外用组合物及治疗局部病症的方法
【专利说明】外用组合物及治疗局部病症的方法
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月10日递交的美国临时申请号为61/775,598的申请的优 先权的权益，以引用的方式在此并入其全部内容。
【背景技术】
[0003] 局部病症是普遍存在于包括诸如皮肤、指甲和粘膜的多处体表的不同症状。局部 病症包括各种皮炎、痤疮、红斑痤疮、甲癣、蛇皮癣、光化性角化病、湿疹、红斑、荨麻疹、痔 疮、肛裂、肛门瘙痒症、寻常疣、尖锐湿疣、肛门疣和疱疹。目前，有许多用于治疗局部症状的 局部施用的制剂，包括软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、胶冻剂（jelly)和糊剂、泡沫剂、喷雾剂 和药膳垫。
【发明内容】
[0004] 本发明公开了用于治疗局部病症的外用组合物和方法。
[0005] 根据本发明所阐述的一些方面，本发明提供了一种外用组合物，包括至少一种成 膜成分；至少一种表面活性剂；至少15% (重量/重量）的水；至少一种非极性的挥发性硅 氧烷溶剂；和治疗有效浓度的至少一种药剂，其特征在于，所述组合物被充分设计成施用到 体表后在60秒内干燥以形成一干燥的组合物，并且其中所述干燥组合物构成紧贴体表的 不平整处并跟随它移动的柔性膜，并且构成（ii)不开裂或剥落并且保持完好的时间超过 12小时的耐用膜，这使得药剂在延长的时间周期内释放。
[0006] 根据本发明所阐述的一些方面，本发明提供了一种外用组合物，包括有机硅树脂 成膜成分；至少一种表面活性剂，该表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚 二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯和它们的组合组成的组；至少15% (重量/重量）的水； 非极性的挥发性硅氧烷溶剂；和治疗有效浓度的至少一种药剂，该药剂选自普莫卡因、苯肾 上腺素、氢化可的松、水杨酸、硝化甘油、西地那非、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、地布卡因、 丙胺卡因、非那卡因、苄醇、苯佐卡因、狄帕洛东、达克罗宁、二甲异喹、肾上腺素、盐酸四氢 唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌醋甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、迷幻药、麻黄碱硫 酸盐、咪喹莫特、鬼白脂、鬼白毒素、氟尿嘧啶、赛儿茶素（sinecatechins)、植物提取物、阿 达帕林、过氧苯甲酰、他扎罗汀、壬二酸、克林霉素、阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、二十二 烷醇或它们的盐和它们的组合组成的组，其特征在于，所述组合物被充分设计成施用到体 表或粘膜表面后在60秒内干燥以形成一干燥的组合物，并且其特征在于，所述干燥组合物 构成紧贴体表的不平整处并跟随它移动的柔性膜，并且构成（ii)不开裂或剥落并且保持 完好的时间超过12小时的耐用膜，这使得药剂在延长的时间周期内释放。
[0007] 根据本发明所阐述的一些方面，本发明提供了一种外用组合物，包括约10.0% (重量/重量）至约30. 0% (重量/重量）的三甲基硅烷氧基硅酸酯；约1. 0% (重量/重 量）至约5.0% (重量/重量）的至少一种表面活性剂，该表面活性剂选自由十二烷基硫 酸钠、烷基-和烷氧基-二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯和它们组合组成的组；约30. 0% (重量/重量）至约75. 0% (重量/重量）的非极性的挥发性硅氧烷溶剂；和约0· 005% (重量/重量）至约25.0% (重量/重量）的药剂，该药剂选自普莫卡因、苯肾上腺素、氢化 可的松、水杨酸、硝化甘油、西地那非、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、地布卡因、丙胺卡因、非 那卡因、苄醇、苯佐卡因、狄帕洛东、达克罗宁、二甲异喹、肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他 明、抗组胺剂、哌醋甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、迷幻药、麻黄碱硫酸盐、咪喹莫 特、鬼白脂、鬼白毒素、氟尿嘧啶、赛儿茶素、植物提取物、阿达帕林、过氧苯甲酰、他扎罗汀、 壬二酸、克林霉素、阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、二十二烷醇或它们的盐和它们的组合组 成的组，其特征在于，所述组合物被充分设计成施用到体表后在60秒内干燥以形成一干燥 的组合物，并且其特征在于，所述干燥组合物构成紧贴体表的不平整处并跟随它移动的柔 性膜，并且构成（ii)不开裂或剥落并且保持完好的时间超过12小时的耐用膜，这使得药剂 在延长的时间周期内释放。
[0008] 根据一些实施方式，如果局部病症是肛门或生殖器疣，施用的药剂选自免疫调节 剂、细胞毒素、抗炎剂以及它们的组合组成的组。
[0009] 根据另外的实施方式，用于治疗或预防肛门或生殖器疣的组合物包括约4.0% (重量/重量）至约5. 0% (重量/重量）的咪喹莫特。或者，所述组合物包括约0· 5% (重 量/重量）的鬼臼毒素。再或者，所述组合物包括约1. 〇% (重量/重量）至约20% (重 量/重量）的水杨酸、约〇· 1% (重量/重量）至约10% (重量/重量）的5-氟尿嘧啶或 它们的组合。
[0010] 根据一些实施方式，如果局部病症是疱疹，所述药剂是抗病毒剂，该抗病毒剂选自 阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、二十二烷醇和它们的组合组成的组。
[0011] 疱疹是一种病毒性痛苦，通常是通过性接触传播。
[0012] 可用的局部治疗方式包括喷昔洛韦乳膏，1 % (清醒时每2小时施用一次，持续4 天）和阿昔洛韦乳膏，5% (每天施用5次，持续4天）。二十二烷醇、饱和脂肪醇是美国食 品药品管理局已批准的用于具有正常运转的免疫系统的成人唇疱疹的安全和有效的外用 疗法。
[0013] 所有上述治疗都是每天数次局部施用，这是不利的。在本发明的组合物中配制上 述药剂可导致改进的和更快速的愈合以及更好的患者依从性。
[0014] 根据另一方面，本发明提供了预防或治疗肛门或生殖器病症的方法，包括向需要 这种治疗的患者的肛门或生殖器区域施用本发明的组合物，从而预防或治疗肛门或生殖器 病症。
[0015] 根据本文所阐述的一些方面，本发明提供了外用组合物，包括至少一种柔性成膜 成分、至少一种表面活性剂、至少一种非极性的挥发性硅氧烷溶剂、和治疗有效浓度的至少 一种药剂，其特征在于，所述组合物被充分设计成施用到体表后在60秒内干燥以形成一干 燥的组合物，并且其特征在于，所述干燥组合物构成（i)紧贴体表的不平整处并跟随它移 动的柔性膜，并且构成（ii)不开裂或剥落并且保持完好的时间超过12小时的耐用膜，这使 得药剂在延长的时间周期内释放。
[0016] 根据本文所阐述的一些方面，本发明提供了一种预防或治疗局部病症的方法，包 括向需要这种治疗的患者的体表每日一次局部施用治疗有效量的本发明的外用组合物。
[0017] 根据本文所阐述的一些方面，本发明提供了一种预防或治疗局部病症的方法，包 括向需要这种治疗的患者的体表每隔一天一次或每周两次局部施用治疗有效量的本发明 的外用组合物。
[0018] 预防或治疗局部病症的上述方法可达到与包含相同浓度的活性成分并每日施用 几次的市售组合物相比类似的或更好的治疗效果。
[0019] 用本发明的组合物治疗的局部病症包括但不限于痔疮、肛裂、肛门皲裂、肛痿、肛 门脓肿、肛门瘙痒症、其他肛门直肠局部病变、皮炎、痤疮、红斑痤疮、甲癣、蛇皮癣、光化性 角化病、湿疹、红斑、荨麻疹、寻常疣、生殖器疣、肛门疣、疱疹和许多其他病症。
【附图说明】
[0020] 本发明公开的实施方式将参照附图作进一步说明。示出的附图不一定按比例绘 制，重点在于说明本发明公开的实施方式的原理。
[0021] 图1示出了用本发明组合物作为凝胶和擦拭巾治疗后痔疼痛水平与制剂H的对 比。给出的数据是增量，该增量是指针对一个参数的前一日测量值的变化。
[0022] 图2示出了用本发明组合物作为凝胶和擦拭巾治疗后痔瘙痒与制剂H的对比。给 出的数据是增量，该增量是指针对一个参数的前一日测量值的变化。
[0023] 图3示出了用本发明组合物作为凝胶和擦拭巾治疗后痔肿胀与制剂H的对比。给 出的数据是增量，该增量是指针对一个参数的前一日测量值的变化。
[0024] 图4示出了用本发明组合物作为凝胶和擦拭巾治疗后痔出血与制剂H的对比。给 出的数据是增量，该增量是指针对一个参数的前一日测量值的变化。
[0025] 图5示出了用本发明组合物作为凝胶和擦拭巾治疗后痔的不适与制剂H的对比。 给出的数据是增量，该增量是指针对一个参数的前一日测量值的变化。
[0026] 虽然上述附图阐明了本发明所公开的实施方式，但是其他实施方式也被考虑，如 在讨论中所指出。本公开通过陈述而非限制的方式提出了示例性实施方式。可由本领域技 术人员设计出许多其他的修改和实施方式，这些其他的修改和实施方式也落入本发明公开 的实施方式的原理的范围和精神之内。
【具体实施方式】
[0027] 本发明提供了包括活性药剂的外用组合物及其用于治疗局部病症的用途，该局部 病症包括但不限于痔疮、肛裂、肛门皲裂、肛痿、肛门脓肿、肛门瘙痒症和其他肛门直肠局部 病变、皮炎、痤疮、红斑痤疮、甲癣、蛇皮癣、光化性角化病、湿疹、红斑、荨麻疹、寻常疣、尖锐 湿疣、肛门疣和疱疹。
[0028] 本发明的外用组合物被施用到体表用于治疗局部病症。目前可用于治疗局部病症 的外用制剂通常包含使药物掺入到制剂中的极性溶剂。这些现有的包含诸如乙醇等的极性 溶剂的外用制剂的主要的缺点是：它们施用到皮肤或粘膜表面时的刺痛作用。如本发明所 使用的，术语"体表"是指皮肤表面、指甲和粘膜（粘膜表面）。
[0029] 与目前可用的外用制剂相比，本发明的外用组合物包含水相，它使药剂溶解并使 药剂基本上均匀分布。在一个实施方式中，加入水至外用组合物中以减少刺痛的极性溶剂 的使用并因此改善待治疗的患者的依从性。进一步公开的是，本发明的外用组合物在干燥 时在体表形成薄膜，从而提供保护层。
[0030]另外，本发明的外用组合物在干燥时形成耐用膜，该耐用膜不开裂或剥落并且保 持完好的时间超过12小时，这使得药剂在延长的时间周期内释放，从而导致感染部位的增 强的修复。
[0031 ] 药剂从本发明的组合物中的持续或延长的释放实现比现有市售的产品较不频繁 施用的治疗方法（例如每天一次，每隔一天一次或每周两次），同时实现类似或者更好的治 疗效果。
[0032] 另外，本发明的外用组合物在干燥时形成柔性膜，紧贴体表的不平整处并跟随它 移动。
[0033] 根据一个方面，本发明提供了一种外用组合物，包括：
[0034] 约10. 0% (重量/重量）至约30. 0% (重量/重量）的有机硅成膜成分；
[0035] 约1. 0% (重量/重量）至约5. 0% (重量/重量）的至少一种表面活性剂，该表 面活性剂选自十二烷基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯和它 们的组合组成的组；
[0036] 约30. 0 % (重量/重量）至约75. 0 % (重量/重量）的非极性的挥发性硅氧烷 溶剂；和
[0037] 约0.005% (重量/重量）至约25.0% (重量/重量）的药剂，该药剂选自普莫 卡因、苯肾上腺素、氢化可的松、水杨酸、硝化甘油、西地那非、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、 地布卡因、丙胺卡因、非那卡因、苄醇、苯佐卡因、狄帕洛东、达克罗宁、二甲异喹、肾上腺素、 盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌醋甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑啉、伪麻黄碱、迷幻药、 麻黄碱硫酸盐、咪喹莫特、鬼白脂、鬼白毒素、氟尿嘧啶、赛儿茶素、植物提取物、阿达帕林、 过氧苯甲酰、他扎罗汀、壬二酸、克林霉素、阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、二十二烷醇或它 们的盐和它们的组合组成的组，其特征在于，所述组合物被充分设计成施用到体表或粘膜 表面后在60秒内干燥以形成一干燥的组合物，并且其特征在于，所述干燥组合物构成：
[0038] (i)紧贴体表的不平整处并跟随它移动的柔性膜，并且构成
[0039] (ii)不开裂或剥落并且保持完好的时间超过12小时的耐用膜，这使得药剂在延 长的时间周期内释放。
[0040] 根据一方面，本发明提供了一种外用组合物，包括：
[0041] (i)至少一种柔性成膜成分，（ii)至少一种表面活性剂，（iii)至少一种非极性的 挥发性溶剂，（iv)至少15% (重量/重量）的水，以及（V)治疗有效浓度的至少一种药剂， 其特征在于，所述组合物被充分设计成施用到肛门直肠区域的粘膜表面后在60秒内干燥 以形成一干燥的组合物，并且其特征在于，所述干燥组合物构成（i)紧贴粘膜表面的不平 整处并跟随它移动的柔性膜，并且构成（ii)不开裂或剥落并且保持完整的时间超过12小 时的耐用膜，这使得药剂在延长的时间周期内释放。
[0042] 根据一个实施方式，本发明的外用组合物是乳液的形式。在一个实施方式中，乳液 是水包油的乳液。该乳液可以是粘性凝胶（25000-45000厘泊）的形式或液体形式，其粘度 范围为1-1. 2厘泊，接近水的粘度。虽然凝胶这样施用于皮肤或粘膜表面，但是液体乳液主 要用于擦拭巾的制备。
[0043] 本发明的外用组合物可以作为凝胶、擦拭巾、湿巾、水基溶液、喷雾或泡沫施用。
[0044] 根据一个实施方式，所述至少一种成膜成分选自娃烷氧基娃酸酯、倍半硅氧烷或 其它的有机硅聚合物组成的组中的硅酮树脂。根据一个实施方式，硅烷氧基硅酸酯是三甲 基硅烷氧基硅酸酯。根据另一个实施方式，所述倍半硅氧烷是聚甲基倍半硅氧烷。
[0045] 根据一些实施方式，所述至少一种表面活性剂是阴离子表面活性剂。所述阴离子 表面活性剂选自烷基硫酸钠、烷基磺酸钠、烷基芳基磺酸钠、硬脂酸钠、磺基琥珀酸二辛酯 钠、胆酸钠，以及它们的任意组合组成的组。根据某个实施方式，所述烷基硫酸钠是十二烷 基硫酸钠。
[0046] 根据另一个实施方式，所述至少一种表面活性剂是非离子表面活性剂。所述非离 子表面活性剂选自有机硅表面活性剂、非离子型有机表面活性剂和它们的组合组成的组。 根据一些实施方式，所述有机硅表面活性剂包括烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇。 根据另一个实施方式，所述烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇是十六烷二甲基硅氧 烧共聚醇（cetyl dimethicone copolyol)。根据某个实施方式，所述十六烧二甲基硅氧烷 共聚醇是十六烷PEG/PPG-10/1二甲基硅氧烷。
[0047] 根据另一些实施方式，所述非离子有机表面活性剂选自聚山梨醇酯、硬脂酸甘油 酯、聚氧乙稀（POE)脂肪酸酯、聚（氧乙稀）炔基醚、多亚乙氧基（polyethoxylene)蓖麻油 衍生物、PEG-6辛酸/癸甘油酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、十甘油单/二油酸酯、和它们的任 意组合组成的组。所述聚山梨醇酯选自聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯（吐温20)、聚氧乙 烯脱水山梨醇单棕榈酸酯（吐温40)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯（吐温60)和聚氧乙 烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80)组成的组。
[0048] 根据另一些实施方式，所述至少一种表面活性剂是阳离子表面活性剂、两性表面 活性剂或它们的组合。
[0049] 根据另外的实施方式，所述挥发性溶剂是非极性的挥发性硅氧烷，如甲基硅氧烷 或聚二甲基硅氧烷。根据一些实施方式，所述挥发性聚二甲基硅氧烷是线性聚二甲基硅氧 烷或环状聚二甲基硅氧烷。根据另一些实施方式，所述挥发性聚二甲基硅氧烷选自六甲基 二硅氧烷、七甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷、十 甲基四硅氧烷、十二甲基戊硅氧烷、十二甲基环己硅氧烷、以及它们的组合组成的组。根据 某个实施方式，所述挥发性聚二甲基硅氧烷是六甲基二硅氧烷。
[0050] 根据另一些实施方式，所述挥发性溶剂是选自烷烃、烯烃、炔烃、和它们的混合物 组成的组中的挥发性脂肪族烃。根据又一些实施方式，所述烷烃选自戊烷、异辛烷、异十二 烷、异十六烷和它们的组合组成的组。根据某个实施方式，所述挥发性的脂肪族烃是异辛 烷。根据另一个实施方式，所述挥发性溶剂是硅氧烷和异辛烷的组合。
[0051] 根据另一些实施方式，所述药剂选自麻醉剂、血管收缩剂、免疫调节剂、细胞毒素、 止痒剂、免疫调节剂、细胞毒素、抗炎剂、肌肉松弛剂、以及它们的组合组成的组。每一种可 能性都是本发明一个单独的实施方式。
[0052] 麻醉剂选自普莫卡因、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、地布卡因、丙胺卡因、非那卡 因、苄醇、苯佐卡因、狄帕洛东、达克罗宁，二甲异喹、它们的盐、以及它们的组合组成的组。 根据某个实施方式，所述麻醉剂是普莫卡因。根据一些实施方式，所述麻醉剂以约〇. 15% (重量/重量）至约25% (重量/重量）的含量范围存在于所述外用组合物中。
[0053] 根据另一些实施方式，所述血管收缩剂选自去氧肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、肾 上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸四氢唑啉、安非他明、抗组胺剂、哌醋甲酯、甲氧麻黄酮、羟甲唑 啉、伪麻黄碱、迷幻药、麻黄碱硫酸盐、以及它们的组合组成的组。根据一个示例性的实施方 式，所述的血管收缩剂是去氧肾上腺素。根据一些实施方式，所述血管收缩剂以约0. 005% (重量/重量）至约2.0% (重量/重量）的含量范围存在于所述外用组合物中。
[0054] 根据某个实施方式，所述药物外用组合物包含普莫卡因和去氧肾上腺素的组合。
[0055] 根据另一些实施方式，所述止痒剂选自皮质类固醇、樟脑、杜松焦油、薄荷醇及它 们组合组成的组。根据某个实施方式，所述皮质类固醇是氢化可的松。根据一些实施方式， 所述止痒剂以约〇· 1% (重量/重量）至约5% (重量/重量）的含量范围存在于所述外 用组合物中。
[0056] 根据又一些实施方式，所述肌肉松弛剂是硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米、硝酸甘 油、西地那非、或它们的盐。根据某个实施方式，所述肌肉松弛剂是西地那非柠檬酸盐。根 据一些实施方式，所述肌肉松弛剂以约0.1% (重量/重量）至约15% (重量/重量）的 含量范围存在于所述外用组合物中。
[0057] 根据又一些实施方式，所述抗炎剂选自水杨酸、消炎痛、吲哚美辛钠三水合物、水 杨酰胺、萘普生、秋水仙素、非诺洛芬、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬钠和水杨酰胺 钠组成的组。根据又一个实施方式，所述抗炎剂是水杨酸。
[0058] 根据一些实施方式式，本发明的外用组合物可以进一步包括收敛剂、角质层分离 剂、抗生素剂、防腐剂、抗氧化剂、角质层分离、保护剂、收敛剂或它们的组合组成的组。每一 种可能性都是本发明一个单独的实施方式。
[0059] 根据一些实施方式，本发明的药物外用组合物可以进一步包含选自二甲基硅氧烷 /乙烯基二甲基硅氧烷交联聚合物、硅氧烷胶混合物（silicone gum blend)、胶凝剂和它们 的组合组成的组中的添加剂/赋形剂。每一种可能性都是本发明一个单独的实施方式。
[0060] 根据某个实施方式，所述二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交联聚合物包括 双-乙烯基二甲基硅氧烷、乙烯基二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷。
[0061] 根据另外的实施方式，所述硅氧烷胶混合物包括高和低分子量硅氧烷的混合物。 根据某个实施方式，硅氧烷胶混合物包括环戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇。
[0062] 根据另一些实施方式，所述胶凝剂是纤维素衍生物。根据某个实施方式，所述纤维 素衍生物是羟丙基甲基纤维素。根据其他的实施方式，所述胶凝剂选自卡波姆、卡波姆共聚 物、明胶、铝单硬脂酸酯、糊精、藻酸钠、藻酸、果胶、阿拉伯胶、藻酸、角叉菜胶、黄原胶、黄蓍 胶、硅酸镁铝、膨润土、泊洛沙姆、聚乙烯醇和它们的组合组成的组。
[0063] 根据一些实施方式，外用组合物包括：（i)三甲基硅烷氧基硅酸酯；（ii )选自阴 离子表面活性剂、非离子表面活性剂和它们的组合组成的组中的表面活性剂；（iii )选自硅 氧烷（诸如甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷）、脂族烃和它们的组合组成的组中的挥发性溶 剂；（iv )水；及（V)至少一种选自麻醉剂、血管收缩剂、止痒剂、免疫调节剂、细胞毒素、抗 痤疮剂、抗炎剂、肌肉松弛剂和它们的组合组成的组中的药剂。根据某个实施方式，所述表 面活性剂是阴离子表面活性剂。根据一些实施方式，所述外用组合物还包括选自二甲基硅 氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交联聚合物、硅氧烷胶混合物、胶凝剂和它们的组合组成的组 中的添加剂。
[0064] 根据一些实施方式，外用组合物包括：（i)约10% (重量/重量）至约40% (重 量/重量）的三甲基硅烷氧基硅酸酯；（ii)约0.5% (重量/重量）至约7.0% (重量/重 量）的选自十二烷基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山