专利名称：使用dpiv抑制剂和二甲双胍或噻唑烷二酮的组合治疗ⅱ型糖尿病的制作方法
技术领域：
本发明涉及血敏glycaemic)控审啲治疗方法，特别是治疗II型糖尿病的方法。
技术背景糖尿病是慢性的代谢紊乱，其特征为存在高血糖(升高的血糖浓度)。它可以分 为4种普通的亚类(subclass)，包括i) I型胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)(由(3-细胞 损伤导致，其特征为绝对的胰岛素缺乏)，ii)II型或非胰岛素依赖型糖尿病 (MDDM)(其特征为胰岛素作用受损和胰岛素分泌受损)，iii滩尿病的其它具体类 型(与多种可鉴别的临床状况或综合征例如p-细胞功能的遗伶性缺陷如青少年的成 年发病的糖尿病1-3型(maturity-onset diabetes of the young types l-3)和线粒体DNA 的点突变有关)和iv)妊娠糖尿病。
II型糖尿病患病率高并以令人担忧的速度增长。全球的糖尿病患者预计在 2025年达到3亿，其中90%以上为11型糖尿病患者。
II型糖尿病中导致高血糖的主要病理生理学缺陷是胰岛素作用受损(胰岛素抵 抗)和胰岛素分泌受损(P-细胞功能异常)。在糖尿病中治疗高血糖在治疗学上是重 要的，以防止由血糖浓度升高引起的症状，例如多尿症(过度的排尿)和烦渴(过度 的口渴)，并降低糖尿病并发症的风险。糖尿病的慢性高血糖与显著的、通常是破
坏性的长期的眼睛、肾脏、神经和血管并发症有关。对n型糖尿病药物疗法的最
大规模的研究(The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS》证明了 II 型糖尿病中通过药物治疗降低血糖浓度可降低并发症的风险[IawW 352:837-853， 1998]。该研顿示葡萄糖降低的益处是没有下限的，且倒可进一步的葡萄糖降低 都織一步地斷氏糖尿病并发症发生的风险。
UKPDS还证明了在II型糖尿病中随着时间的推移p-细胞的功能不可抗拒地 减退Diabetes44:1249-1258,1995]。在大多数患者中,这导gUfiL糖控制随着时间的推 移而别七，这就需要在疾病进展中引入越来越多哦的治疗。
目前有许多口服制剂可用于治疗II型糖尿病。处方中最常用的三类制剂为二甲双胍、磺酰脲类和PPARy激动剂噻唑烷二酮类(TZD)。 二甲双胍通过减少葡萄
糖湖干脏的输出而起作用，在许多患者中其与胃肠的副作用有关，Sj:寸(3-细胞机 能随时间的减退没有影响。磺 类通过增加胰岛素分泌而起作用，其与体重增 加和低血敏低血糖浓度)的畐怖用有关，且与二甲2M相似，对p-细胞机能随时间
的减退没有影响(参见UKPDS)。 TZD充当胰岛素敏化剂(sensitizer)，同时是目前唯 一许可的用于治疗II型糖尿病的口服制剂，其能P牵低卩-细胞机能随时间减退的速 率，其与体重增加和水肿的副作用有关。
已知DPIV抑制剂可用于治疗糖耐量降低和糖尿病(参见国际专利申请第 WO97/40832号)。临床 表明使用DPIV抑制剂治疗产生的葡萄糖降低未伴有 显著的副作用例如体重增加和低血糖。JJ^卜，存在临床前数据表明DPIV抑制剂 育巨保持p-细鹏量(参见国际专利申请第WO01/72290号)，增加了4顿DPIV抑制 齐齢疗降低II型糖尿病中卩-细胞功能随时间减退的速率的可能性。
II型糖尿病目前的治疗模式是在饮食和运动"失败"后，先用一类口服制剂 治疗，只有当初始制剂不足以满独糖控制时才加入第二类(和随后的第三菊制 剂，即戶腿治疗包括一线单一治疗，接着是二线5給治疗，然后^h线5給治疗。 因此，例如只有当饮食和运动时单独的二甲双胍或PPARy激动剂不能提供足够的 血糖控制时，DPIV抑制剂磷酸西他列汀(Januvia^)才在美国获准与二甲双胍或 PPARy激动剂组合使用。目前，在饮食和运动 之后，没有DPIV抑制剂获准 在口服治疗初期与其它类抗糖尿病剂剛寸用于II型糖尿病的治疗。
需要找至噺的和改善的用于治疗II型糖尿病的方案。本发明提供了用于治疗
n型糖尿病的新的一线(即初始)联合治疗，即用于在饮食和运动失效之后治疗n型 糖尿病。戶腿方法与目前衛共的单独的单一疗法相比具有劍共更高疗效的潜力， 并且不引入倒可副作用。
发明内容
本发明提供DPIV抑制剂和二甲OTH或噻唑烷二酮的组合作为一线联合治疗 用于治疗II型糖尿病的应用，即用于使用单独的饮食和运动治疗时血糖控制不足 的患者。
具体实駄式
本发明提供了治疗哺乳动物例如人类中的II型糖尿病的方法，所述方法包括 将DPIV抑制剂和二甲麵或噻唑烷二酮的组合作为一线治疗给药至有此需要的
哺乳动物。
本发明还提供了 dpiv抑制剂和二甲双胍或噻唑烷二酮的组合作为一线治疗
用于治疗n型糖尿病的应用。
本发明还跑共了 dpiv抑制剂在制备用于与二甲7IM或噻唑烷二酮组合作为
一线治疗用于治疗n型糖尿病的药物中的应用。
一线治疗定义为用于对抗疾病的药物治疗的第一疗程，因此在本案中其表示 用于治疗被诊断为血糖控制不足的患者中的n型糖尿病的首次药物介入。在n型 糖尿病患者中其通常为其高血糖不再能M单纯的饮食、繊巴和/或运动而满意地 控制的病人。本发明的方法可用于治疗使用单纯的饮食、繊巴和/或运动不旨继到
足够的血糖控制的人类。所述患者群先前未iOT包含dpiv.抑制齐诉口二甲) XM或
噻唑烷二酮的一线联合治疗进行过治疗。在本发明的方法中n型糖尿病因此得到 了治疗。
本发明还提供了治疗哺乳动物例如人类中的n型糖尿病的方法，所述哺乳动 物先前未用抗糖尿病剂例如单独的二甲OTH或噻P^烷二酮进行过治疗，所述方法 包括将dpiv抑制剂和二甲双胍或噻唑烷二酮的组合给药至所述哺乳动物。
本发明还提供了 dpiv抑制齐诉n二甲OTH或噻唑烷二酮的组合用于治疗哺乳 动物例如人类中的n型糖尿病的应用，所述哺乳动物先前未用抗糖尿病剂例如单 独的二甲双胍或噻唑烷二酮进行过治疗。
本发明还提供了 dpiv抑制剂在制备用于与二甲双胍或噻唑烷二酮组合作为 一线治疗用于治疗哺乳动物例如人类中的n型糖尿病的药物中的应用，所述哺乳 动物先前未用抗糖尿病齐綱如^^虫的二甲)M或噻鹏二酮謝斑治疗。
本发明提供了与传统方法相比具有重大变化的范例，戶皿传统的治疗方法在 初始的药理学治疗被认为"嫩，，艮卩在患者中不能麟足够的血糖控制时，仅引 入其它的药理学治疗，艮瞎二治疗剂。
对于血糖控制，本发明提供了与传统治疗相比显著的优点，包括如下可能性:
与单一治疗例如柳二甲繊或tzd治疗相比较多的血糖降低，由于血糖降
低的益处没有下限且目前制剂的有效性一般，因lt爐是有利的；
同b寸耙向于ii型糖尿病中的两个主要的病理生理缺陷(胰岛素皿禾口 p-细胞功
能异常)；
在减少P-细胞机能减退的治疗的连续治疗中使早期定位(eariy positioning)的机 会最大化；和或
降低低血糖或体重增加的风险。
根据本发明，DPIV抑制剂和二甲双胍或噻唑烷二酮的共同给药 (coadministration)包括给药包含DPIV抑制剂和二甲双胍或噻唑烷二酮两者的制 剂，或者基本上同吋、顺齐或分别给药DPIV抑制齐诉口二甲) M或噻唑烷二酮的 单独的制剂。
根据本发明，DPIV抑制剂雌与二甲OTI组合给药。本申请所述的"二甲双 胍"包括二甲双胍的fti可药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
本申请所述的"噻唑烷二酮"和下文提到的噻唑烷二酮的具体实例包括噻唑烷 二酮的樹可药学上可接受的盐。
适用于本发明的TZD包括(+)-5-[[4-P，4-二氢-6-羟基-2，5,7，8-四甲基-2H-l-苯并 吡喃-2-蜀甲氧基]苯基]甲萄-2，4-噻鹏二酮(曲格列酮)，5-[4-[(l-甲餅战)甲氧 蜀苯蜀噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)，5-[4-[2《5-乙勘比啶-2-基)乙ftS]节基]噻唑烷 -2，4-二酮(吡格列酮)，5-[(2-节基-2,3-二氢苯并批喃)-5-基甲蜀噻唑烷-2,4-二酮(恩格 列酮)和5-[4-[2-(N-甲基N-(2-吡啶基)錢)乙氧蜀节基]噻唑烷-2，4-二歐罗格列酮) 及其药学上可接受的盐。
雌的TZD是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-萄乙氧基]节基]噻唑烷-2，4-二酮(吡格列 酮)，(+)-5-[[4-[(3,4-二氢-6-羟基2,5，7，8-四甲基-2H-l-苯荆比喃-2-萄甲氧基]苯蜀甲 蜀-2，4-噻唑烷二酮(曲格列鹏和5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨萄乙氧蜀节蜀噻 唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)及其盐。特别 的TZD是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶萄 氨萄乙氧基]节基]噻唑烷-2,4~二酮(罗格列酮)及其药学上可接受的盐。
DPIV抑制剂与DPIV结合^3制DPIV酶活性。用于本发明方法中的DPIV 抑制剂iM小M DPIV抑制剂。本申请戶皿的"DPIV抑制剂"包括DPIV抑制剂 的招可药学上可接受的盐。
DPIV抑制剂的实例包括以下专利申请中公开的化合物WO95/15309、
W095/29691 、W098/15309 、W098/19998 、W099/25719 、WO99/38501 、
W099/46272 、W099/61431 、W099/62914 、W099/67278 、W099/67279 、
WO00/34241 、WO01/34594 、WO0180 、WO01/55105 、WO01/52825 、
WO01/68603 、WO01/72290 、WOO 1/81304 、WOO 1/81337 、WOO 1/96295 、
WO01/97808 、WO02/02560 、WO02/08090 、WO02/14271 、WO02/30890 、
WO02/30891 、WO02/38541 、WO02/51836WO02/53548 、WO02/62764 、
WO02/66627 、WO02/67918 、WO02/68420 、WO02/76450 、WO02/83109 、 WO02/83128 、WO03纏81 、WO03/00181 、WO03/00250 、WO03/02530 、
WO03/02531 、WO03/02553 、WO03/02942 、WO03/03250 、WO03/03727 、
WO03/04496 、WO03/04498 、WO03/104229 、WO03/24965 、WO03/35057 、
WO03/35067 、WO03/04498 、WO03/33524 、WO03/33671 、WO03/37327 、
WO03/55881 、WO03/57144 、WO03/57200 、WO03/57666 、WO03/68748 、
WO03/68757 、WO03〃4500 、WO03/84940 、WO03/92605 、WO03/10I449 、
WO03/101958 、WO03/106456、WO04/16587、,WO0楊840、WO04/l國、
WO04/18469 、WO04/24184 、WO04/26822 、WO04/33455 、WO04/37169 、
WO04/37181 、WO04/41795 、WO04/43940 、WO04/46106 、WO04/46148 、
WO04/48352 、WO04/50022 、WO04/50658 、WO04/52850 、WO04/103276 、
WO04/112701 、WO05/12249 、WO05/12308 、WO05/12312 、WO05/顧l 、
WO05/19168 、WO05/25554 、WO05/26148 、WO05/30751 、WO05/37779 、
WO05/37828 、WO05/40095 、WO05/42533 、WO05/42488 、WO05/44195 、
WO05/47297 、WO05/51949 、WO05/51950 、WO05/56541 、WO05/56013 、
WO05/56003 、WO05/58849 、WO05/58901 、WO05/63750 、WO05/73186 、
WO05/75421 、WO05〃5426 、WO05A77900 、WO05/82906 、WO05/讓7 、
WO05/82349 、WO05/82348 、WO05/85246 、WO05/87774 、WO05/87235 、
WO05/95343 、WO05/95381 、WO05/95339 、WO05/97798 、WO05/翻34 、
WO05/108382 、WO05/113510-、WO05/116012、WO05/11614、,WO05/11629、
W005/118555、 WO05A20494、 EP1245568、 EP1258476、 EP1258480、 EP1338595、 JP2002265439和JP2003300977。
为了避免疑义，在战各公开所公开的实例均特别地在itbii过弓间纳入本文， 例如各自公开的化合物，特别是涉及它们的结构、应用和合成。
具体的DPIV抑制剂的实例包括西他列汀，维达利停，saxagliptin, denagliptin
和阿格列汀(alogliptin)及其盐。
用于本发明方法的雌的DPIV抑制剂是谷氨 (咖1311111^噻1^^
其药学上可接受的盐，例如盐酸盐，参见国际专利申请第WO03/072556号。 用于本发明方法的优选的组合包括以下组合-谷氨翻安酰基噻P^，或其药学上可接受的盐，和二甲OTH; 谷氨,酰基噻,，或其药学上可接受的盐，禾口噻0^二酮； 谷氨醐安酰基噻鹏，或其药学上可接受的盐，和曲格歹鹏、环格列酮、吡
格列酮、恩格列酮或罗格列酮；禾口
谷氨翻安酰基噻唑烷，或其药学上可接受的盐，和罗格列酮。 因此，本发明雌的实施方案包括
治疗哺乳动物中的II型糖尿病的方法，所述方法包括将谷氨翻安酰基噻唑烷 或其药学上可接受的盐和二甲^M的组合作为一线治疗给药至^^单纯的饮食、 繊巴和/或运动不會继到足够的血糖控制的人类；禾口
治疗哺乳动物中的II型糖尿病的方法，戶皿方fe^括将谷氨翻安酰基噻晚烷 或其药学上可接受的盐和噻唑烷二酮的组合作为一线治疗给药至使用单纯的饮
食，綳巴和/或运动不肖跶到足够的血糖控制的人类。
治疗哺乳动物例如人类中的II型糖尿病的方法，所述哺乳动物先前未用抗糖 尿病剂例如单独的二甲双胍或噻(^烷二酮进行过治疗，所述方法包括将谷氨醐安 酰基噻f^或其药学上可接受的盐和二甲双胍的组合给药至所述哺乳动物。
治疗哺乳动物例如人类中的n型糖尿病的方法，所述哺乳动物先前未用抗糖 尿病齐,如单独的二甲7週或噻唑烷二酮进行过治疗，所述方飽括将谷氨醐安 酰基噻，或其药学上可接受的盐和噻唑烷二酮的组合给药至所述哺乳动物。
DPIV抑制剂和二甲双胍或噻唑烷二酮各自以相关药学活性物质的药学上可
接受的形式给药，包括药学上可接受的衍生物例如其药学上可接受的盐类、酯类 和溶剂合物。在本文的某些情形下，用于活性剂的名称可以与相关活性剂的具体 药物形式有关。应理解的是活性齐体身的所有药学上可接受的形式的应用均为本 发明所涵盖。
4纖的DPIV抑制剂谷氨,酰基噻鹏的药学上可接受的盐包括酸力喊盐，
即其中氨基酸的碱性侧^|皮无机或有机,子化。代表性的有机和无机酸包括盐
酸、氢溴酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、孚L酸、琥珀酸、
马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸，扁桃酸、甲磺酸、羟基乙
礎酸、苯横酸、草酸、双羟萘酸(pamoic aicd)、 2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨 基磺酸、水杨酸、糖精酸(saccharinicacid)、三氯乙酸、亚磺酸和3,5-二叔丁基苯甲 酸。雌的働B^k包括富马離、苯甲麟、马来麟、草麟、3，5-二叔丁基 苯甲酸盐、水杨酸盐、乙Kk和盐酸盐，特别皿酸盐。
DPIV抑制剂和二甲双噻，二酮优选口服给药。特别优选将其配制自 于每天给药一次、两次或三次的单位剂量。当DPIV抑制剂是谷氨醐安酰基噻唑 烷或其盐时，,每天给药两或三次。
为了制备用于本发明方法中的药物组合物，按照常规的药学混合技术将活性
齐u与药用载体完全混合，根据给药例如口服或肠胃夕刚如肌内给药所期望的制剂
形式，所述载体可为多种形式。在口服剂型的组合物的制备中可以采用任何常规 的药用介质。因此，对于液体口服制齐綱如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体
和添加剂包括水、二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口 月艮制剂例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂(gelcap)和片剂，适合的载体和添加齐抱括淀 粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药容易，因此片 齐诉口胶囊剂代競有禾啲口服剂量单位形式，在此瞎况下显然采用固体药物载体。 如果需要，片剂可舰标准技术包糖衣鹏溶衣。对于肠胃夕卜给药，载体通常包 含无菌水，然而例如出于帮助溶解或防腐的目的还可以包含其它成分。
还可制备可注射的混悬剂，在此瞎况下可使用适当的液体载体、助悬剂等。 本文药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙(teaspoonfol》 等将包含递送治疗有效量所必需的活性剂的量。然而，剂量可以根据患者的需要、 所治疗的疾病的严重程度和所使用的化合物而改变。可以采用每日给药或周期后 (post-periodic)给药o
"说地，这些组合物为单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、 无菌肠胃外溶液或温悬齐U、 i"H气雾剂或液体喷雾剂、滴齐U、安瓿剂(ampoules)、 自动注射，或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下皿肠给药，或者用于通 过吸A^吹入给药。为了制备固体组合物例如片剂，将主要的活性剂与药用载体 例如常规的压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸 镁、磷酸二转，质，和其它药用稀释剂如水混合，以形成包含活性剂的均匀混 合物的固体预配制组合物。当这些预配制组合物被称为均匀时，意赠活性剂在
整个组合物中均匀分散，使得戶;M组合物可以被容易地细分为等效的剂型，例如
片齐U、丸齐诉口胶囊剂。然后将该固体预配制组^I细分成如上所述类型的单位剂 型。
可以将片剂或丸剂包衣或另外混合制成能提供长期作用的优点的剂型。例如 片剂或丸齐阿以包含内部给药和外部给药组分，后者以包裹前者的形式存在。这 两个组分可以通过肠溶层隔开，所繊溶层用于防止在胃中崩解并使内部组分完 好i&SA十二指肠，迟释放。多种物质可用于所述肠溶层或包衣，所述物质包 括许多聚合物酸以及例如虫胶、鲸膽醇和醋酸纤维素的物质。
其中可以掺入DPIV抑制剂和二甲OTR或噻唑烷二酮的用于口服或、目给药
的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬剂、和包含食用油例如 棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂及类似的药物运载体
(vehicle)。用于水混悬剂的适合的分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶例如黄蓍 胶、阿拉伯胶，藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮或明胶等。用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。当期望静脉 给药时，使用通常包含适合的防腐剂的等渗制剂。
本发明所述的治疗II型糖尿病的方法还可以通过^ffi包含DPIV抑制剂、任 选i也与二甲双胍或噻(^烷二酮组合、和药学上可接受的载体的药物组合物而进行。 所述药物组合物可制成任何适于戶腿的给药模式的形式。载体包括必要的和惰性 的药用赋形剂，包括却不局限于粘合齐U、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防 腐剂、着色剂和包衣剂。适于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、 囊片(caplet)，胶囊剂(每种均包括速释、延时释放和持续释放的制剂)、颗粒剂和散 剂，和液体形式例如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。例如，对于以片剂或 胶囊齐鹏式的口服给药，可将活性剂与口服的，无毒的药学上可接受的惰性载体 例如乙醇、甘油、ZK等组合。此外，当期望或必需时，适合的粘合剂、润滑剂、 崩解齐诉卩着色剂也可掺入混合物中。适合的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天 然糖例如葡萄糖或(3-乳糖、就甜味剂、天然和合j^l对胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶 或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲勝内、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但 不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、J3魏萄土、黄原胶等。
当需要血糖控制时，DPIV抑制齐诉口二甲應或噻唑烷二酮可在前述任意组合 物中依照给药方案给药。
最适宜的剂量可由本领域技术人员容易地确定，并且将根据所使用的具体活 性剂、给药模式、制齐啲浓度、给药模式、和疾病状况的发展而改变。此外，与 受治疗的具体患者相关的因素，包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间，均会 导致需要调MU量。
用于本发明方法中的活性剂的适宜的剂量，特别地包括单位剂量，包括已知 剂量，TO抑制剂量包括参考文献例如British and US Pharmacopoeias、 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)、 Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)(例如参见第31版第341页及其中弓|用的页)或如 上戶皿的公开出版物中描述或提及的这，合物的单位剂量。
DPIV抑帝挤啲适宜剂量包括如上戶腿相关的公开中所描述的那些齐懂。雌
的DPIV抑制剂谷氨醐安 噻鹏的适宜的单位剂量为10至500 mg之间，例 如50、 100、 200或300mg，这些单位齐U量可以每^^合药多至三次。
二甲刃舰的适宜的每日剂量为50至3000 mg之间，例如250、 500 mg、 850 mg 或1000 mg。
在一个具体方面，本发明包含给药2至12 mg单位剂量的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙 ^]苄蜀噻唑烷-2,4-二酮。
TZD的适宜的单位剂量包括100至800mg的曲格列酮，例如200、 400、 600 或800 mg，或者5至50 mg，包括10至40 mg的吡格列酮，例如20、 30或40 mg， 也包括15、 30和45 mg的吡格列酮。
同样，招可给定的组合物中每种具体的活性齐啲齐瞻可以根据需要在对于该 化合物可接受的给药方案所需的已知剂量范围内变化。每种活性剂的剂量也可以 按照考虑将本文所述制剂组合的有益效果的需要进行调整。
DPIV抑制剂和二甲賴或噻鹏二酮可以在饭前、饭中或饭后服用。当饭前 服用时，其可以在饭前1小时，雌30乃至15或5射中服用。当饭后服用时， 其可以在饭后5、 15或30併中乃至1小时服用。
适当地，由本发明方法提供的在n型糖尿病的治疗中对血糖控制特别有利的 效果在于与在提供与本发明的组合相等的有效性的齐糧下单独使用本发明的组合 中的一种化合物时的治疗比對目比，本发明的组合的治疗比率更高。
可使用常规的方、綠征血糖控制，例如通过观糧血糖控制的常用指标如空腹 血糖或糖化血红蛋白(HbAlc)。所述指标使用标准方法测定，例如Tuescher A， Richterich, P.， Schweiz. med. Wschr. 101 (1971)， 345禾卩390，禾卩Frank R， 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988中卵述的那些方法.
当用于本发明方法时，每种活性齐啲剂量水平可以低于血糖控制的纯加和效 应所需的剂量。
本文所用的术语"治魏效量"是指研究者、兽医、医生蝶他临床医师所寻求 的能弓l起组织系统、动物^A类的生物学或医学反应的活性化合物或药物制剂的 量，其包括所治疗的疾病或紊乱的症状的会辦。
本说明书中弓间的所有出版物，包括但不限于专禾,专利申请，全部通过引 用纳A^文，如同旨单独的出版物都被具体并分别地指明被全文纳入作为参考。
权利要求
1.治疗哺乳动物中的II型糖尿病的方法，所述方法包括将DPIV抑制剂和二甲双胍或噻唑烷二酮的组合作为一线治疗给药至有此需要的哺乳动物。
2. 如权利要求l戶脱的方法，其中戶腿哺乳动物为人类。
3. 如权利要求2戶脱的方法，其中戶腿人类j顿单纯的饮食、綳巴和/或运动 不能实1^够的血糖控制。
4. 治疗哺乳动物例如人类中的n型糖尿病的方法，所述哺乳动物先前未用抗糖尿病剂进行过治疗，戶脱方飽括将DPIV抑制齐诉口二甲7观或噻唑烷二酮的组^^合药至戶腿哺乳动物。
5. 如上述权利要^tt一所述的方法， 噻l^烷二酮同时、顺J芋或分别给药。
6. 如Ji^权利要^:一戶;M的方法， 噻唑烷二酮口服给药。
7. 如，权利要^tt一戶;M的方法， 噻p^^其药学上可接受的盐。其中将所述DPIV抑制齐诉口二甲M或 其中将臓DPIV抑制剂和二甲麵或 其中所述DPIV抑制剂是谷氨醐安酰基
8. 如权利要求6戶腿的方法，其中戶脱DPIV抑制剂是谷氨醐安酰基噻鹏 盐麟。
9. 如上述权利要&一所述的方法，其中将DPIV抑制剂与二甲OT1I组^药。
10. 如权利要求1-8之一戶皿方法，其中所述噻B^二酮为曲格列酮、环格列 酮、卩比格列酮、恩格列酮或罗格列酮。
11. 如权利要求io戶脱的方法，其中戶脱噻鹏二酮为罗格列酮。
12. 治疗哺乳动物中的II型糖尿病的方法，所述方、M括将谷氨翻安酰基噻 唑烷或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合作为一线治疗给药至使用单纯的饮 食、綳E和/或运动不能达到足够的血糖控制的人类。
13.治疗哺乳动物中的n型糖尿病的方法，所述方法包括将谷氨翻安酰基噻 唑烷或其药学上可接受的盐和噻唑烷二酮的组合作为一线治疗给药至使用单纯的 饮食、綳巴和/或运动不兽继至促够的血糖控制的人类。
14. 治疗哺乳动物中的n型糖尿病的方法，所述哺乳动物先前未用抗糖尿病 剂进行过治疗，所述方法包括将谷氨翻安酰基噻唑烷或其药学上可接受的盐和二甲) XM的组^合药至戶腿哺乳动物。
15. 治疗哺乳动物中的n型糖尿病的方法，所述哺乳动物先前未用抗糖尿病 剂进行过治疗，所述方^a括将谷氨翻安酰基噻唑皿其药学上可接受的盐和噻 唑烷二酮的组合给药至所述哺乳动物。
全文摘要
本发明涉及血糖控制的治疗方法，特别是治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括将DPIV抑制剂与二甲双胍或噻唑烷二酮一起给药。
文档编号A61K31/4439GK101365434SQ200680048654
公开日2009年2月11日 申请日期2006年12月22日 优先权日2005年12月23日
发明者J·拉赫曼 申请人:普罗西迪恩有限公司