药物组合物、制备及其用图
【专利说明】药物组合物、制备及其用途 发明领域
[0001] 本发明涉及包含⑴生物相容纳米粒子和（ii)目标化合物的组合的药物组合物， 所述药物组合物要被施用至需要这种化合物的受试者，其中所述纳米粒子增强了所述化合 物的功效。生物相容纳米粒子的最长尺寸通常为约4~约500nm，并且其绝对表面电荷值为 至少 10mV(| 10mV|)。
[0002] 本发明还涉及用于将目标化合物施用于需要所述目标化合物的受试者中的这种 组合物，其中纳米粒子和目标化合物在所述受试者中被有序施用，通常彼此相隔大于5分 钟至约72小时。
[0003] 当与在以标准药物剂量施用时由目标化合物诱导的药物益处和毒性相比时，向受 试者组合且通常有序地施用生物相容纳米粒子和目标化合物维持了所述目标化合物的药 物（即治疗、预防或诊断）益处，降低了其在所述受试者中的毒性，或者在毒性相等或降低 的情况下增加了药物益处。
[0004] 与施用的化合物的标准药物剂量相比时，本发明的药物组合物通常允许降低至少 10%的所述化合物药物剂量，同时在受试者的毒性相等、优选毒性降低的情况下维持相同 的药物益处，或同时在受试者的毒性相等或降低的情况下增加药物益处。
【背景技术】
[0005] 为了保证安全性和疗效，需要将治疗化合物在需要的受试者中以最佳速率选择性 地递送至它们的靶位点。
[0006] 药代动力学（pK)是致力于确定外部施用至生命有机体的物质的结果的药物学分 枝。这一确定包含在足够长的时期内测定全部主要组织中化合物浓度的步骤，优选直到化 合物的清除。药代动力学有必要有效地描述化合物在体内的行为，包括其吸收和分布机制 以及其在有机体中的化学变化。可以使用各种程序拟合血液中的ΡΚ曲线，从而获得定量 地描述身体如何处理所述化合物的关键ΡΚ参数。重要参数包括最大浓度（Cgx)、半衰期 (t1/2)、清除率、曲线下面积（AUC)、和平均驻留时间（MRT)即化合物留在有机体中的平均时 间。当观察到化合物制剂的血液循环延长时，其通常伴有t1/2增加、清除率降低、AUC增加和 MRT增加。pK数据经常被用于确定维持所需血液浓度的最佳剂量和给药方案，以便以最低 的副反应提高疗法的功效。此外，如技术人员所公知的，通常对于游离药物，在大多数情况 下化合物的血液浓度与其疗效和毒性相关联。
[0007] 治疗以及预防性化合物的物理-化学性质对于它们在身体中的药代动力学和代 谢结果有着重大影响。因此，当设计这种化合物时，关键是选择合适的物理-化学性质。然 而，因为化合物不总是由有机体本身内源性地提供并通常由外部进行施用，所以必须对其 生物分布性质进行优化，以便匹配且优选优化其所需的药理作用。
[0008] 已经探索了几种方法来优化化合物向其靶位点的递送。一种策略是设计具有隐形 性能的治疗化合物，以延长其血液半衰期并且因此提高其向靶位点的积聚。一个有利的方 法是将聚乙二醇（PEG)共价连接至治疗化合物，其已经证实提高循环化合物的体内半衰期 (t1/2)，体内半衰期增加的水平部分地根据化合物的性质和根据包衣的性质而变化。另外， 已经开发了药物载体如脂质体、乳剂或胶团以通过修饰它们在受体者身体中的生物分布性 质来提高药物的治疗疗效。
[0009] 然而，治疗化合物的生物分布缺乏选择性仍是一个问题。目前为止，差的药代动力 学和高毒性是治疗药物开发失败的重要原因。
[0010] 作为一个实例，在癌症治疗的情况下，为了杀死癌细胞而有意抑制身体的重要功 能会导致正常细胞中靶点命中或机理命中毒性，并且临床医师必须依赖于肿瘤与正常组织 之间剂量-响应和治疗化合物分布的差异以找出可行的治疗窗。值得注意的是，由于药物 诱导的肝中细胞损伤的直接和间接的机制，肝毒性仍是从药物开发和临床使用中撤销药物 的主要原因。
[0011] 为纳米粒子化合物如药物载体提出的一种方法[CriticalReviewsin TherapeuticDrugCarrierSystems(治疗药物载体系统的评论性综述）11 (1):31-59 1994]是预注射一种假载体以使网状内皮系统（RES)的吞噬能力降低、饱和、或甚至失活。 损伤或阻断可与调理素分子的血浆水平降低有关。在施用测试粒子之前，特定试剂如脂肪 酸的烷基酯、硫酸葡聚糖、稀土元素的盐（如GdCl3)、药物载体、空白或胶囊的氯膦酸盐的静 脉内施用，已被证明诱导了中等到大幅的库普弗细胞（kupffercell)摄取的降低。
[0012] 例如，"Biomimeticamplificationofnanoparticlehomingtotumors(归巢 至肿瘤的纳米粒子的仿生扩增）"[PNAS2007]的作者报道了RES在清除他们的纳米粒子 "CREKA-SPI0"中的作用。初始实验显示静脉内（IV)注射的"CREKA-SPI0"纳米粒子并不 有效地累积在MDA-MB-435乳腺癌移植瘤中。相反，在RES组织中看到了高浓度的粒子。通 过用氯膦酸盐脂质体耗尽肝中的RES巨噬细胞，他们发现他们的粒子的半衰期延长了 5倍。 然而，氯膦酸盐试剂诱导了来自肝和脾的巨噬细胞的凋亡，这被认为是总体有害的，因为巨 噬细胞耗尽增加了与免疫抑制和感染相关的风险。在第二个实验中，作者测试了作为潜在 假粒子的用螯合Ni(II)包衣的脂质体，假定氧化铁和Ni(II)将吸引相似的血浆调理素，且 因此Ni脂质体可在系统循环中耗尽它们。的确，静脉内（IV)注射的Ni脂质体，不论是在 注射CREKA-SPI0纳米粒子前5分钟还是48小时进行施用，都允许纳米粒子的血液半衰期 增加五倍。然而，在肿瘤小鼠中观察到了造成死亡的高毒性。同样测试了代替Ni脂质体的 普通脂质体。然而，尽管与所述Ni脂质体相比降低了毒性，但普通脂质体远远没有Ni脂质 体有效。的确，血液半衰期增加仅为约2倍。
[0013]W02005086639涉及通常在超声或X射线暴露的情况下、或在磁共振成像（MRI)的 情况下、以及在治疗的情况下选择性地将所需试剂施用至受试者中靶位点的方法。所述方 法的目的是提高或保持目标试剂的功效，同时由于无活性假载体的共同施用而降低具体施 用的试剂的总剂量。
[0014] 所述发明采用了一种基于概率的方法。将非靶向无活性试剂（"无活性载体"）与 显示相似物理特征的靶向目标试剂（以"活性组合物"存在）共施用（即"基本上同时"）， 以便促进靶向目标试剂避开RES系统，由此允许目标试剂在期望位点的摄取提高。这一方 法导致患者对目标试剂的更低暴露，结果导致所述目标试剂更低的每剂量成本。活性组合 物和无活性假载体的施用彼此在5分钟内、优选彼此在2分钟内、或甚至更少。这一方法依 赖于大大过量的非靶向"载体"或"假"载体的存在，并且依赖于这一过量的假载体在存在 靶向期望位置的载体的情况下进行供应时将会与靶向目标试剂竞争被网状内皮系统摄取 的概率。被RES捕获的粒子的半衰期是剂量依赖性的，即随着剂量增加粒子的循环半衰期 增加。与更高的剂量相关的更低的清除率被认为有利于保持总试剂的高浓度，从而允许降 低要施用的目标试剂的剂量。换句话讲，根据W02005086639的作者，总试剂因其更高的总 体剂量而导致的增加的半衰期应该有益于靶向试剂。该方法所包含的要求是，活性试剂和 无活性试剂不论它们各自的组成如何，关于它们在RES中的清除率特性方面表现相似。
[0015] 在该方法中，需要无活性试剂与活性试剂的准-共同注射以增加存在于血液中的 试剂的总体量，并且因此延长它们的血液半衰期。这种明确依赖于基于概率的方法的策略 必须需要将活性试剂与靶向试剂关联，以便于通过赋予所述活性试剂相比于无活性试剂的 优势来实现其在靶位点上的成功累积。此外，由于准-共同注射，所以根据活性组合物的预 期用途可能需要无活性载体的特定设计。
[0016] 由现有技术显而易见并且尽管有着很长的药物需求，对于因它们不可接受的毒性 或因它们不利的药代动力学参数而不能在患者中有效使用的化合物（包括治疗、预防以及 诊断化合物）的改进仍是一个问题。
【发明内容】
[0017] 本发明现在允许优化目标化合物（本文中也简称为"所述化合物"）的功效，不论 其在治疗、预防或诊断的情况中的预期用途是什么。本文中描述的组合物是（i)生物相容 纳米粒子和（ii)至少一种目标化合物的组合，其优化了所述至少一种目标化合物的药代 动力学参数，并且结果上现在使得可以开发否则由于它们不可接受的毒性而不能开发的治 疗化合物。
[0018] 本发明的典型组合物（本文中通常称为"药物组合物"）是如下的组合物，其包含 (i)生物相容纳米粒子和（ii)至少一种化合物（"目标化合物"）的组合，其中生物相容纳 米粒子的最长尺寸通常为约4nm~约500nm，并且生物相容纳米粒子的绝对表面电荷值为 至少10mV。
[0019] 本发明的优选客体是用于将目标药物化合物施用于需要的受试者中的药物组合 物，其中所述药物组合物包含（i)生物相容纳米粒子和（ii)目标药物化合物的组合，其中 生物相容纳