米粒子的最长尺寸为约4nm~约500nm，并且生物相容纳米粒子的绝对表面电 荷值为至少10mV(110mV| )，其中将纳米粒子和目标化合物彼此相隔大于5分钟至约72小时 施用于需要所述目标化合物的受试者。
[0020] 通过本发明的组合物向受试者组合施用生物相容纳米粒子和目标化合物，当与由 标准药物剂量的所述化合物诱导的药物益处和毒性相比时，通常在其受试者毒性降低的情 况下允许（保持）相同的药物（即治疗、预防或诊断）益处，或在其受试者毒性相等或降低 (优选毒性降低）的情况下增加化合物的药物益处。
[0021] 本发明的药物组合物当与标准剂量的所述化合物相比时，通常允许降低至少 10%、优选至少15%的施用化合物的药物（即治疗、预防或诊断）剂量，（i)同时在受试者 的毒性相等、优选毒性降低的情况下维持相同的药物益处，或者（ii)同时在受试者的毒性 相等或降低的情况下增加药物益处。
[0022] 因为粒子的形状能够影响其"生物相容性"，所以具有非常均一形状的离子在本文 中是优选的。因此出于药代动力学原因，优选形状基本上是球形、圆形或卵形的纳米粒子。 这种形状也利于纳米粒子与细胞相互作用或被细胞摄取。球形或圆形形状是特别优选的。
[0023] 在本发明的主旨中，术语"纳米粒子"是指产品，特别是合成的产品，其尺寸在纳米 范围内，通常为约lnm~约500nm，优选为约4nm~约500nm，约4nm~约400nm，约30nm~ 约300nm，约20nm~约300nm，约10nm~约300nm，例如约4nm~约100nm，例如约10nm、15nm 或20nm~约lOOnm，或约lOOnm~约500nm，通常约lOOnm~约300nm。
[0024] 术语"纳米粒子的尺寸"、"纳米粒子的最大尺寸"和"纳米粒子的最长尺寸"在本文 中通常是指"纳米粒子的最长或最大尺寸"或当形状为球形或卵形是为"纳米粒子的直径"。 透射电子显微镜（TEM)或冷冻透射电子显微镜可用于测量纳米粒子的尺寸。同样，动态光 散射（DLS)可用于测量溶液中纳米粒子的流体动力学直径。这两种方法可以进一步一个接 一个使用以比较尺寸测量和确认所述尺寸。优选的方法是DLS(参见国际标准IS022412粒 度分析-动态光散射，国际标准化组织（ISO) 2008)。
[0025] 要在本发明的情况下可用，那么生物相容纳米粒子的绝对静电表面电荷（在本文 中也被称作"电荷"或"表面电荷"）要高于|l〇mV| (绝对电荷）。通常通过在水性介质中测 量ζ电势而测定纳米粒子的表面电荷，所述水性介质中纳米粒子浓度为0. 2~10g/L、pH 为6~8、且通常水性介质中电解质浓度为0. 001~0. 2M如0. 01M或0. 15M。
[0026] 通常，本发明的生物相容纳米粒子具有的电表面电荷为至少|l0mV|，即低 于-10mV或高于+10mV，例如低于_12mV或_15mV和_20mV之间或高于+12mV或+15mV和 +20mV之间，通常低于-15mV或高于+15mV。优选地，本发明的生物相容纳米粒子具有大于 10mV的绝对电表面电荷值（"绝对表面电荷值"），所述电荷甚至更优选为负电荷。
[0027] 本发明的情况下可用的纳米粒子可以是有机或无机的，只要其带电即可。还可使 用有机和无机纳米粒子的混合物。
[0028] 当是有机的时，纳米粒子可以是基于脂质的纳米粒子（甘油脂质、磷脂质、固醇脂 质等），在本文中也称作"蛋白-纳米粒子"的基于蛋白的纳米粒子（如白蛋白），基于聚合 物的纳米粒子（"聚合纳米粒子"），基于共聚物的纳米粒子（"共聚纳米粒子"），基于碳的 纳米粒子，病毒状纳米粒子（如病毒载体）。
[0029] 有机纳米粒子还可以是纳米球（普通纳米粒子）或纳米囊（中空纳米粒子）如脂 质体、凝胶、水凝胶、胶团、树状物等。也可使用本文中描述的有机纳米粒子的混合物。聚合 物或共聚物可以是来自天然的或合成的。
[0030] 在本发明情况下可用于制备有机纳米粒子的合成（人造）和天然聚合物或共聚物 的实例可选自聚乳酸（PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA)、聚乙二醇（PEG)、聚乙醇乳 酸（Polyglactin)、聚交酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚丙二醇、聚山梨醇酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰 胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸-羟乙酸酯共聚物、聚酰胺-胺、聚乙烯 亚胺、海藻酸、纤维素和纤维素衍生物聚合物、胶原、透明质酸、聚麸胺酸（PGA)、肌动蛋白、 多糖和明胶。
[0031]
[0032] 当是无机的且当其最长尺寸通常低于约10nm，例如低于约8nm，低于约7nm，通常 为约7nm~约4nm，例如低于约6nm，低于约5nm或低于约4nm时，纳米粒子可由任何无机材 料制成。无机材料例如可包含来自门捷列夫元素周期表的第3、第4、第5、第6周期以及镧 系的金属元素。当纳米粒子的最长尺寸通常低于约lOnm时，纳米粒子可以以更大的结构组 装。纳米粒子以更大的结构组装可通常由纳米粒子与生物相容聚合物、蛋白等之间的相互 作用诱发。通过在载体，通常为普通载体如明胶结构（在本文中也称作"明胶纳米粒子"） 或中空载体如脂质体中捕获纳米粒子，也可获得更大的结构。在体内施用后，那些更大的结 构可进一步释放纳米粒子。
[0033] 当是无机的且当所述纳米粒子的最长尺寸通常为至少10nm，通常为10~500nm 时，纳米粒子可包含如下中的至少一种或可在于：（i)选自例如Mg、Ca、Ba和Sr的一种或多 种二价金属元素，（ii)选自例如Fe和A1的一种或多种三价金属元素，和（iii)包含Si的 一种或多种四价金属元素。
[0034] 在一个特定实施方式中，纳米粒子的无机材料选自：（i)选自例如Mg、Ca、Ba和Sr 的一种或多种二价金属元素，（ii)选自例如Fe和A1的一种或多种三价金属元素，和（iii) 一种或多种包含Si的四价金属元素。
[0035] 在另一个特定实施方式中，纳米粒子的无机材料选自碳酸钙（CaC03)、碳酸镁 (MgC03)、氢氧化镁（Mg(0H)2)、氢氧化铁（Fe(0H)2)、氧氢氧化铁（FeOOH)、氧化铁（Fe304或 Fe203)、氧化错（A1304)、氢氧化错（A1(0H)3)、氧氢氧化错（A100H)和氧化娃（Si02)。
[0036] 本文中描述的组合物中使用的纳米粒子是要生物相容的，即与生命组织相容。当 被它们的组合物所需时，纳米粒子由此用生物相容材料进行涂布从而变得可用。在本发明 的特定实施方式中，本文中提到的纳米粒子由此用生物相容包衣覆盖。
[0037] 生物相容材料可以是允许与生物靶的相互作用的试剂。当纳米粒子的绝对电荷为 至少10mV时，这种试剂将通常在纳米粒子表面上产生正或负电荷。
[0038] 在纳米粒子表面上形成正电荷的试剂可以例如选自氨基丙基三乙氧基硅烷或聚 赖氨酸。在纳米粒子表面上形成负电荷的试剂可以例如选自磷酸盐（例如聚磷酸盐、偏磷 酸盐、焦磷酸盐等），羧酸盐（例如柠檬酸盐或二元羧酸，特别是琥珀酸）或硫酸盐。
[0039] 在一个特定实施方式中，只要纳米粒子的绝对电荷为至少10mV(|l0mV|)，则可用 选自显示空间组的试剂的生物相容材料涂布纳米粒子。这种组可选自如聚乙二醇（PEG); 聚环氧乙烷；聚乙烯醇；聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺（聚（N-异丙基丙烯酰胺））；聚碳酰胺； 生物聚合物；聚糖如葡聚糖、木聚糖和纤维素；胶原；两性离子化合物如聚磺基甜菜碱；等。
[0040] 生物相容包衣可有利地是"全包衣"（完整单层）。这意味着极高密度的生物相容 分子的存在在纳米粒子的全部表面上产生合适的电荷。
[0041] 生物相容包衣可还包含标记试剂，通常是允许使用标准成像设备可视化颜色的试 剂。
[0042] 生物相容纳米粒子与目标化合物一起的组合施用通常当在需要目标化合物的受 试者中彼此相隔大于5分钟至约72小时施用时，当与所述化合物的标准药物、通常治疗 剂量所诱导的药物益处和毒性相比时，在受试者毒性降低的情况下维持目标化合物的药物 (即治疗、预防或诊断）、通常治疗益处，或者在受试者毒性相等或降低的情况下增加化合 物的药物益处。
[0043] 在一个特定实施方式中，生物相容纳米粒子与目标化合物的组合施用通常当在需 要目标化合物的受试者中彼此相隔大于5分钟至约72小时施用时，当与所述化合物的标准 治疗剂量相比时，允许施用的化合物治疗剂量降低至少10%、优选至少15%，同时在受试 者的化合物毒性相等或降低（优选毒性降低）的情况下维持相同的治疗益处，或者同时在 受试者的化合物毒性相等或降低的情况下增加治疗益处。在一个特定实施方式中，纳米粒 子与几种目标化合物、通常两种目标化合物施用。
[0044] 在施用至需要目标化合物的受试者之后，纳米粒子优选通常在1小时到6周例如1 月（4周）内，在1小时到1月内，例如在1小时和3周之间，或在1小时和2周之间，或在 1小时和1周之间从已被施用所述纳米粒子的受试者中清除。
[0045] 构成纳