口腔护理组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及口腔组合物，该口腔组合物包含选择的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段 共聚物表面活性剂。本发明还公开了使用这些组合物的方法。
【背景技术】
[0002] 胶态分散体系的形成和稳定已得到广泛研究。这些体系的稳定性可通过添加表面 活性试剂或表面活性剂来修改体系组分之间的界面相互作用而得到增强。在选择用于此类 体系的表面活性剂中，习惯上考虑表面活性剂的亲水-亲脂平衡（HLB)。HLB标度是基于表 面活性剂分子中亲水基团与亲脂基团的相对百分比。例如，水包油型（0/W)乳液需要高的 HLB值（例如，10-18)以将分子溶解于水中。然而，HLB标度本身不能指示特定的表面活性 剂是否能够有效用作用于活性成分的递送剂。在胶态分散体系包括活性成分的这种情况 下，还应考虑表面活性剂分子的结构。
[0003] 当存在时，胶态分散体系中的胶束以动态平衡存在，其中表面活性剂在连续相和 胶束相之间交换（或运动）处的速率根据表面活性剂分子的结构而变化。这速率继而影响 活性成分扩散进入/离开胶束的能力。不受理论的束缚，据信活性成分的效力与活性成分 扩散出胶束的能力有关；更具体地，据信表面活性剂的疏水链（针对油包水体系）或亲水链 (针对水包油体系）的尺寸控制溶解于胶束核中的活性成分扩散进入或离开胶束的能力。
[0004] 美国专利公布2012/0003163 Al提出泊洛沙姆负面地影响用作活性成分的精油的 生物利用率。此类负面影响的非限制性理论涉及此类泊洛沙姆中嵌段单元的数目以及聚环 氧乙烷（PEO)和聚环氧丙烷（PPO)嵌段的比率，即具有更高的PPO嵌段数目和大于30个单 元（嵌段）的共聚物长度的泊洛沙姆产生PPO嵌段和活性成分之间的强缔合（或增加缔合 强度），从而将活性成分锁在胶束核中并且减少生物利用率。
[0005] 由于对活性成分生物利用率的此类负面影响，通常用阴离子表面活性剂诸如月桂 基硫酸钠（SLS)取代泊洛沙姆。此类阴离子表面活性剂，当它们用作精油的分散剂而不是 乳化剂时，对活性成分生物利用率具有极少的影响，这允许它们对生物利用率具有更少的 影响。但是，在某些情况下，鉴于SLS的皮肤/粘膜刺激特性，SLS的使用可被限制。在另 一方面，泊洛沙姆不刺激皮肤或粘膜表面。因此，仍存在对增加或以其它方式改善类似精油 的活性成分的生物利用率的泊洛沙姆的需要。
[0006] 本发明人已发现具有大于4比1的PEO和PPO嵌段的比率以及小于30个单元的 共聚物长度的PEO-PPO嵌段共聚物减少PPO嵌段和活性成分之间的缔合，从而改善了生物 利用率。
【发明内容】
[0007] 已发现通过本文所提供的组合物，可实现上述目标。在一个实施例中，本发明提供 口腔组合物，该口腔组合物包含：
[0008] i.以下式的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段聚合物表面活性剂 CN 105142602 A 说明书 2/16 页
[0010] 其中"X"表示PEO单元的平均数目并且是10到100的整数；
[0011] "y"表示PPO单元的平均数目并且是小于或等于30的整数；并
[0012] 且"X"与"y"的比率不大于4:1 (或约4:1);
[0013] ii. -种或多种水不溶性的生物活性剂；以及
[0014] iii.至少一种口腔可接受的溶剂。
[0015] 在另外的实施例中，本发明涉及用于治疗牙斑、齿龈炎、齿龈疾病或口腔恶臭的方 法，该方法包括以下步骤：将有效减轻或预防龋齿和/或减轻或预防与牙斑、齿銀炎和齿銀 疾病有关的症状的量的本发明组合物施用到需要此类治疗的哺乳动物的口腔的组织（即， 软的和硬的）。
[0016] 在另外的实施例中，本发明涉及治疗或减轻与发炎组织有关的症状的方法，该方 法包括以下步骤：将有效减轻与炎症有关的症状的量的本发明组合物施用到需要此类治疗 的哺乳动物的组织。
[0017] 在另外的实施例中，本发明涉及用于减少引起牙斑、齿龈炎、齿龈疾病或口腔恶臭 的口腔微生物的数目的方法，该方法包括以下步骤：将有效减少此类口腔微生物的数目的 量的本发明组合物施用到具有此类微生物的哺乳动物的口腔的组织。
【具体实施方式】
[0018] 本发明的组合物可包含本文所述的要素及限制、或由本文所述的要素及限制组成 或基本上由本文所述的要素及限制组成，以及任何本发明所述的另外或可任选的成分、组 分或限制。本文所用的术语"包含（及其语法上的变型）"是以"具有"或"包括"的涵括意 义而非以"仅包含"的排他意义使用。
[0019] 本文所用的术语"一种"和"所述"应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。
[0020] 除非另外指明，否则将所有引用的文献的相关部分以引用的方式并入本文；对任 何文献的引用不应该理解为是承认就本发明而言其为现有技术。此外，仅将所有以引用方 式全文并入本文的文献以它们与本说明书一致的程度并入本文。
[0021] 短语" 口腔可接受的"是指载体适合施用于口腔表面或被活体（包括但不限于哺 乳动物和人类）摄取，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性反应等。
[0022] "口腔护理组合物"是指这样的产品：其在一般使用过程中不是为了全身给药特定 治疗剂而被故意吞咽，而是为了口腔活性而在口腔中保留足够长的时间以基本上接触所有 的牙齿表面和/或口腔组织。口腔护理组合物可为多种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙凝胶、齿 龈凝胶、漱口液、漱口水、摩丝、泡沫、义齿护理产品、口喷剂、锭剂或咀嚼片。口腔护理组合 物还可结合到牙线、牙贴或膜上以用于直接施用或粘附到口腔表面或整合到诸如牙刷或滚 涂式器具的装置或施用器中。此类施用器可单次或多次使用。
[0023] 短语"减少的水平的"醇或"基本上不含"醇意指以总组合物的体积计，最多10% 体积/体积（或约10 %体积/体积）、任选地最多5 %体积/体积（或约5 %体积/体积）、 任选地最多I. 0%体积/体积（或约I. 0%体积/体积）、任选地最多0.1 %体积/体积（或 约0. 1 %体积/体积）的c2-c4-元醇量。任选地，本发明的组合物不含C 2-c4-元醇。
[0024] 除非另外说明，否则所有百分比、份数和比率均是以本发明组合物的总重量计。除 非另外指明，否则所有与所列成分相关的这类重量均是基于所描述的具体成分的水平，因 此不包括可能包含在市售原料中的载体或副产物。
[0025] 本发明的组合物形式可以是漱口剂、漱口液、洁齿剂、牙膏、凝胶、漱口水或牙贴诸 如非过氧化物牙齿增白贴等。
[0026] 聚环氣乙烷-聚环氣丙烷嵌段共聚物表而活件剂
[0027] 泊洛沙姆是由一个中心疏水聚环氧丙烷链和侧面的两个亲水聚环氧乙烷链组成 的非离子三嵌段共聚物。泊洛沙姆还以商品名PLURONIC (BASF，Florham Park，N. J.)著称。
[0028] 本发明的组合物包含式I的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段聚合物表面活性剂：
[0030] 其中"X"表示PEO单元的平均数目并且是10到100、任选地10到80、或任选地16 到80的整数；"y"表示PPO单元的平均数目并且是小于或等于30、或任选地16到30的整 数；并且"X"与"y"的比率不大于4:1 (或约4:1)、任选地3:1 (或约3:1)、任选地2. 8:1 (或 约2. 8:1)、任选地2:1 (或约2:1)、或任选地1:1 (或约1:1)，但"X"与"y"的比率为至少 0. 5:1 (或约0. 5:1)、或任选地0. 8:1 (或约0. 8:1)。在某些实施例中，"X"与"y"的比率为 2. 7:1 (或约2. 7:1)。在某些实施例中，"X"与"y"的比率为1:1 (或约1:1)。
[0031] 这些产品是使用不同程度的环氧乙烷和环氧丙烷在宽范围的分子量 (1,100-14, 000)内产生的共聚物的复杂混合物。通过以受控的方式，使环氧丙烷聚合以得 到期望的重量，之后用环氧乙烷乙氧基化来制备嵌段聚合物。可用的泊洛沙姆的示例包括 但不限于：
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[0033] 泊洛沙姆的另外讨论可见于：Batrakova等人，J. Pharmacol Exptl. Therapeu. 2003, 304,第 845-854 页；Alakhov 等人的美国专利 6218438 !Lambert, Jr.的 美国专利 6849598 ;Kabanov 等人，Macromolecules 1995, 28,第 2303-2314 页；Varsheny 等人，JACS 2004, 126，第 5108-5112 页；以及 Chiappetta 和 Sosnik, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 66，第3003-3017页，美国专利6218438和6849598中的每一个全文以引用 方式并入本文。
[0034] 在某些实施例中，泊洛沙姆选自泊洛沙姆108、泊洛沙姆188或它们的混合物。在 其它实施例中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
[0035] PEO-PPO嵌段共聚物表面活性剂可以0. 001 %至15 %，任选地0. 01 %至10 %，任选 地0. 05 %至5 %或任选地0. 1 %至3 %的浓度存在。
[0036] 水不溶件的牛物活件剂
[0037] 本发明的组合物还包含水不溶性的生物活性剂。当考虑防龋、防牙斑、抗齿龈炎或 齿龈疾病治疗（或症状减轻）的效力、安全性和配制时，可用的此类试剂的典型示例是：
[0038] I.抗微牛物的水不溶件的牛物活件剂,诸如:
[0039] 卤代二苯醚
[0040] 2'，4, 4' -三氯-2-羟基-二苯醚（三氯生）
[0041] 2, 2'-二羟基-5, 5'-二溴-二苯醚。
[0042] 卤代水杨酰苯胺
[0043] 4' 5-二溴水杨酰苯胺
[0044] 3, 4'，5-三氯水杨酰苯胺
[0045] 3, 4'，5-三溴水杨酰苯胺
[0046] 2, 3, 3'，5-四氯水杨酰苯胺
[0047] 3, 3'，5-四氯水杨酰苯胺
[0048] 3, 5-二溴-3' -三氟甲基水杨酰苯胺
[0049] 5-正辛酰基_3'_三氟甲基水杨酰苯胺 [0050] 3, 5-二溴-4' -三氟甲基水杨酰苯胺
[0051 ]