双用途硫酸盐口服药物组合物片剂及其使用方法
【专利说明】双用途硫酸盐口服药物组合物片剂及其使用方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请No. 61/798759的优先权，其全 部内容在此通过引用以其全文并入。 发明领域
[0003] 本发明一般地涉及包含硫酸盐的口服药物片剂组合物，其中该组合物能够与典型 速释片剂类似地通过直接口服施用和通过口服前在水中快速崩解来施用。
【背景技术】
[0004]
[0005] 药物通常是以片剂、液体制剂或重构粉末的形式递送至患者。每种剂型都存在缺 点。患者通常不希望或者不能够吞咽片剂，特别是当片剂相对较大时，或者当有效剂量要求 摄食多片片剂时。与吞咽片剂相关联的挑战特别涉及儿童和老年人。同样地，由于不期望 的口味和/或口感，一些患者不希望或不能够饮用液体药物制剂。
[0006] 当所要施用的具体活性成分的量超过可以在片剂中方便地配制的量时，该剂量通 常作为粉末或液体浓缩物提供。然后粉末或浓缩物重构以作为口服液体、糖浆剂或粉末悬 浮液施用。从粉末或液体浓缩物制备液体制剂可能是不方便的或麻烦的，特别是当患者必 须长期地或频繁地服用药物时。这可导致患者依从性降低，并最终导致治疗方案效力降低。
[0007] 当向更愿意或不能够服用一种药物形式或另一药物形式的患者施用药物时，可以 作为速释片剂或作为液体施用的单一剂型为患者、护理员和医院提供了选择权。例如，可以 整个吞咽或者摄食前在液体中崩解的双用途片剂可用于能够吞咽片剂的患者，或者可用于 更愿意或要求液体形式药物的患者，或者可用于直接对其施用液体的患者（例如，经饲管 递送）。
[0008] 硫酸钠
[0009] 硫酸钠是已知具有轻泻效果的丰富的、天然存在的盐。然而，从实现期望的轻泻效 果所要求的盐水平及进一步从硫酸钠的极端吸湿性和独特溶解性特征来看，将硫酸钠配制 为直接口服或水性溶液的剂型至少部分地是相当具有挑战性的，有阻碍的。
[0010] 关于将硫酸盐配制为片剂形式用于直接口服，挑战至少部分来自配制含有高水平 和/或有效量的硫酸钠以实现期望的轻泻效果的便利剂型。硫酸盐的轻泻效果要求约2至 7克之间的硫酸根离子和/或3至11克之间的硫酸盐。然而，直至目前，已经证明以适合于 直接的大小配制具有高水平硫酸钠的片剂而同时最小化诱导轻泻所要求的片剂数量是具 有挑战性的。
[0011] 另外，硫酸钠的极端吸湿性使得难以提供片剂制剂。当置于口中时，硫酸钠立即摄 取所有可用唾液，产生不期望的口感和口干，由此使得吞咽困难。
[0012] 关于配制钠盐的片剂剂型用于在水中崩解，硫酸钠的化学性质对此提出了明显的 挑战。硫酸钠表现出不寻常的水溶性，因为其溶解度从〇°C到32. 384°C上升超过10倍。在 32. 384°C下，溶解度曲线发生变化，结晶水释放，并且水合盐融化。与其他盐（例如，钾、镁） 相反，硫酸钠溶解度在32. 384°C之上不随温度上升而提高。由于这些溶解度特征，硫酸钠将 在浓缩和/或冷却时结晶。
[0013] 硫酸钠与水的反应是放热的，从而在水合过程中产生热并引起局部水温显著提 高。当硫酸钠被加入到室温水中而不搅拌时，水润湿硫酸钠，其转化为钠十水合物并在紧邻 物理区（immediate physical area)中产生放热反应。放热反应可以将局部润湿的盐的温 度提高多达l〇°C。这导致部分硫酸钠溶解以形成局部浓缩的溶液。然而，随着来自该反应 的热散逸到周围溶液中，该局部高浓度硫酸钠溶液的温度降低，并且硫酸钠重结晶而形成 十水硫酸钠的非常硬的团块（即，芒硝）。
[0014] 直至目前，能够在水中快速崩解的可接受的片剂只可能通过包括高水平的非活性 成分和赋形剂获得，这显著增加最终剂型的重量和体积，并可能使递送有效剂量所需要的 片剂数量翻倍。实际上，配制用于在水中分散的硫酸盐片剂要求约50%至90%的赋形剂， 由此限制了其中存在的硫酸盐的水平。
[0015] 由于这些原因，制剂科学家已经寻求将实现轻泻所需的剂量水平的硫酸盐配制为 用于重构的粉末形式或者作为液体或糖浆剂。
[0016] 其他片剂形式包括口含片剂、舌下片剂、咀嚼片剂和泡腾片剂。然而，这些制剂未 能满足（i)对于用于解决患者依从性问题的多能且便利的制剂的需求，和（ii)对于用于获 得期望轻泻效果的高剂量硫酸钠的制剂的需求。
[0017] 已经提议了双用途四环素片剂（参见美国专利吣.5,211，958;"？11&^^61^丨。&1 Composition and Process for its Preparation")。然而，如上所述的硫酸钠的独特性质 不允许仅仅应用所提议的替代活性剂的双用途片剂的教导来配制具有高水平活性剂的硫 酸钠双用途片剂。另外，所提议的四环素片剂包括按重量计超过50%的赋形剂。而且，前 述提议的四环素片剂没有表现出能够在凉水或冷水中崩解。典型的饮用水源提供温度低于 20°C的水。可接受的双用途片剂组合物应如所要求的在所有典型饮用水温度下发挥作用。
【发明内容】
[0018] 本发明提供了独特和多能的硫酸盐例如硫酸钠双用途片剂，其能够通过直接口服 或者通过口服前在水中崩解来施用。因此，本发明克服了患者依从性的挑战，而且还克服了 与配制硫酸盐片剂相关的挑战。
[0019] 在一个方面，本发明提供了 口服药物片剂组合物，其包含至少一种硫酸盐，并能够 通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用。在一个实施方式中，组合物可包括硫酸钠。
[0020] 在另一个实施方式中，该口服药物片剂组合物可在约2°C或更高温度，例如约2°C 至约15°C下，在少于约150或约120秒内在水中崩解。在各种不同实施方式中，该片剂组合 物可在约8°C或更高温度，例如约8°C至约10°C下，在少于约90秒，例如少于60秒内，在水 中崩解。在另一个实施方式中，组合物可在约5°C或更高温度，例如约5°C至约KTC下，在少 于约120秒，例如少于90秒内，在水中崩解。在另一个实施方式中，组合物可在约2°C或更 高温度，例如约2°C至约KTC下，在少于约150秒内在水中崩解。
[0021] 在又一个实施方式中，本发明的组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中 崩解。在另一个实施方式中，本发明的组合物在直接口服时不在少于约60秒内在口中崩 解。
[0022] 在一个方面，口服药物片剂组合物包括硫酸钠，并且该组合物能够通过直接口服 和通过口服前在水中溶解来施用，其中该组合物在约2°C或更高温度，例如约2°C至约15°C 下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，并且该组合物在直接口服时不在少于约30秒 内在口中崩解。在另一个实施方式中，本发明的组合物可包括硫酸钾和/或硫酸镁。在又 一个实施方式中，本发明的组合物包括硫酸钾。
[0023] 在另一个实施方式中，本发明包括按重量计至少约60 %、65 %、70 %、75 %、80 %、 85 %或90 %的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。在另一个实施方式中，本发 明包括按重量计至少约70%的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。在又一个实 施方式中，本发明的组合物包括按重量计至少约70 %的硫酸钠和硫酸钾。
[0024] 本发明的一个实施方式提供了组合物，其包括按重量计至少约40%、45%、50%、 55 %、57 %、60 %或65 %的硫酸钠。在另一个实施方式中，组合物包括按重量计约40 %和约 65%之间或者在约50%和约60%之间的硫酸钠。
[0025] 在某些实施方式中，本发明的口服药物片剂组合物基本上不含小于约150 μπκ 200 μπι、250 μπι或 300 μπι 的硫酸钠颗粒和大于约 700 μπι、750 μπι、800 μπι、900 μπι 或 1000 μ m的硫酸钠颗粒。例如，组合物可基本上不含小于约150 μ m的硫酸钠颗粒和大于约 700 μ m的硫酸钠颗粒。而且举例来说，组合物可基本上不含小于约300 μ m和大于约700 μ m 的硫酸钠颗粒。
[0026] 在又一个实施方式中，组合物中按重量计至少约90%、91%、92%、93%、94%、 95 %、96 %、97 %、98 % 或 99 % 的硫酸钠包含大于约 150 μ m、200 μ m、250 μ m 或 300 μ m 且 小于约700以111、750以111、800以111、900以111或1000以111的硫酸钠颗粒。在本发明的另一个实 施方式中，组合物中按重量计至少约99%的硫酸钠包含大于约150 μπκ200 μπκ250 μπι或 300 μπι 且小于约 700 μπκ750 μπκ800 μπκ900 μπι 或 1000 μπι 的硫酸钠颗粒。
[0027] 在另一个实施方式中，组合物中按重量计至少约99%的硫酸钠包含大于约 150 μπι且小于约700 μπι的硫酸钠颗粒。在又一个实施方式中，组合物中按重量计至少约 99%的硫酸钠包含大于约300 μ m且小于约700 μ m的硫酸钠颗粒。
[0028] 在特定实施方式中，口服药物片剂组合物在约1000 mg和约2500mg，约1500mg和约 2000mg，或约1700mg和约1900mg之间。例如，组合物可以是约1800mg。
[0029] 在另一个实施方式中，组合物包括包衣。该包衣可以是聚乙烯醇和聚乙二醇的共 聚物。
[0030] 组合物还可包括至少一种选自崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合的赋形 剂。在一个实施方式中，组合物中的总赋形剂水平小于按重量计该组合物的约40%、35%、 30%或25%。例如，组合物中的总赋形剂水平小于按重量计该组合物的约30%。
[0031] 在另一个实施方式中，片剂组合物包括崩解剂。该崩解剂可选自聚维酮、Kollidon CUKollidon CL-SF、糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇及其组合。在一个实施方式中，崩解剂包括 甘露糖醇和聚维酮的组合。在另一个实施方式中，崩解剂包括Kollidon CL和/SKollidon CL-SF0
[0032] 另外，片剂组合物可包括粘合剂。该粘合剂可选自聚乙二醇、PEG3350、PEG8000及 其组合。
[0033] 在另一个实施方式中，片剂组合物包括助流剂，例如火成二氧化硅（fumed silica)〇
[0034] 在又一个实施方式中，片剂组合物包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及其 组合。
[0035] 在一个方面，本发明提供了 口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠和硫酸钾，其中该 组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2°C或更高 温度，例如约2°C至约15°C下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直 接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，并且其中该片剂包含包衣。
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