5(t)，46.9(d)，40.6(t)，34.1(t)，31.3(d)，26.6(q)，26.2(d)，25.3(q)，23.4(q),21.9(t)，20.6(q)，16.3(q)。MS:353(70,[M-CH3I+)，138(74)，101(70)，99(69)，95(100),82(44)，81(69)，57(42)，55(64)，43(81)。c)在剧烈搅拌下，在18小时的过程中将丙三醇(66g)、硼酸(0.9化，165mmo1)、水(6.6g)和丁-2-烯二酸2，2-二甲基-[l，31二氧戊环-4-基甲基酯2-异丙基-5-曱基-环己基酯(22.1g，60mmol)的混合物加热至100°C。趁热分离和除去丙三醇相，上清液用热的丙三醇/水3:2(10ml)洗涤。得到2，3-二羟基丙基2-异丙基-5-甲基环己基富马酸酯，其为粘稠、淡黄色和轻微混浊的油(17.3，88%)。IR:3434br.，1716vs，1293vs，1256vs，1157s，772m。力誦匪R:6.87(d，/=2.0，2H)，4.79(td，/=10.9，4.4，1H)，4.23-4.33(m，2H)，3.96國4.04(m，1H)，3.73(dd，/=11.5，3.9，1H)，3.63(dd，J=11.3，6.1，1H)，3.40(s，1H)，1.98-2.04(m，1H)，1.80-1.91(m，1H)，1.66國1.75(m，2H),1.39-1.58(m，2H)，0.98-1.15(m，2H)，0.91(dd，/=7.8，6.8，6H)，0.76(d，/=6.8，3H)。13C-NMR:171.3(s)，165.1(s)，164.3(s)，134.7(d),132.5(d)，75.5(d)，69.8(d),65.8(t)，63.2(t)，60.4(t)，46.8(d)，40.5(t)，34.0(t)，31.3(d)，26.1(d),23.3(t)，21.8(q)，20.9(q)，20.6(q)，16.2(q)，14.0(q)。MS:310(<1，[M-H20+)，297(4)，237(6)，191(4)，173(9)，156(5),139(25)，138(70)，123(36)，99(51)，95(100)，81(73)，55(48)。实施例2:乙基2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基富马酸酯(2)a)将富马酸单乙酯(43.24g，0.30mol)悬浮在1，2-二氯乙烷(50ml)中并加入DMF(2.0ml)。剧烈搅拌混合物，同时经20分钟滴加新蒸馏的SOCl2。将所得混合物加热至70。C保持lh,之后加热至80。C保持lh。冷却至室温之后，常压蒸馏除去溶剂。施加真空(15毫巴)并在T7-S0。C下蒸馏出3-氯羰基-丙烯酸乙酯，其为无色液体(37.37g，77。/。)。IR:1765m,1721vs，1302s，1260s，1182s，1096s,1015s，969s，863w，806w，733w，666w，633m。'H-NMR:6.97，6.90(AB，/AB=15.4，2H)，4'26(q，J=7.2Hz，2H)，1.30(t，/=7.2Hz，3H)。"C-NMR:165.3(s)，163.6(s)，137.8(d)，136.6(d),62.0(t)，13.9(q)。MS:127(100,[M-Cl+)，117(34)，64(99)，89(58)，82(38)，71(10)，54(34)。b)将麦芽糖醇(9.35g，74mmo1，1.05当量)、p比咬(9.8ml，120mmo1，1.7当量)和4-二甲基氨基吡啶(112mg)悬浮在甲基叔丁基醚(MTBE，100ml)中，并用冰浴冷却悬浮液。经20分钟滴加3-氯羰基-丙烯酸乙酯(11.29g，70mmol)的MTBE(30ml)溶液。在3。C下搅拌所得的悬浮液30分钟，之后在室温下搅拌2.5h。用冰/2N的HC1水溶液水解混合物，并用EtOAc萃取。有机层用0.5N的HCl-水溶液洗涤，之后用盐水洗涤两次并在MgS04上干燥。除去溶剂后得到的粗产物经Si02上的FC(己烷/EtOAcl:4)纯化以分离乙基2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基富马酸酯，其为粘稠、红棕色的油(8.95g，51。/。)。IR:1753m，1721s，1659vs，1643vs，1421m，1292s，1240s，1161vs,1133vs,1029m，976m，831m。'H画NMR:7.94(d，《/=5.8，1H),6.63(d，/=5.8，1H)，4.50(q，/=7.1，2H)，2.49(s，3H)，1.54(t，/=7.1，3H)。13C-NMR:m.23(s)，164.26(s)，161.36(s)，159.05(s)，154.27(d),138.22(s)，136.08(d),131.12(d),116.66(d),61.42(t)，14.84(q)，13.94(q)。MS:253(1，M+H广)，224(4)，207(16)，179(5)，154(8)，137(8)，127(100)，126(18)，99(23)，55(22)。实施例3:2-乙氧基-4-甲酰基苯基乙基富马酸酯(3)用甲苯(卯ml)中的乙基香草醛(8.63g，52mmo1)、吡啶(6.4ml，80mmo1，1.5当量)、4-二甲基氨基吡啶(80mg)和3-氯羰基-丙烯酸乙酯(8.45g，70mmol)重复实施例2b中的步骤。粗产物经Si()2上的FC(己烷/EtOAc5:l)纯化以分离2-乙氧基-4-甲酰基苯基乙基富马酸酯，其为粘稠、浅黄色的油(10.07g，66。/0)。IR:1749m,1722vs,1696vs，1599m，1501m,1434m，1288vs，1261vs，1115vs，1033vs，974m，671m。'H國NMR:9.94(s，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.26(d，/=7.8，1H)，7.07(d，/=1.3,2H)，4.31(q，/=7.1，2H)，4.13(q，/=6.9，2H)，1.39(t，/=6.4，3H)，1.35(仁/=6.6，3H)."C-匪R:190.8(d)，164.5(s)，162.1(s)，151.0(s)，144.4(s)，135.6(d)135.3(s),131.8(d)，124.2(d),123.0(d),111.8(d)，64.6(t)，61.5(t)，14.4(q)，14.0(q)。MS:292(2，M+)，247(3)，219(1)，166(7),137(10)，127(100)，109(5)，99(27)，81(11)，55(19)。实施例4:2-((E)-3-(乙氧基羰基)丙烯酰氧基)苯甲酸甲酯(4)用MTBE(100ml)中的水杨酸甲酯(11.0g，72mmol)、吡啶(9.2g，116mmol，L7当量)、4-二曱基氨基吡啶(100mg)和3-氯羰基-丙烯酸乙酯(ll.lg，68mmol)重复实施例2b中的步骤。粗产物经Si02上的FC(己烷/MTBE10:1—5:1—l:l)纯化以分离2-((E)-3-(乙氧基羰基)丙烯酰氧基)苯甲酸甲酯，其为粘稠、浅黄色的油(12.9g，68。/。)。IR:1750m，1718vs1607w,1291vs，1256vs，1200vs，1139vs，1081vs,1028m，756m,735m,700m,674m。H画NMR:7.99(dd，/=7.7，1.6，1H)，7.53(td，/=7.8，1.8，1H)，7.29(td，/=7.6，1,1，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.03(d，/=6.1，2H)，4.24(q，/=7.1，2H)，3.77(s，3H)，1.28(t，/=7.1，3H)。"C画匪R:164.5(s)，164.4(s)，163.4(s)，149.9(d)，135.2(d),133,8(d)，132.3(d),131.7(d)，126.2(d)，123.4(d)，122.8(s)，61.3(t)，52.1(q)，13.9(q).MS:278(<1，[M-OH+)，247(22)，233(3)，152(7)，127(100)，120(18)，113(7)，99(18)，92(13),82(6)，71(7)，55(17)。实施例5:2，3，4，5，6-五羟基己基2-异丙基-5-甲基环己基富马酸酯(5)a)在5h的过程中将(Z)-3-((2-异丙基-5-甲基环己基氧基)羰基)丙烯酸(25g，0.10moI)与富马酰氯(0.35g，2mol。/。)加热至100°C。将混合物冷却至室温、倾注到水上并用MTBE萃取。分离有机层，在MgS04上干燥并在Si02上经FC(己烷/MTBE10:1—5:1—EtOAc100%)纯化。分离(E)-3-((2-异丙基-5-甲基环己基氧基)羰基)丙烯酸，其为无色、粘稠的油(21.5g，86%)。IR:3500-3000br.，1703vs，1644m,1260vs，1010s，653m。11.73(br"1H)，6.89(d，/=15.9Hz，1H)，6.79(d，/-15.9Hz，1H)，4.73-4.84(m，1H)，1.96國2.02(m，1H)，1.77-1.87(m，1H)，1.61-1.71(m，2H)，1.37-1.49(m，2H)，0.95-1.06(m，2H)，0.90-0.82(m，1H),0.86(t，/=7.1Hz，6H)，0.72(d，J=7.1Hz，3H)。13C-NMR:170.0(s)，164.2(s)，136.1(d),132.4(d),75.7(d),46.9(d),40.6(t)，34.0(t)，31.3(d),26.2(d),23.3(t)，21.9(q)，20.6(q)，16.2(q)。MS:237(<1，[M画OH+)，138(42)，123(36)，99(58)，95(100)，80(81)。b)向D-山梨糖醇(1.82g，lOmmol)、DMAP(1.60g，13mmol)和二环己基碳化二亚胺(5.36g,26mmol)的DMF(50ml)溶液中加入(E)-3-((2-异丙基-5-曱基环己基氧基)羰基)丙烯酸(5.08g，20mmol)的DMF(20ml)溶液。室温下搅拌混合物3天，之后过滤。将滤液倾注到5%的HCl-水溶液中并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并在MgS04上干燥。粗产物经Si()2上的FC(己烷/EtOAc10:1—5:1—1:1)纯化。除了一些二薄荷基富马酸酯之外，分离出具有山梨糖醇-(E)-3-((2-异丙基-5-曱基环己基氧基)羰基)丙烯酸二-和三酯的馏分。从极性最大的馏分中分离出2，3，4，5，6-五羟基己基2-异丙基-5-甲基环己基富马酸酯(1.7g，35%)。2个区域异构体的混合物。IR:3364br"1715s，1656vs，1294s，1257s，1158m,662m。'H-NMR:6.80(d，/=2H)，4.66-4.76(m，1H)，4.54(m系列，7H)，3.51-4.13(m，7H)，1.89-2.00(m，1H)，1.72-1.86(2m，2H)，1.56-1.69(m，2H)，1.31-1.51(m，2H)，0.84(dd，/=9.1，6.8Hz，6H)，0.68(d，/=6.8Hz，3H)。13C-NMR:165.4(s)，165.2(s)，164.6(s)，164.6(s)，134.6(d),134.5(d)133.0(d),132.9(d)，73.5(d)，73.1(d)，72.2(d)，71.8(d),71.5(d),69.7(d),69.6(d)，69.5(d)，67,0(t)，66.5(t)，63.9(t)，63.5(t)，46.9(d)，40.6(t)，34.1(t)，31.4(q)，31.3(d)，26.2(d)，23.3(t)，21.9(q)，20.7(q)，16.3(q)。MS(APCIpos.+NH4OAc):436(100，[M+NH4+)，419(25，[M++l+)。实施例6:肉桂基乙基富马酸酯(6)用MTBE(100ml)中的肉桂醇(11.4g，85mmo1)、吡啶(10.8g，140mmo1，1.7当量)、4-二曱基氨基吡啶(100mg)和3-氯羰基-丙烯酸乙酯(13.5g，80mmol)重复实施例2b中描述的步骤。粗产物经&02上的闪蒸色i普(FC)纯化(己烷/MTBE10:1—5:1),以分离肉桂基乙基富马酸酯，其为无色油(14.5g，730/。)。IR:1716s，1645w，1448w，1368w，1289vs，1255vs，1222m，1149vs,1028m，964vs,774m,743m，691s。'H画匪R:7.33-7.37(m,2H),7.25-7.31(m，2H)，7.19-7.25(m,1H)6.88(s，2H)，6.64(d，/=15.9Hz，1H)，6.26(dt，/=15.9，6.4Hz，1H),4.80(dd，/=6.4，1.4Hz，2H)，4,21(q，/=7.1Hz，2H)，1.26(t，/=7.1Hz，3H)。"C誦匪R:164.4(s)，164.2(s)，135.7(s)，134.3(d),133.6(d),132.9(d)128.3(d),127.8(d)，126.3(d),122.1(d)，65.4(t)，60.9(t)，13.7(q)。MS:260(7，M+)，214(2，[M-EtOH+)，186(5)，169(4)，143(5)，133(50)，128(68)，127(72),117(89)，115(100)，105(54)，99(33)，91(25)，77(15)，55(17)。实施例7:(Z)-己-l烯基富马酸乙酯(7)用MTBE(40ml)中的己醇(1.44g，14mmo1)、吡啶(2.3ml，28mmo1，2.0当量)、4-二曱基氨基吡啶(37mg)和3-氯羰基-丙烯酸乙酯(2.28g，14mmol)重复实施例2b中描述的步骤。粗产物经Si()2上的FC纯化(己烷/MTBE19:1)，以分离(Z)-己-3-烯基富马酸乙酯，其为无色油(2.70g，85%)。IR:1720s，1647w，1294s，1256s，152vs，1029m,988m，774w。'H-NMR:6.80(s，2H)，5.45-5.52(m，1H)，5.24-5.32(m，1H),4.22(q，/=7.1Hz，2H)，4.16(t，/=6.8Hz，2H)，2.36-2.42(m，2H)，1.98-2.06(m，/=7.5，7.5，7.5，7.5，1.5Hz，2H),1.28(t，/=7.2Hz，3H)，0.93(t,/=7.6Hz，3H)。13C-NMR:164.9(s)，164.8(s)，134.8(d),133.6(d)，133.4(d)，123.2(d)，64.7(t)，61.2(t)，26.5(t)，20.5(t)，14.1(q)，14.0(q)。MS:226(<1，M+)，208(<1，M-H20+)，181(<1)，145(<1)，127(27)，99(14)，82(100)，67(97)，55(26)，41(21)。实施例8:顶空内的曱硫醇(MeSH)的减少在封闭的GC-顶空瓶中溶解表1中所列的化合物，使其在pH为7的lml磷酸盐緩沖溶液中的最终浓度为100pM、200pM和500|iiM。将MeSH加入到最终浓度为lOOpM的溶液中，使混合物平衡lh。将试样加热至75°C，将lml位于反应混合物上的顶层物质注入到适于分离硫化合物的柱上(SPWl-硫，Supelco)。将温度程序设定为1分钟时的起始温度为50。C，以10。C/分钟的速率加热至100°C，再以20。C/分钟的速率加热至200°C。将MeSH的顶空水平与空白试样，即不含活性化合物的试样进行对比。结果在下表l中给出。表l:顶空内的MeSH水平的减少。/。<table>complextableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>从上述结果可以看出，只有富马酸酯部分的两侧均被酯化并且具有足够的亲水性，即CLogP《4.5的化合物在水性环境下才具有良好的MeSH结合能力，进而使其在顶空内的水平减少。具有高CLogP的双酯化化合物，参见化合物(A)在水性环境中对MeSH只显示非常低的反应性。单酯化的化合物，例如化合物(B)也具有低反应性。实施例9:烯丙基疏醇的减少将表2中给出的化合物溶解在DMSO中，使最终浓度达到100mM，并在同一溶剂中进行连续稀释。将不同活性化合物溶液的等分试样(2.5nl)分配在微滴定量板的单个孔内。将100^1、200nM的烯丙基硫醇溶液(在50mM的磷酸盐緩冲液中，pH7)加至每个孔内并立即将板密封。培养15分钟后，通过向微滴定量板的每个孔中加入100|Ld的monobromobimane(得自Fluka，Buchs，Switzerland)原液(0.5mM，在1MNaC03中，pH8.8)来衍生未反应的烯丙基硫醇。10分钟后在Flex-站(分子装置，Sunnyvale,CA，美国)上测量微滴定量板孔内的荧光性，其激发波长为385nm，发射波长为480nm。确定了荧光性之后，从所有孔中减去仅含有緩冲液和DMSO的空白值。然后将仅含有烯丙基硫醇和DMSO的空白孔的荧光性与含有潜在的烯丙基硫醇捕捉试剂(化合物l-5)的孔进行对比，以计算抑制百分数。表2列出了所得的结果。表2:不同剂量的活性化合物所导致的烯丙基硫醇的减少(％)<table>complextableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>从上述结果可以看出，本发明的化合物甚至在非常低的试验浓度下也具有与等摩尔浓度的烯丙基硫醇反应的能力，因此其可用作消费品来防止难闻的气息，例如在食用了含有大蒜的肉之后。实施例10:唾液中的甲硫醇(MeSH)的减少按照50(HiM的浓度将表3中给出的化合物溶解在GC-顶空瓶内，其中有作为四种供者的混合形式的唾液捐赠品。分别经历l和2.5h的调节期间之后，加入200jaM浓度的MeSH，1小时之后按照实施例8中的描述确定顶空内的MeSH水平。结果在下表3中给出。_表3:MeSH的减少(Y。)<table>complextableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>虽然从实施例11可以看出，本发明的化合物是亚稳定的(meta-stabile),并且在唾液酶的作用下发生裂解，但是其已经足够稳定，可以在足够长的时间内使挥发性硫化合物减少。实施例11:在唾液存在下，影响感觉器官的化合物的裂解释放按照指定的浓度将表4中给出的基质，即根据本发明的化合物溶解在唾液/磷酸盐緩冲液(pH7，4.0ml)的2:l-混合物中。在37。C下培养4小时后，用MTBE(4.0ml)萃取水性介质，并通过定量GC-分析法确定释放的影响感觉器官的化合物的量。表4:影响感觉器官的醇在唾液中的裂解释放<table>complextableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>从表4给出的结果可以看出，在4小时内释放出理论值的约40%的影响感觉器官的醇。实施例12:在唾液存在下，影响感觉器官的化合物随时间的释放情况制备2-乙氧基-4-甲酰基苯基乙基富马酸酯在唾液/磷酸盐緩冲液(pH7，4.0ml)的2:l-混合物内形成的500pM溶液，并在37。C下培养。在培养的间歇时间下取出0.50ml试样并用MTBE(0.50ml)萃取。经定量的GC-分析确定释放的乙基香草醛的量。结果在下表5中给出。表5:随时间的释》文<table>complextableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例13:应用实施例A)牙骨，不透明的成分重量％丙三醇98%3.00增稠剂(CelluloseGumCMCBlanose7MFD，AqualonCompany,Hercules,FR)0.25山梨糖醇70%50.00单氟磷酸钠0.75防腐剂0,20糖精钠0.10硅石(Syloblanc81)(GRACE，德国)6.00硅石(Syloblanc82)(GRACE，德国)10.00触变剂(Aerosil200，Degussa，DE)2.00二氧化钬(Fluka，CH)0.60月桂基硫酸钠(Fluka，CH)1.50薄荷油arvensis1.00化合物l(实施例1)0.6净化水加至100.00B)漱口水成分重量％丙三醇(87%)4.00山梨糖醇(70%的溶液)8.00颜料(1%的溶液)0.04增溶剂CremophorRH410(BASF)0.13醇7.00薄荷油0.16化合物l(实施例1)0.16去离子水加至100.00c)无糖口香糖成分重量％口香糖基Valencia-T(CafosaG證SA.，08029巴塞罗纳，西班牙)32.0山梨糖醇粉末47.5Lycasin浓缩物8.0丙三醇1.25甘露醇粉末4.0研磨的木糖醇4.0阿斯巴甜0.2AK糖0.05薄荷油2.0化合物l(实施例1)l，O权利要求1.式(I)化合物其中X为包含8-15个碳原子的、影响感觉器官的醇的残基；或者X为包含2-7个碳原子的醇、二元醇、三元醇或多元醇的残基；和Y为包含8-15个碳原子的、影响感觉器官的醇的残基；并且式(I)化合物具有4.5或更低的CLogP。2.根据权利要求1的式(I)化合物其中X为式RLOH的影响感觉器官的醇的残基RLo，其中W选自由以下基团组成的组I)饱和和不饱和的、直链和支链的CVds烃残基，其任选地含有一个或多个羟基、羰基、羧基和或醚基；II)含有一个选自下列的环结构的CVd3烃残基脂环族C5、脂环族Q;、酚、双环C"呋喃、和其中一个环成员为氧的螺环C9，并且其中CVd3烃残基任选地含有一个或多个羟基、羰基、羧基和或醚基；或X为抗坏血酸或烷醇R、OH的残基R、0,其中W为任选地含有一个或多个羟基、醚和/或羰基基团的饱和或不饱和的、直链或支链的QrC7烷基，或者W为任选地含有一个或多个羟基和/或羰基的C3-C7环烷基；和Y为式R3－OH的影响感觉器官的醇的残基R3-0，其中R3选自由以下基团组成的组I)饱和和不饱和的、直链和支链的Cs-C,5烃残基，其任选地含有一个或多个羟基、羰基、羧基和或醚基；II)含有一个选自下列的环结构的CVCi3烃残基脂环族C5、脂环族C6、酚、双环<:7、呋喃、和其中一个环成员为氧的螺环C9，并且其中CVd3烃残基任选地含有一个或多个羟基、羰基、羧基和或醚基；式(I)化合物具有4.5或更低的CLogP。3.根据权利要求2的化合物，其中X为烷醇R、OH的残基R、0，其中所述烷醇R、OH选自乙醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、山梨糖醇、木糖醇、乳酸、a-葡萄糖和抗坏血酸。4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为影响感觉器官的醇R^OH的残基rS-0，其中所述影响感觉器官的醇r"-oh选自2-异丙基-5-甲基环己醇、1,7，7-三甲基-二环[2.2，11庚-2-醇、4-烯丙基-2-甲氧基-苯酚、2-异丙烯基-5-甲基环己-l-醇、2-异丙基-5-甲基-苯酚和6，6-二甲基-2-亚甲基-二环[3.1.11庚-3-醇。5.根据权利要求1的化合物，其选自由以下物质组成的组2,3-二羟基丙基2-异丙基-5-曱基环己基富马酸酯、2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基富马酸乙酯、2-乙氧基-4-甲酰基苯基乙基富马酸酯、2-((E)-3-(乙氧基羰基)丙烯酰氧基)-苯曱酸甲酯、2，3，4，5，6-五羟基己基2-异丙基-5-甲基环己基富马酸酯、肉桂基乙基富马酸酯和(Z)-己-3-烯基富马酸乙酯。6.包含如前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物的口用组合物。7.根据权利要求6的组合物，其中口用组合物选自口香糖、糖果、可食用膜、饮料和口腔护理产品。8.如权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物作为口臭沖消剂的用途。9.一种冲消口臭的方法，通过将如权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物施用于口腔而进行。10.—种沖消口臭的方法，通过将包含有效量的如权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或其混合物的口部护理产品施用于口腔而进4亍。全文摘要公开了口用的恶臭冲消制剂，其包含式(I)的酯化的富马酸，其中X和Y与说明书中给出的含义相同。此外，本发明涉及其制备方法及其用于防止或减少口臭的用途。文档编号A61L9/01GK101346341SQ200680048896公开日2009年1月14日申请日期2006年12月14日优先权日2005年12月23日发明者A·内切,F·弗拉赫曼申请人:吉万奥丹股份有限公司