的本发明适宜地可在无本文未具体公开的任何组分、成分或步骤 的情况下实施。下面示出了几个实例，以进一步说明本发明的实质和实施本发明的方式。然 而，本发明不应被认为限定于其细节。
[0199] 实施例
[0200] 使用常规混合技术形成以下示例，并且以下示例仅为示例性目的，且不应该理解 为以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将会知道，变化形式是可能的，这些变化涵盖 在所附权利要求书的精神和范围内。
[0201] 为了评估不同的泊洛沙姆样品，基于疏水PPO单元的贡献（即，数目），将泊洛沙姆 样品的浓度归一化。不受理论的束缚，据信疏水PPO单元片段与本发明的生物活性剂（例 如精油）互相作用以保持它们乳化且分散，并且这种相互作用的强度（或相互作用的PPO 单元数目）决定生物活性剂是否灭活（即，结合）或允许其保持有效（即，未结合或基本上 未结合）。因此，调节每次配制所有泊洛沙姆样品的浓度以提供等于约1. 5重量％泊洛沙 姆F68的疏水性的疏水性，这允许进行各种泊洛沙姆需要达到类似于泊洛沙姆F68的效力 (即，精油相互作用）的效力的相对量的对比。将泊洛沙姆F68的这种1. 5重量％浓度选作 所制备的标准配方浓度，因为包含泊洛沙姆F68的这种浓度的制剂显示出良好的效力（参 见结果实例I)。
[0202] 实例 I
[0203]
[0205] 用于混合实例1的制剂的工序如下：
[0206] 通过将水、糖精、三氯蔗糖和苯甲酸钠添加到合适的容器中，并且混合直到成分溶 解且溶液均匀且均质来制备水相。接着，添加山梨糖醇溶液并且混合，直到溶液均匀且均 质。
[0207] 将丙二醇、苯甲酸、薄荷醇和百里酚中的每一个分别添加到单独的合适容器中伴 以混合直到溶解，来制备二醇溶液。接着，添加水杨酸甲酯和桉油脑并且混合5分钟或直到 溶液均匀且均质。
[0208] 将泊洛沙姆混合添加到水溶液中，直到溶液均匀且均质。接着，混合添加二醇溶 液，直到溶液均匀且均质。必要时将另外的水适量添加至适当的水平。必要时，使用最小量 的HCl或NaOH，将pH调节至4.2±0.1。使用购自Hach公司（Loveland，C0)的2100N型实 验室浊度计测量制剂A-H中的每一个的浊度。
[0209] 还使用体外单物种变形链球菌（S. mutans)生物膜模型对制剂A-H进行测试。将22 小时的变形链球菌生物膜进行培养（N = 96)并将其暴露于制剂以及阳性对照和阴性对照 30秒。无菌水用作阴性对照。处理后，中和生物膜并冲洗。用Misonix XL-2000超声处理 器（Qsonica, LLC, Newtown, CT)通过超声处理来收获生物膜。使用Celsis Rapid Detection RapiScreen 试剂盒（Celsis International PLC, Chicago)，将细菌用 Celsis Luminex 裂 解，并且用生物发光标记器Celsis LuminATE测量来自细菌的ATP。降低的log RLU(相对 发光单位）指示处理后较少细菌存活。使用无菌水作为阴性对照，并且使用以上方法，测得 Log RLU 为 7. 74。
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[0213] 混合实例II的牙膏制剂的工序如下：
[0214] 通过混合地将以下成分：水杨酸甲酯、调味剂、百里酚和薄荷醇添加到合适的容器 中来制备调味共混物。覆盖容器以防止风味损耗。就在转移之前，添加桉油脑并且混合共 混物直到溶液均匀且均质。
[0215] 通过混合地将以下成分：甘油和CMC钠添加到合适的容器中来制备湿润相。混合 湿润相直至均匀或均质。接着，添加黄原胶并且混合直到相混合物均匀且均质。
[0216] 通过混合地将以下成分：纯化水、PLUR0NIC和山梨糖醇添加到合适的容器中来制 备水相。混合水相直至均匀或均质。接着，添加单氟磷酸钠 USP、糖精钠、无水磷酸钠（单碱 的）、磷酸二氢钠（无水的）、聚乙二醇32NF、苯甲酸USP并且混合约10分钟，直到相混合物 均匀且均质。接着，添加磷酸并且混合直到相混合物均匀且均质。
[0217] 将湿润相混合添加到包含水相的容器中，直到均匀且均质。将二氧化钛添加到 混合物中，并且混合直到混合物均匀且呈白色。将混合物转移到Ross混合器（型号： DPM-1QT，Charles Ross&Son 公司[Hauppauge，New York])中并且添加 Zeosyl 2〇〇D 将混 合物以15RPM混合约2分钟，直到粉末湿透。然后在真空下，以40-50RPM，将混合物混合约 5分钟。将sylodent 750添加到混合物中，并且以15RPM混合约2分钟，直到粉末湿透。然 后在真空下，以40-50RPM，将混合物混合约5分钟。将调味共混物添加到混合物中并且以 25RPM混合约2分钟，直到调味剂均匀地分散。将混合物放置于真空下并且继续混合约15 至约20分钟，直到膏状物具有适当的稠度。一旦获得稠度，就停止混合，移除真空并且将牙 膏分散到初级包装管中。
[0218] 使用常规测试方法学进行体外杀伤动力学测定以评估实例II的牙膏制剂中各种 泊洛沙姆的抗微生物效果。该测定涉及在30秒和1分钟暴露时间点针对收集的人唾液体 外测试实例Π 的牙膏制剂以了解PLURONIC F127和PLURONIC F68之间的差别。在该测定 中，商业精油牙膏被包括为阳性对照。在此测试中，使用无菌水作为阴性对照。
[0219] 方法:
[0220] ?将样品称入含有三个玻璃珠的无菌测试管中；
[0221] ?将收集的人唾液添加到测试管中并且涡旋；
[0222] ?在30和60秒时，取等分试样并将其中和以终止抗微生物活性；
[0223] ?制备系列稀释液并且将样品铺在含具有维生素 K-氯化血红素的5%羊血的胰酶 大豆琼脂（TSA)上（用于总微生物计数）和产口腔微生物硫化物（OOPs) III琼脂上（用于 恶臭微生物计数）。
[0224] ?在培养后，计算总可回收的菌落数并且与阴性对照组中的菌落形成单位数比较。
[0225] ?-式三份测试样品；结果代表三次重复测试的平均值。
[0226] 体外杀伤动力学测定的结果示于表1 (作为相比无菌水的减少％ )中：
[0227] 轰1
[0229] 实例 III
[0230] 进行另外的漱口水实验以验证主导非离子表面活性剂用作生物活性剂的有效原 位递送剂的能力的原理。以下结果展示了具有少于30个聚环氧丙烷嵌段单元的泊洛沙姆 的有效性。表2示出了不含和/或基本上不含SLS并且包含抗微生物有效量的一种或多种 精油生物活性剂的制剂的改善的性能。
[0231] 表 2
[0232]
【主权项】
I. 一种组合物，所述组合物包含：
1. 以下式的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段聚合物表面活性剂：其中"x"表示聚环氧乙烷单元的平均数目并且是10到100的整数； "y"表示聚环氧丙烷单元的平均数目并且是小于或等于30的整数； 并且"x"与"y"的比率不大于约4:1 ; ii. 一种或多种水不溶性的生物活性剂；以及 iii. 至少一种口腔可接受的溶剂。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中X是10到80的整数。
3. 根据权利要求2所述的组合物，其中X是16到80的整数。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其中y是16到30的整数。
5. 根据权利要求1所述的组合物，其中"x"与"y"的所述比率不大于约3:1。
6. 根据权利要求5所述的组合物，其中"x"与"y"的所述比率不大于约2. 8:1。
7. 根据权利要求6所述的组合物，其中"x"与"y"的所述比率为约2. 7:1。
8. 根据权利要求6所述的组合物，其中"x"与"y"的所述比率为约1:1。
9. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆108、泊洛沙姆188 或它们的混合物。
10. 根据权利要求9所述的组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。 II. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性的生物活性剂是生 物活性精油。
12. 根据权利要求11所述的组合物，其中所述生物活性精油选自百里酚、桉油脑、薄荷 醇、水杨酸甲酯以及它们的混合物。
13. 根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性精油是百里酚、桉油脑、薄荷醇 和水杨酸甲酯的混合物。
14. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物基本上不含C2-C4-元醇。
15. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物不含C2-C4-元醇。
16. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是口腔组合物。
17. -种治疗牙斑、齿龈炎、齿龈疾病或口腔恶臭的方法，所述方法包括以下步骤：将 有效减轻与牙斑、齿龈炎、齿龈疾病或口腔恶臭有关的症状的量的根据权利要求1所述的 组合物施用到需要此类治疗的哺乳动物的口腔的组织。
18. -种用于减少引起牙斑、齿龈炎、齿龈疾病或口腔恶臭的口腔微生物的数目的方 法，所述方法包括以下步骤：将有效减少此类口腔微生物的数目的量的根据权利要求1所 述的组合物施用到具有此类微生物的哺乳动物的口腔的组织。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物的施用导致大于约0. 5的M因子。
【专利摘要】本发明涉及口腔组合物，该口腔组合物包含选择的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物表面活性剂。本发明还公开了使用这些组合物的方法。
【IPC分类】A61K8/37, A61K8/49, A61Q11/00, A61K8/86, A61K8/34, A61K8/90
【公开号】CN105142602
【申请号】CN201480010671
【发明人】D·奎罗兹, F·孙
【申请人】强生消费者公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2014年2月11日
【公告号】CA2900371A1, EP2961372A2, US9125841, US20140242003, WO2014133744A2, WO2014133744A3