用于治疗炎性或过敏性病症的有机化合物的制作方法

专利名称：：用于治疗炎性或过敏性病症的有机化合物的制作方法用于治疗炎性或过敏性病症的有机化合物本发明涉及有机化合物、其制备方法以及其作为药物的应用。第一方面，本发明提供了游离或可药用盐形式的式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'选自R"S-、R"0-和R"NR、，其中R"是R1bR化O,其中R化和Rk彼此独立地选自H、CrCV烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成二价的C3-Cs-脂环族基团；R"和R"皮此独立地选自H、d-Cs-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成二价的C3-CV脂环族基团；]^和RS彼此独立地选自H、卣素、d-Cs-烷基、d-CV卣代烷基、C3-ds-碳环基团、硝基、氰基、S02R5a、C广CV烷基羰基、C广CV烷氧基羰基、d-CV烷氧基、d-CV卣代烷氧基、-SR5b、羧基、羧基國d-Cs-烷基、氨基、氨基(d-CV烷基)、C广C8-烷基氨基(C广CV烷基)、二(d-C8-烷基)氨基(d-Cs-烷基)、d-CV烷基氨基、二(d画Cs-烷基)氨基、S02NR5eR5d、-C(0)NR5eR5f、C广CV羟基烷基、NR5gS02R5h、NR5i(CO)R5j、SOR5k、CVd5-芳香族碳环基团和具有一个或多个选自氧、氮和^5克的杂原子的4-至10-元杂环基团；R5a、R5k和RSb彼此独立地选自CrCV烷基、d-O羟基烷基、d-CV烷基氨基(C广CV烷基)、二(CrCs-烷基)氨基(CVC8國烷基)、C广CV氰基烷基、CVds-碳环基团、d-CV卣代烷基和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团；R5e、Rsd、R5e和R5f彼此独立地是H、d-Q-烷基、d-Cs-羟基烷基、C广C8-烷基氨基(CrQ-烷基)、二(CrCV烷基)氨基(CrC8-烷基)、C广CV氰基烷基、C3-ds-碳环基团、d-Cs-卤代烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团，或者，与它们所连接的氮原子一起形成Crd。-杂环基团；R&和R5i彼此独立地选自H、d-Cs-烷基、d-CV羟基烷基、CrC8-烷基氨基(CVCV烷基)、二(d-CV烷基)氨基(CrC8-烷基)、d-C8-氰基烷基、Qrds-碳环基团、d-CV卣代烷基和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团；Ra和rsj彼此独立地逸自d-C8-烷基、<:3-<:15-碳环基团、具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团、CrC8-羟基烷基、氨基(d-CV烷基)，CrC8-烷基氨基(d-CV烷基)、二(d-C8-烷基)氨基(d-CV烷基)和d-Cs-氰基烷基；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成含有所述氮原子作为环杂原子并任选地含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至10元杂环基团；R8选自H、d-CV烷基、C3-ds-环烷基、d-Cs-烷基(C6-ds-芳香族碳环基团)和CVd5-芳香族碳环基团；r9选自H、d-CV烷基、C3-ds-环烷基、d-C8-烷基(C6-ds-芳香族碳环基团)和CVd5-芳香族碳环基团；X是-ch2-、CH(d画C8画烷基)-、-CO-、-CH(OH)-、画CH(Od-C8画烷基)-、-<:(卣素)2画、画O画、-S-、-SO-、-s02画或键；y是画o-、-s國、-012-或-117((:1-(:8画烷基)-;m和n彼此独立地是选自0-3的整数；v是选自l-3的整数；并且w是选自0-3的整数。R1bR1c根据式(I)，W是R"0-，其中R"是o,并且R化和R"是H。才艮据式(I)，！^和RS彼此独立地是H或d-C8-烷基、例如甲基。根据式(I)，W和R"与它们所连接的氮原子一起形成含有所述氮原子作为环杂原子并任选地含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至10元杂环基团，该环是未取代的或被C,-C4-烷基、例如甲基、氰基-d-Cr烷基、d-C8-烷基氨基或二(CrCV烷基氨基)所取代。4-至10-元杂环基团的例子包括但不仅限于，吡咯烷环、吗啉环、哌嗪环和哌啶环。当4-至10-元杂环基团是派，秦环时，该哌，秦环可被甲基或丙腈基团所取代。根据式(I)，R"和R"彼此独立地是H或卣素。根据式(I)，X是國CH2-、-S-、陽SO-或-S(V。根据式(I),Y是画O-;根据式(I)，v是l;根据式(I)，w是选自0-3的整数。本发明的另一个实施方案提供了游离或可药用盐形式的化合物，其中的化合物是式(Ia)的化合物(la)其中R2和R3彼此独立地是H或d-CV烷基;R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成含有所述氮原子作为环杂原子并任选地含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至10元杂环基团，该环是未取代的或被d-C4-烷基或氰基-d-Cr烷基所取代；X是-CHr、-S-、-80陽或-802國，优选画CH2画。R"和R"彼此独立地是H或卣素；且w是1。在另一个实施方案中，本发明提供了在上述任一实施方案中所提及的游离或可药用盐形式的式(I)化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症，特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的应用。应当理解，可将本发明的任何一个和全部的实施方案与其它的实施方案相结合来描述本发明的其它实施方案。此外，一种实施方案中的任何元素都可以同任何其它实施方案中的任何一个或全部元素结合以描述另外的实施方案。定义本文中的术语有如下的含义这里所用的"任选取代的"是指所提到的基团能够在一个或多个位置被其后所列的基团中的任何一个或任何组合所取代。"囟素"或"鹵代"可以是氟、氯、溴或碘，优选溴或氯或氟。"C广Cs-烷基"指直链或支链d-CV烷基，其可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基、直链或支链的庚基或直链或支链的辛基。优选的d-CV烷基是d-CV烷基。这里所用的"Qrd5-碳环基团"是指具有3-至15个环碳原子的碳环基团，例如单环基团，其可以是脂环族的，如CVC8-环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或是芳族的，例如苯基;或双环基团，例如二环辛基、二环壬基，包括2，3-二氬化茚基和茚基，以及二环癸基，包括萘基。优选的C3-ds-碳环基团是C3-d『碳环基团，例如苯基或萘基。<:3-<:15-碳环基团可以被1-3个取代基所取代或未被取代。优选的取代基包括卣素、氰基、氨基、硝基、羧基、CrCV烷基、CrC8-卤代烷基、C广Cs-烷氧基、C广Cs-烷基羰基、C广CV烷氧基羰基、CrCV卤代烷氧基、羧基-d-Cs-烷基、d-Cs-烷基氨基、二(d-CV烷基氨基)、CrC8-烷基磺酰基、-S02NH2、(d-Q-烷基氨基)磺酰基、二(d-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、CVCV烷基氨基羰基和二(d-C8-烷基)氨基羰基、C3-C10-碳环基团和含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团。这里所用的"CVds-芳香族碳环基团"是指含有6-至15个环碳原子的二价芳香族基团，例如，亚苯基、亚萘基或亚蒽基。C6-ds-芳香族基团可以被1-3个取代基所取代或未被取代。优选的取代基包括卣素、氰基、氨基、硝基、羧基、d-CV烷基、闺代d-Cs-烷基、d-CV烷氧基、d-C8-烷基羰基、d-CV烷氧基羰基、CrCV卣代烷氧基、絲-d-CV烷基、d-C8-烷基氨基、二(C广Cs-烷基氨基)、d-CV烷基磺酰基、-S02NH2、(Q-CV烷基氨基)磺酰基、二(CVQ-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、d-CV烷基氨基羰基和二(C广Cs-烷基)氨基羰基、C3-ds-碳环基团和含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团。"二价C3-Q-脂环"表示具有3-至8-个环碳原子的亚环烷基，例如，单环基团，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或亚环辛基，其中任何一个均可以被一个或多个，通常是一个或两个CrC4-烷基基团所取代；或者双环基团，例如，亚二环庚基或亚二环辛基。优选"C3-C8-亚环烷基，，是C3-Cs-亚环烷基，例如，亚环丙基、亚环丁基或亚环戊基。"d-C8-烷氧基，，指直链或支链CrCs-烷氧基，其可以是，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基、直链或支链的庚氧基或直链或支链的辛氧基。优选的d-CV烷氧基是d-Cr烷氧基。"d-CV卤代烷基"和"d-CV卣代烷氧基"指被一个或多个卣素原子，优选一个、两个或三个离素原子，优选氟、溴或氯原子所取代的如上文中所定义的d-CV烷基和C广Cs-烷氧基。优选的d-CV卣代烷基是被一个、两个或三个氟、溴或氯原子取代的d-CV烷基。优选的d-CV囟代烷氧基是被一个、两个或三个氟、溴或氯原子取代的CrCV烷氧基。这里所用的"d-Q-烷基磺酰基"表示同-S02-连接的如上文中所定义的d-CV烷基。优选的d-CV烷基磺酰基是CrC4-烷基磺酰基，特别是甲基磺酰基。"氨基-Ci-CV烷基"和"氨基-CrCV烷氧基"是指通过氮原子同上文中所定义的d-Cs-烷基连接的氨基，例如，NH2-(CrC8)-，或同上文中所定义的d-Cs-烷氧基连接的氨基，例如，NHHd-C8)-0-。优选的氨基-d-C8-烷基和氨基-CrC8-烷氧基分别是，氨基-d-C4-烷基和氨基-CVCV烷氧基。"氨基-(羟基)-CrCs-烷基"指通过氮原子与d-CV烷基连接的氨基和通过氧原子与同一个d-CV烷基连接的羟基。优选的氨基-(羟基)-CrCV烷基是氨基-(羟基)-<:2-<:4-烷基。"羧基-CrCV烷基"和"羧基-d-C8-烷氧基"是指通过碳原子分别同如上文所定义的CrCV烷基或d-CV烷氧基连接的羧基。优选的羧基-d-C8-烷基和羧基-d-C8-烷氧基分别是羧基-CVC4-烷基和羧基-d-C4-垸氧基。"d-Cs-烷基羰基"、"CrCr烷氧基羰基"和"d-Q-卣代烷基羰基"是指通过碳原子与羰基连接的如上文所定义的d-CV烷基、d-CV烷氧基或C广Cs-卣代烷基。"d-CV烷氧基羰基"指如上文所定义的d-CV烷氧基，其中烷氧基基团的氧原子同羰基碳原子连接。优选的d-CV烷基羰基、CVCV烷氧基羰基和CrCV卣代烷基羰基分别是d-CV烷基羰基、d-o烷氧基羰基和d-CV卣代烷基羰基。"d-Cs-烷基氨基"和"二(d-CV烷基)氨基"是指通过氮原子与氨基连接的如上文中所定义的d-Cs-烷基。二(C广CV烷基)氨基中的C广CV烷基基团可以相同或不同。优选的CrCV烷基氨基和二(d-C8-烷基)氨基分别是d-C4-烷基氨基和二(cvcv烷基)氨基。"CrCV烷基氨基羰基"和"二(d-CV烷基)氨基羰基"是指通过氮原子同羰基连接的如上文中所定义的CVC8-烷基氨基和二(d-CV烷基)氨基。优选的CrCs-烷基氨基羰基和二(d-CV烷基)-氨基羰基分别是d-C4-烷基氨基羰基和二(d-CV烷基)-氨基羰基。在此所使用的术语"4-至10-元杂环基团"指稳定的单环或双环杂环，它是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族)，并且含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，例如，呋喃、四氢呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三哇、异三哇、四唑、瘗二峻、异塞峻、哺二峻、嗜咬、哺峻、异嗜、峻、吡噪、哒噪、嘧啶、哌啶、哌溱、吗啉、硫代吗啉、三唤、哺漆、瘗唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并w恶唑、苯并异喁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑或苯并咪唑。优选的杂环基团包括哌溱、吗啉、硫代吗啉、咪唑、异三唑、吡唑、嗜啶、吡咯烷、呋喃、嗜唑、嚅二唑、异嚅唑、多唑、四唑、苯并瘗吩、苯并嗜喳、苯并噢哇和苯并吠喃。4-至10-元杂环基团可以是未被取代的或被取代的。优选的取代基包括闺素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、任选地被氰基取代的d-CV烷基、d-CV烷基羰基、羟基-C广CV烷基、d画CV卣代烷基、氨基-C广Cr烷基、d-C8-烷基氨基、二(CVQ-烷基)氨基、氨基(羟基)d-CV烷基和任选地被氨基羰基取代的CrCs-烷氧基。特别优选的取代基包括卣素、氧代、d-CV烷基、CrCV烷基羰基、羟基-d-Cr烷基、CrCr卣代烷基、氨基-CrCr烷基和氨基(羟基)C,-CV烷基。在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则单词"包括"在其含义中包含了所述的整数或步骤或一组整数或步骤，但并不排除任何其它的整数或步骤或整数或步骤的组。许多式(I)的化合物可以形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式(I)化合物的可药用酸加成盐包括无才几酸例如氢卣酸，例如盐酸或氬溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；和有机酸，例如脂肪族一元羧酸，例如曱酸、乙酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、马尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸，例如己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳香族羧酸，例如苯甲酸、对氯苯曱酸或烟酸；芳香族羟基酸，例如邻羟基苯曱酸、对羟基苯曱酸、l-羟基萘-2-曱酸或3-羟基萘-2-曱酸，和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸或对曱苯磺酸。这些盐可依照已知的成盐工艺从式(I)化合物制备。含有酸性基团例如M的式(I)化合物也可同碱成盐，特别是与可药用碱，例如本领域熟知的碱成盐；合适的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、铞或锌盐；或同氨或可药用有机胺或杂环碱，例如苯乙节胺、千星(benzathine)、二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗淋、l-(2-羟基乙基)吡咯烷、7V-曱基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇形成的盐。这些盐可依照已知的成盐工艺从式(I)化合物制备。化合物如果有不对称碳原子或有手性轴，则该化合物可以以单独的光学异构体的形式存在或以混合物存在，例如，以外消旋体或非对映异构体混合物的形式存在。本发明包括单独的旋光活性的R和S异构体，同时也包括混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物。特别优选的式(I)的化合物包括在下文的实施例中描述的化合物。因为前药已知能够增强^[艮多所需的药品品质，例如，溶解性、生物利用度、生产等等，本发明的化合物也可以以前药的形式给药。因此，本发明有意包括目前所要求保护的化合物的前药、所述前药的给药方法以及包含所述前药的组合物。"前药"包括任何以共价键结合的载体，当将这种前药施用于哺乳动物时，所述载体可以在体内释^t本发明的活性母体药物。本发明的前药通过修饰化合物中的功能团来制备，其中，所述修饰可以以常规方法或在体内裂解成母体化合物。前药包括其中的羟基、氨基或巯基同任何基团键合的本发明的化合物，其中，当将本发明的前药施用给哺乳动物时，其可裂解分别生成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的例子包括但不仅限于，本发明化合物中的醇和胺功能团的乙酸、曱酸和苯曱酸衍生物。"治疗有效量"包括可以有效治疗本文所述的炎性疾病的本发明化合物合的i。，，、'二，，一、'、、本文中，"治疗"包括对哺乳动物、特别是人类疾病的治疗，包括(a)预防哺乳动物的发病，特别是当这些哺乳动物易患病但还未确诊已患病时；(b)抑制疾病，例如，控制疾病发展；和/或(c)緩解病情，例如，使病情减轻。合成工艺本发明的另一个实施方案提供了制备游离或可药用盐形式的式(I)化合物的方法，包括如下步骤(i)(A)为了制备如下式(I)的化合物，其中R1是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rla是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>;并且所有其它符号如上文所定义；(B)裂解如下式(I)化合物中的酯基团-COOR8，其中R1是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R"是0;并且R8选自d-Cs-烷基、Crds-环烷基、d-Cs-烷基(CVd5-芳香族碳环基团)和C6-ds-芳香族羧基；并且其它所有的符号如上文所定义；和(ii)回收所形成的游离或可药用盐形式的式(I)化合物。式(I)化合物的制备可以用酯裂解的已知方法或按下文实施例中所述的类似方法来进行。制备式(I)化合物所用的原料以及用于制备这些原料的化合物可以是新的或已知的；它们可以按照已知的工艺或下文描述的实施例来制备。式(I)化合物可以用例如下述的反应和技术来制备。反应可以在溶剂中进行，所述溶剂适合所用的试剂和原料并且适合所要进行的转化反应。有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的功能团应当与所要进行的转化反应一致。这有时需要进行判断来更改合成步骤的次序，或选择一种有别于它的特定的工艺流程以获得本发明所需的化合物。在以下反应方案中所示的合成中间体和最终产品上的各种取代基可以以它们的最终加工形态存在，或者在需要时带有本领域技术人员所知的合适的保护基团，或以前体形式存在，所述前体可依照本领域技术人员所知的工艺加工成最终形态。取代基可在合成流程的各个阶段引入，或在合成步骤完成后引入。在许多情况下，可采用常规使用的功能团操作工艺将一种中间体转化成另外一种中间体，或将一种式(i)化合物转化成另外一种式(I)化合物。所述操作的实例包括将酯或酮转化成醇；将酯转化成酮；酉旨、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；和其它。取代基可使用常规反应引入，例如烷基化、酰化、卣化或氧化。所述操作是本领域公知的，并且在很多参考文献中总结了所述操作的工艺和方法。一些参考文献提供了关于许多功能基操作的有机合成的基础文献的实例和参考，以及其它有机合成中常规使用的转化工艺，所述文献包括MwcA，sOfgam'cC^e附/5^j,第五版，Wiley和Chichester,Eds.(2001);0附/7"/rews7veOgfl"/crm附/o環a&Vw51,Larock，Ed.,VCH(1989);0附/7re/rms/veOg朋/cFmwC》聽/GWm/7V"附/o簡flriows1，Katritzky等(丛书编辑)，Pcrgamon(1995);和CWw/7/r/rms/veOg朋/c5);w幼e5is，Trost和Fleming(从书编辑)，Pergamon(1991)。总之，本专利申请中所包括的化合物能够依照方案1和2所描述的步骤合成。在方案l中，将取代的苯酚1_用囟代乙酸酯(优选溴乙酸甲酯)在无机碱存在的情况下烷基化产生中间体2。将中间体L的醛部分用硼氢化钠还原生成醇衍生物L将醇衍生物i用三溴化磷溴化生成中间体4。随后，利用钯催化剂将中间体￡同芳香族硼酸偶合，生成中间体f将中间体l用卣代羧酸酯(优选溴丙酸叔丁酯)烷基化生成叔丁基酯衍生物f接下来将叔丁基酯裂解生成2,它可被转化成环状酰胺5，该转化使用环状仲胺和聚合物负载的羰基二咪唑和7V-羟基苯并三唑在乙腈中进行并使用微波照射，参见O化丄C,第5巻，4721页(2003)。最终水解生成化合物2。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或者，如方案2所述，当R4和Rs相同时，可将中间体復按照5>"&"，199页(2003)所述的方法用溴乙酸酯衍生物例如溴乙酸爷酯选择性烷基化，以提供中间体11。可以按照方案1所述相似的方法从中间体1L生成中间体12、13、14和化合物15。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>实施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>一般条件LCMS在Agilent1100LC系统上记录，该系统使用WatersXterraMSC184.6x1005柱，用5-95%10mM碳酸氬铵水溶液/乙腈洗脱(历经2.5分钟)并4吏用阴离子电喷雾电离，或使用5-95%水+0.1%TFA/乙腈洗脱并使用阳离子电喷雾电离。MH+指单一同位素分子量。熔点(m.p.)未校正。核磁共振使用400MHz，溶剂使用CDCb，除非另有提示。EmrysTMOptimiser樹:波4义(PersonalChemistryAB)使用市场标准配置产品。缩写CHC13氯仿DCM二氯曱烷DIPEA二异丙基乙基胺麗AP4-(二曱基氨基)嗜咬DME1，2-二甲氧基乙烷I)MF二甲基甲酰胺Et()Ac乙酸乙酯HATU0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-7V，AyVVV'-四曱基脲六氟磷酸盐HC1盐酸HOATl-羟基-7-氮杂苯并三唑H()Bt1-羟基苯并三哇HPLC高效液相色谱IPA异丙醇MeOH甲醇MgS04硫酸镁NaHC03碳酸氢钠NaH氲4匕钠Na()H氩氧化钠Na2S04硫酸钠Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(O)PS-CDI聚合物负栽的碳二亚胺PS-EDC聚合物负载的l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺RT室温TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢吹喃中间体的制备中间体A2-2-(2-苄氧基羰基曱氧基-5-氯-节基V4-氯-苯氧基卜丙酸Al)4-氯-2-(5-氯-2-羟基-节基)-苯氧基卜乙酸节酯的制备将2，2'-亚甲基-二(4-氯-苯酚)(12g，44.6mmol)溶于DMF(100mL)。加入碳酸锂(3.3g，44.6mmol)，随后加入2-溴乙酸节酯(7.7mL，49mmol)。混悬液在80。C下搅拌8个小时。补加2-溴乙酸节酯(1mL，6.4mmol)并继续在100。C下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，向残余物中加入水并用2M盐酸水溶液调节pH值至1，然后使用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04)并蒸发。粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化，用4:1异己烷EtOAc洗脱。将产品混悬于异己烷，溶于最小量的EtOAc,种晶并静置。过滤收集形成的固体，用异己烷洗涤并干燥得到[4-氯-2-(5-氯-2-羟基-苄基)-苯氧基l-乙酸苄酯；m.p.=135-137°C。A2)2-[2-(2-爷氧基羰基曱氧基-5-氯-节基)-4-氯-苯氧基卜丙酸叔丁基酯的制备向2-溴丙酸叔丁基酯(0.827g，3.95mmol)的DMF(15mL)溶液中加入4-氯-2-(5-氯-2-雍基-千基)-苯氧基]-乙酸节酯(1.5g,3.60mmol)和碳酸钾(0.547g，3.95mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空除去溶剂。将粗产物溶于EtOAc(50mL)并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥有机相(MgS04)并在真空中浓缩，得到黄色的油，将其在真空供箱中干燥2小时得到标题产物，其不经纯化在下一步中直接使用。A3)2-[2-(2-苄氧基羰基甲氧基-5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基-丙酸的制备向2-2-(2-苄氧基羰基曱氧基-5-氯-千基)-4-氯-苯氧基-丙酸叔丁基酯(1.736g，3.18mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(5mL)并在室温下搅拌1个小时。真空除去溶剂得到灰白色固体状标题化合物。中间体B2-『2-(5-氯-2-甲氧基羰基曱氧基-辛基)-苯氧基l-丙酸Bl)(2-溴曱基-4-氯-苯氧基)-乙酸甲酯的制备在氮气惰性气体环境中，向冷的(0。C)(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(5g，0.022mmol)的DCM(50mL)溶液中加入三溴化磷(1.03mL，0.011mol)并将混合物在0。C下搅拌90分钟。反应混合物用水(15mL)稀释并加热至室温。然后将混合物用水(2x25mL)洗涤并将有^L相分离，用盐水洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩得到白色固体状标题化合物。B2)[4-氯-2-(2-羟基-节基)-苯氧基]-乙酸甲酯的制备(i)将2MNa2CO3(70mL,0.053mol)的溶液用2-羟基苯基硼酸(9.7g，0.074mol)的DME(200mL)溶液处理。向该混合物中加入二(三苯基膦)把(II)氯化物(3.24g，4.72mmo1)，随后加入(2-溴曱基-4-氯-苯氧基)-乙酸曱酯的DME(200mL)溶液并将反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物用Celite过滤并真空浓缩得到[4-氯-2-(2-羟基-千基)-苯氧基1-乙酸和[4-氯-2-(2-羟基-节基)-苯氧基-乙酸甲酯的1:1的混合物。(ii)向含有[4-氯-2-(2-羟基-千基)-苯氧基-乙酸和H-氯-2-(2-羟基-爷基)-苯氧基卜乙酸曱酯(3.32g,约0.011mol)的1:1的混合物的甲醇(70mL)溶液中滴加浓石克酸(2.2mL)并加热回流2小时。将混合物冷却至室温并真空除去溶剂。将粗产物溶于EtOAc(300mL)并用饱和的碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤。分离有机相并用EtOAc(200mL)萃取水相。混合有机萃取物，用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，用MgS04干燥并真空浓缩得到固体，将其在真空烘箱中于40°C下干燥得到标题产物。B3)2-2-(5-氯-2-曱氧基羰基曱氧基-爷基)-苯氧基-丙酸的制备标题化合物按照类似于2-[2-(2-千氧基羰基甲氧基-5-氯-千基)-4-氯-苯氧基-丙酸的方法制备，只是将[4-氯-2-(5-氯-2-羟基-千基)-苯氧基卜乙酸节酯用14-氯-2-(2-羟基-节基)-苯氧基1-乙酸曱酯代替。中间体c标题化合物按照类似于2-[2-(2-节氧基羰基甲氧基-5-氯-千基)-4-氯-苯氧基]-丙酸(中间体A)的方法制备，只是将2-溴丙酸叔丁基酯用溴乙酸叔丁基酯代替。实施例1{4-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基-苯氧基}-乙酸a){4-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2_吡咯烷-1-基-乙氧基)-千基-苯氧基}-乙酸节酯的制备向含有2-[2-(2-苄氧基羰基曱氧基-5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基-丙酸(中间体A)(100mg，0.204mmol)、HOBt(27.6mg，0.204mmol)和PS画CDI(326.4mg,1.25mmol/g，0.408mmol)的乙腈(15mL)混悬液中加入吡咯烷(17.1jiL，0.204mmol)。将反应混合物在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微波反应器中用微波辐射在100°C加热5分钟。过滤去除PS-CDI树脂，用DCM和MeOH冲洗并将滤液真空浓缩。将粗产物溶于Et()Ac(50mL)中并用水(50mL)、碳酸钠水溶液(30mL)、盐水(50mL)洗涤然后干燥(MgS04)。真空除去溶剂并通过硅胶色镨纯化粗产物，使用Et()Ac/异己烷(l:4)洗脱得到外消旋体混合物形式的标题产物；MH+=542。b){4-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-节基-苯氧基}-乙酸的制备将含有{4-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-爷基I-苯氧基}-乙酸千酯(63mg，0，116mmol)的MeOH(1mL)溶液用2MNaOH(145nL)处理并在室温下搅拌过夜。过滤所得混悬液，将其溶于水(lmL)并将溶液的pH值用2M盐酸调节至1。滤出形成的沉淀物并干燥得到标题产物；MH+=452。实施例2{4-氯-2-[5-氯-2-((及/5)-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基-苯氧基}-乙酸-对映体1和对映体2将实施例la中制备的对映体用手性OD柱拆分，用含30%IPA的己烷洗脱得到对映体A(保留时间=8.44分钟)和对映体8(保留时间=12.7分钟)。对映体1的制备工艺类似于{4-氯-2-[5-氯-2-(1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-节基1-苯氧基}-乙酸，只是将{4-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-节基-苯氧基}-乙酸千酯的外消旋混合物用对映体A代替；MH+=452。对映体2的制备类似于上述的工艺，将对映体A用对映体B代替；MH+=452。实施例3和4这些化合物，即{4-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-千基-苯氧基}-乙酸(实施例3);和{4-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙氧基)-千基-苯氧基}-乙酸(实施例4)的制备类似于{4-氯-2-[5-氯-2-(1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-千基-苯氧基}-乙酸(实施例1)，只是将吡咯烷用相应的环胺代替。实施例5-7这些化合物，即[4-氯-2-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-l-基卜l-甲基-2-氧代-乙氧基}-苄基)-苯氧基]-乙酸(实施例5);(4-氯-2-{2-[1-曱基-2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基-苄基}-苯氧基)-乙酸(实施例6);和{4-氯-2-[2-(1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-爷基-苯氧基}-乙酸(实施例7)的制备类似于实施例1,只是将2-2-(2-节氧基羰基曱氧基-5-氯-千基)-4-氯-苯氧基卜丙酸(中间体A)用2-[2-(5-氯-2-甲氧基羰基曱氧基-千基)-苯氧基卜丙酸(中间体B)代替并将吡咯烷用适当的环胺代替。实施例8{4-氯-2-[2-((//5>1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基1-苯氧基}-乙酸_对映体1和对映体2这些化合物的制备类似于实施例2，通过手性拆分外消旋的前体({4-氯-2-12-(1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-节基-苯氧基}-乙酸甲酉旨)得到对映体C(保留时间=5.93分钟)和对映体D(保留时间=7.66分钟)。将对映体C和对映体D在实施例lb所述的条件下水解分别生成对映体2和对映体1。实施例9{4-氯-2-[2-(1-甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙氧基)-节基卜苯氧基}-乙酸a){4-氯_2-[2-(1-曱基-2-氧代-2-哌吱-1-基-乙氧基)-千基1-苯氧基}-乙酸甲酯的制备向PS誦EDC(0.558g，1.42mmol/g，0.792mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-[2-(5-氯-2-甲氧基羰基甲氧基-千基)-苯氧基-丙酸(中间体B)(150mg,0.396mmol)的DMF(2mL)溶液和HOAT(80.8mg，0.594mmol)的I)MF(2mL)溶液。将反应混合物搅拌50分钟然后加入旅咬(39.2jiL，0.396mmol)并在室温下搅拌2天。然后加入聚合物负载的三胺(0.475g，1.42mmol/g，1.98mmol)并将混合物继续搅拌过夜。将反应混合物过滤以去除树脂，用甲醇和DCM冲洗。将滤液在真空中浓缩，粗品固体重新溶于DCM并用水冲洗。使用分液器分离有机相，真空浓缩得到固体，将其用珪胶色镨纯化，用EtOAc/异己烷(30。/。至50。/。EtOAc)洗脱。得到浅黄色油状的标题产物；MH+=446。b){4_氯-2-[2-(1-甲基-2-氧代-2-哌咬-1-基-乙氧基)-苄基卜苯氧基}-乙酸的制备标题化合物的制备类似于{4-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基-苯氧基}-乙酸(实施例1)，只是将{4-氯-2-[5-氯-2-(1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-千基1-苯氧基}-乙酸苄酯用{4-氯-2-[2-(1-曱基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙氧基)-节基卜苯氧基}-乙酸甲酯代替；MH+=432。实施例10(4-氯-2-{5-氯-2-[2-(4-曱基-哌溱-1-基)-2-氧代-乙氧基-千基}-苯氧基)-乙酸三氟乙酸盐a)(4-氯-2-{5-氯-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基-苄基}-苯氧基)-乙酸千酯的制备向[2-(2-节氧基羰基曱氧基-5-氯-节基)-4-氯-苯氧基卜乙酸(中间体C)(0.1g，0.211mmol)的DCM(1mL)溶液中加入DIPEA(37^L,0.211mmol)和HATU(80mg，0.211mmol)。在室温下搅拌l小时后，将反应混合物用l-曱基哌啶(24nL，0.211mmol)处理并在室温下搅拌2天。获得的溶液通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/MeOH(95:5)洗脱得到标题产物。b)(4-氯-2-{5-氯-2-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基-爷基}-苯氧基)-乙酸三氟乙酸盐的制备向含有(4-氯-2-{5-氯-2-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基-节基}-苯氧基)-乙酸千酯(76mg，0.137mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入2MNa()H(137jiL)并将反应混合物在室温下搅拌3天。真空除去溶剂并将粗产物用水(5mL)溶解。加入盐酸调节溶液的pH值以产生沉淀，将沉淀用制备型HPLC纯化得到标题产物；MH+=467。药物应用和试验式(I)和(Ia)的化合物和它们的可药用盐(在下文中称为"本发明中的活性剂")可用作药物。特别是，该化合物具有良好的CRTh2受体拮抗活性并可在下述的试验中确认。过滤结合测定法CRTh2拮抗剂的结合利用由表达人CRTh2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO.Kl-CRTh2)制备的膜来测定。为了制备细胞膜，利用细胞解离緩沖液(Invitrogen)收获在细胞培养转瓶中培养的CHO.Kl-CRTh2细胞。通过离心(167g，5分钟)使细胞沉积。将细胞沉积物在低渗緩沖液(15mMTris-OH，2mMMgCl2，0.3mMEI)TA，1mMEGTA，1xCompleteTM片)中在4C下培养30分钟。利用Polytron(IKAUltraTurraxT25)将细胞在4。C下匀浆化，沖击5次，每次1秒钟。将勻浆离心(BeckmanOptimaTMTLUltracentrifuge，48,000g，30分钟，4。C)。弃掉上清液并将膜沉积物重新悬浮在匀浆緩沖液(75mMTris-OH，12.5mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA,250mM蔗糖，1xCompleteTM片)中。将膜制备物等分并在80°C下保存。利用BradfordProteinAssayDye(BioRad)估计蛋白含量。[3H-PGD2(157Ci/mmol)同CHO.Kl-CRTh2细胞膜的结合在不存在(总结合)和存在(非特异性结合)未标记的PGD2(1pM)的条件下测定。从不存在过量未标记的PGD2时所观察到的[3HI-PGD2结合的cpm(每分钟计数)中减去存在过量未标记的PGD2时所观察到的cpm并将其定义为特异性结合。活性CRTh2拮抗剂能够与卩H-PGD2竟争同CRTh2受体的结合并可通过cpm数值的减少来确定。试验在GreinerU型底的96孔板中进行，最终体积为100^L/孔。将CHO.Kl-CRTh2细胞膜在测试緩沖液(10mMHEPES-KOH(pH7.4)，1mMEDTA和10mMMnCl2)中稀释并向每孔中加入10p|ig。将卩H-PGD2用测试緩冲液稀释并以2.5nM的最终浓度加入各孔中。为了测定非特异性结合，利用每孔最终浓度为lpM的未标记的PGD2竟争卩Hj-PGD2同CRTh2受体的结合。试验一式三份地进行，向各孔中加入的试剂如下25pL测试緩沖液，用于总结合，或25pLPGD2，用于测定非特异性结合25[3HPGD250pL细胞膜25pL测试化合物在DMSO/测试緩冲液中的溶液将平板在室温下在摇动器上培育1小时，然后用洗涤緩冲液(IOmMHEPES-KOH，pH7.4)收集(TomtecHarvester9600)到GF/C滤板上。在加入Micro-Scint20(50^L)和用TopSeal-STM密封之前，将平板干燥2小时。然后将平板用PackardTopCount仪计数，然后在PackardTopcount上用3H闪烁程序读数(l分钟/孔)。报告了CRTh2拮抗剂的Ki(抑制的解离常数)值。Ki值使用SigmaPlotTM软件，用Cheng-Prussoff方程式测定。Ki=ICS0/1+[S/Kd，其中S是放射性配体的浓度，Kd是解离常数。CRTH2cAMP功能测试方法试验在CHO.Kl-CRTh2细胞中进行。通过用5pM毛喉素(一种腺苷酸环化酶活化剂)刺激细胞使cAMP在细胞内产生。加入PGD2以激活CRTh2受体，其导致毛喉素诱导的cAMP积聚的衰减。测试潜在的CRTh2拮抗剂抑制由PGD2介导的使毛喉素诱导的cAMP在CHO.Kl-CRTh2细胞中的积聚发生衰减的能力。对于剂量-响应曲线上的每一浓度值，将测试化合物在含DMSO(3%vol/vol)的试验刺激緩冲液(HBSS，5mMHEPES,10jiMIBMX±0.1%人血清蛋白)中制备并以5jiiL/孔的量加入试验平板(384-孔OptiPlate)中。在组织培养瓶中培养的CHO.Kl-CRTh2细胞用PBS洗涤并在分离緩冲液中收获。细胞用PBS洗涤并重新混悬于刺激緩冲液中以达到0.4x10〃mL的浓度，然后加入试验平板中(10jtL/孔)。将试验平板在室温条件下，在摇动器上培育15分钟。在试验刺激緩冲液中制备激动剂(IOnM前列腺素D》和5nM毛喉素的混合物并将其加入试验平板中(5nL/孔)。另夕卜，将cAMP标准品在试验刺激緩冲液中系列稀释并将其加入分隔的试验平板的空孔中(20pL/孔)。cAMP标准品用于定量在CHO.Kl-CRTH2细胞中产生的cAMP。将试验平板在室温条件下，在摇动器上培育60分钟。将细胞溶解緩冲液(溶解緩冲液Milli-QH20，5mMHEPES，0.3%Tween-20，0.1%人血清蛋白)加入珠粒混合物(含有AlphascreenTManti-cAMP受体珠0.06单位/jiiL，AlphascreenTM链霉抗生物素-覆膜的供体珠0.06单位/pL，生物素化cAMP0.06单位/^L，10juMIBMX)中，该混合物在加入到试验平板60分钟之前在黑暗环境中制备。将获得的溶解混合物加入试验平板(40jliL/孔)的所有的孔中。将试验平板用Topseal-STM密封并在室温及黑暗环境中，在摇动器上培育45分钟。然后将平板用PackardFusionT叫义计数。将所得的每分钟计数通过绘制的cAMP标准品曲线转化为cAMPnM值。然后用PrismTM软件计算ICso值(抑制由PGD2介导的使毛喉素诱导的cAMP在CHO.Kl-CRTh2细胞中的积聚发生衰减达50%所需的CRTh2拮抗剂的浓度)。本发明实施例的化合物在SPA结合试验中的Ki值通常低于lpM。在功效试验中，化合物通常具有低于lpM的ICso值。下文实施例的化合物在SPA结合试验中的Ki值通常低于lpM。例如，实施例1、3、7和8(对映体l)的化合物的Ki值分别是0.0403、0.0950、0.0824和0.0602jiM。下文实施例的化合物在功效试验中的ICso值通常低于1jiM。例如，实施例1、3、7和8(对映体l)的化合物的ICso值分别是0.0225、0.0225、0.0375和0.0250nM。游离或盐形式的式(I)和(Ia)的化合物是在Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达的G蛋白偶联的化学引诱物受体CRTh2的拮抗剂。PGD2是Th2的天然配体。因此，抑制CRTh2和PGD2结合的拮抗剂可用于治疗过敏性和炎性疾病。依照本发明，所述治疗可以是对症治疗或预防性治疗。因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而例如减轻组织损害、呼吸道炎症、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哞喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哞喘、支气管哞喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为"喘鸣婴儿(wheezyinfants)"，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哞喘。(为方^更起见，将这种特定的哮喘疾病称作"喘鸣婴儿综合征"。)哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩这类症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于"早间发作(morningdipping)"的个体中特别明显。"早间发作"是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哞喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哞喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD),其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、珪肺、烟尘肺和棉尘肺。考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。本发明的活性剂还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱渗样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻渗、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病。本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、包括过敏性鼻炎在内的影响鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、曱状腺机能亢进、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、4艮屑病关节炎和肾'J、球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微:小病变肾病)。可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺陷/再灌注损伤、；阮网膜病，如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病、和特征为眼内压升高或眼睛的房水分泌的病症，如青光眼。本发明的活性剂抑制炎性病症，例如气管炎性疾病的效力可以在气管炎症或其它炎性病症的动物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如可以用如Szarka等人，//附附wm/.M"/io^vol.202:49-57页(1997);Renzi等人,爿附.iev."/s.vol.148:932-939页(1993);Tsuyuki等人，/C7/"./"vW.Vol.96:2924-2931页(1995);Cernadas等人，爿附./及^/>.CW/ikfo/.Vol.20:1-8页(1999);Williams和Galli,/￡bc/7Af^，vol.192，455-462页(2000)所述的模型来证明。本发明的活性剂还可用作用于与其它药物如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药联用的共同治疗剂，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。因此，本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所说的本发明的活性剂和所说的药物在相同或不同的药物组合物中。所说的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物质)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592、WO04/039827，WO04/066920中所述的齒族化合物、非甾族糖皮质激素受体激动剂，例如在WO00/00531、WO02/10143DE10261874(2004)、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO03/101932、WO04/019935、WO04/018429、WO04/005229、WO03〃086294和WO04/26248中所述的物质；LTB4拮抗剂，例如在US5451700中所述的物质；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH國351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almiralll)rodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839和WO04005258(Merck)、以及在WO98/18796和WO03/39544中所述的物质；A2a激动剂，例如在EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266，WO00/23457、W()00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、W()01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、和WO03/086408中所述的物质；A2b拮抗剂，例如在WO02/42298中所述的物质；和P-2肾上腺素受体激动剂如舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗以及其可药用的盐，和WO00/75114的式I化合物(游离或盐或'溶剂化物形式)(该文件在这里被引入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可药用的盐、以及WO04/16601中的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。其它的P-2-肾上腺素受体激动剂包括JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/704卯、WO02/76933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/042160、WO03/091204、WO03/042164、WO03/099764、WO04/016578、WO04/022547、WO04/032921、WO04/037773、WO04/037807、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618、WO04/046083、WO04/033412、WO04/037768、WO04/037773和EP1440966中的化合物。所说的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒萆碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(tiotropium)盐和CHF4226(Chiesi)，但是也可以是WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357和WO03/33495中所述的物质。所说的联用的治疗性抗组胺物质包括盐酸西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索那定。可以用本发明活性剂和甾族化合物、P-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合来治疗COPD或特别是哞喘。本发明的活性剂和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合例如可用于治疗哮喘或特别是COPD。本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的组合是那些与趋化因子受体例如CCR-1、CCR曙2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR画6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-3拮抗剂如在WO2002/026723中描述的物质，特别是4-{3-[(5)-4-(3，4-二氯千基)-吗啉-2-基甲基j-脲基甲基}-苯甲酰胺及WO2003/077907、WO2003/007939和WO2002/102775中所述的物质。同样特别有用的是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough的拮抗剂SC曙351125、SCH-55700和SCH画D，Takeda的拮抗剂如N曙4-6，7-二氢-2-(4-曱基苯基)-511-苯并-环庚烯-8-基1羰基1氨基苯基-甲基四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)和US6166037、WO00/66558和WO00/66559中所述的CCR-5拮抗剂。本发明的活性剂可以通过任何适宜途径进行给药，例如可以口服给药，例如以片剂或胶嚢的形式口服给药；可以胃肠外给药，例如静脉内给药；吸入给药，例如用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻内给药，例如用于治疗过敏性鼻炎；局部给药于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；或直肠给药，例如用于治疗炎性肠疾病。本发明还提供了一种包含游离或可药用盐形式的式(I)化合物并任选地包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可包含共同治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域已知的技术来进行制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶嚢。用于局部给药的制剂可以采取乳膏、软膏、凝胶或经皮传递系统，例如贴剂的形式。用于吸入的組合物可包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。本发明还提供了在任何上述实施方案中的游离或可药用盐形式的本发明化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症，特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。本发明还提供了一种治疗或预防炎性或过敏性病症的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的游离或可药用盐形式的本发明化合物。当该组合物包括气雾剂制剂时，其优选包含例如氢-氟-链烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可包含一种或多种现有技术中已知的助溶剂如乙醇(最高20%重量)、和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨醇三油酸酯、和/或一种或多种增量剂如乳糖。当该组合物包括干粉制剂时，其优选包含例如具有最大10微米粒径的式(I)的化合物，并任选地包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体，如乳糖和有助于保护产品不会由于水分而使产品性能变差的化合物。当该组合物包括雾化制剂时，其优选包含例如溶解或悬浮于包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的载体中的式(I)的化合物。本发明包括(a)可吸入形式，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入樣i粒，例如微粉化形式的本发明的活性剂，(b)包含可吸入形式的本发明活性剂的可吸入的药物；(c)包含可吸入形式的所说的本发明活性剂和吸入装置的药物产品；和(d)包含可吸入形式的本发明活性剂的吸入装置。在本发明的实践中所用的本发明活性剂的剂量当然将随着例如被治疗的特定病症、所需的作用和给药方式而变化。用于口服给药的适宜日剂量一般为0.01至100mg/kg。权利要求1.游离或可药用盐形式的式(I)化合物其中R1选自R1aS-、R1aO-和R1aNR9-，其中R1a是其中R1b和R1c彼此独立地选自H、C1-C8-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成二价的C3-C8-脂环族基团；R2和R3彼此独立地选自H、C1-C8-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成二价的C3-C8-脂环族基团；R4和R5彼此独立地选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、SO2R5a、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、-SR5b、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NR5cR5d、-C(O)NR5eR5f、C1-C8-羟基烷基、NR5gSO2R5h、NR5i(CO)R5j、SOR5k、C6-C15-芳香族碳环基团和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团；R5a、R5k和R5b彼此独立地选自C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团；R5c、R5d、R5e和R5f彼此独立地是H、C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团，或者，与它们所连接的氮原子一起形成C4-C10-杂环基团；R5g和R5i彼此独立地选自H、C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团；R5h和R5j彼此独立地选自C1-C8-烷基、C3-C15-碳环基团、具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-至10-元杂环基团、C1-C8-羟基烷基、氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)和C1-C8-氰基烷基；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成含有所述氮原子作为环杂原子并任选地含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至10元杂环基团；R8选自H、C1-C8-烷基、C3-C15-环烷基、C1-C8-烷基(C6-C15-芳香族碳环基团)和C6-C15-芳香族碳环基团；R9选自H、C1-C8-烷基、C3-C15-环烷基、C1-C8-烷基(C6-C15-芳香族碳环基团)和C6-C15-芳香族碳环基团；X是-CH2-、-CH(C1-C8-烷基)-、-CO-、-CH(OH)-、-CH(OC1-C8-烷基)-、-C(卤素)2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或键；Y是-O-、-S-、-CH2-或-NR7(C1-C8-烷基)-；m和n彼此独立地是选自0-3的整数；v是选自1-3的整数；并且w是选自0-3的整数。2.游离或可药用盐形式的权利要求l的式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W是R"0-，其中R"是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>，其中R^和Rk是H;R2和R3彼此独立地是H或d-CV烷基；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成含有所述氮原子作为环杂原子并任选地含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至IO元杂环基团，该环未被取代或被d-CV烷基、氰基-Ci-CV烷基、d-CV烷基氨基或二(d-Cs-烷基氨基)取代；R12和R13彼此独立地是H或囟素；X是-CH2-、-S-、SO-或-S02-;Y是-O-;m和n是ljv是l;且w是选自0-3的整数。3.游离或可药用盐形式的权利要求1的化合物，其中的化合物是式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(la)其中R2和R3彼此独立地是H或d-Cs-烷基；R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成含有所述氮原子作为环杂原子并任选地含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至IO元杂环基团，该环未被取代或被C广Cr烷基或氰基-C广Cr烷基取代；X是-CH2-、画S画、SO-或-S02曙，优选-CH2-，R^和R"彼此独立地是H或卣素；且w是1。4.根据权利要求l的化合物，选自{4-氯-2-[5-氯-2-(1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-节基-苯氧基}-乙酸；{4-氯-2-[5-氯-2-((7/5>1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-千基-苯氧基}-乙酸；{4-氯-2-5-氯-2-(1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苄基]-苯氧基}-乙酸；{4-氯-2-[5-氯-2-(1-曱基-2-氧代-2-哌咬-1-基-乙氧基)-苄基-苯氧基}-乙酸；4-氯-2-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-基-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-苄基)-苯氧基-乙酸；(4-氯-2-{2-[1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-节基}-苯氧基)-乙酸；{4-氯-2-[2-(1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基-苯氧基}-乙酸；{4-氯-2-[2-((//5>1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基-苯氧基}-乙酸；{4-氯-2-[2-(1-曱基-2-氧代-2-哌咬-1-基-乙氧基)-节基1-苯氧基}-乙酸；和(4-氯-2-{5-氯-2-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基1-苄基}-苯氧基)-乙酸三氟乙酸盐。5.用作药物的权利要求l-4任意一项所述的化合物。6.包含权利要求1-4任意一项所述的化合物的药物组合物。7.权利要求1-4任意一项所述的化合物在制备用于治疗由CRTh2受体介导的疾病的药物中的应用。8.权利要求1-4任意一项所述的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的应用。9.制备游离或可药用盐形式的权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，包括如下步骤(i)(A)为了制备如下式O)的化合物，其中R1是RlaS-、R^O-或RlaNR9,R8选自d-CV烷基、C3-ds-环烷基、CrCs-烷基(Crd5-芳香族碳环基团)和CVd5-芳香族羧基；并且其它所有的符号如上文所定义；和(ii)回收所形成的游离或可药用盐形式的式(I)化合物。其中Rla是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>并且所有其它符号如上文所定义；(B)裂解式(I)化合物中的酯基团-COOR8，其中R1是RlaS-、R"O-或RlaNR9，其中R"是;并且全文摘要游离或可药用盐形式的式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m、n、w、X和Y具有说明书中所述的含义，该化合物可用于治疗由CRTh₂受体所介导的病症、特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病。文档编号C07D295/16GK101228145SQ200680026980公开日2008年7月23日申请日期2006年5月22日优先权日2005年5月24日发明者B·考克斯,C·勒布朗,D·A·桑达姆,J·阿克斯福德,K·J·巴拉,U·贝迪格申请人:诺瓦提斯公司