用于皮肤病用途的间苯二酚化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用 本专利申请要求2013年3月8日提交的美国临时专利申请号61/775, 384的优先权权 益。该申请的全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
[0002] 本文提供的是具有抗老化、使肤色均勾（skin even-toning)和用于皮肤治疗的其 他有用性质的美容（cosmetic)和皮肤病学（dermatological)组合物，诸如间苯二酸衍生 物。
[0003] 背景 自然的皮肤受到许多生理和遗传因素的影响。漂亮皮肤的标准定义包括具有透明质感 和均勾底色的颜色，且无视觉（visible)或触觉（tactile)不连续性的皮肤。这种自然外 观的基础在于皮肤结构本身。人类皮肤的外层是被称为角质层的半透明层。角质层的透明 性使得可观察到较深层的皮肤，此处存在血管和色素。血管的血红蛋白的淡红色色调和黑 色素（其是主要的皮肤色素）的褐色/黑色色调结合产生皮肤的颜色。理想的皮肤除了具 有透明的外观和均匀分布的色彩外，也应是平滑和均匀的且无明显的表面瑕疵。
[0004] 皮肤是由顶层，即表皮，其为约20个细胞层或约0.1 mm厚，和底层，即真皮，其约 1至约4 mm厚且含有小血管、胶原蛋白、弹性蛋白和成纤维细胞，所构成。真皮为表皮提供 结构支撑和营养。已证实老化会增加表皮层的细胞异质性。老化不会影响表皮中的细胞层 数量，但总厚度减小。已知支撑真皮随年龄及暴露于阳光和环境污染物而变薄。真皮层为 表皮提供支撑和血液供应，因此真皮层对维持皮肤的弹性和外观很重要。
[0005] 已花费大量努力来寻找防止因紫外线（UV)暴露和其他原因而导致的皮肤的不良 变化的方法。预防性方法包括物理阻挡或使用UV吸收化合物在其进入皮肤之前吸收UV辐 射。老化个体的皮肤问题可由多种外在或内在因素引起，诸如太阳的有害UV辐射、暴露于 环境、压力、疲劳、疾病或其组合。
[0006] 很多人在他们人生的不同阶段都关心其皮肤的色素沉着程度，且可能希望减轻皮 肤变黑，或者可能希望增亮（lighten)其天然肤色或使其天然肤色色调均匀。皮肤色素沉 着形成的机理，黑色素生成，是特别复杂的且示意性地涉及以下主要步骤：酪氨酸一L-多 巴一多巴醌一多巴色素一黑色素。该系列的前两个反应由酪氨酸酶催化。酪氨酸酶的活 性通过α-黑色素细胞刺激激素或UV射线的作用促进。公认的是，如果物质直接作用于 黑色素生成正常发生的表皮黑色素细胞的活力和/或如果物质干扰黑色素生物合成的一 个阶段，则其具有脱色作用。色素沉着障碍可体现为多种形式，如色素沉着过度、色素减退 和色素沉着不均匀，且包括但不限于黑皮病（melasma)(妊娠斑或黄褐斑（chloasma))、肝 斑（liver spot)(其往往随年龄而发展）和白斑病诸如白癜风。一些色素沉着作为避孕药 的副作用出现，作为皮肤损伤的结果出现诸如痤疮、烧伤、咬伤和其他皮肤损伤的持久性结 果，作为烧伤后疤痕出现、作为瘢痕点出现、作为妊娠纹疤痕出现以及作为眼睛下面和周围 的黑眼圈和浮肿出现。皮肤色素沉着障碍的程度在许多情况下随个体年龄的增加而增加。 由于黑色素生成中涉及酪氨酸酶，酪氨酸酶抑制测定经常用于筛选潜在的皮肤增亮剂。一 些蘑燕酪氨酸酶（诸如来自双孢蘑燕Ai1S1jOoriAS1))与哺乳动物酪氨酸酶是同源 的，且蘑菇酪氨酸酶由于其现成的商业可用性经常用于抑制测定中。然而，酶抑制测定与更 类似于预期临床或美容用途的测定，诸如MatTek公司的MelanoDerm?皮肤模型（由正常 的、人源表皮角质细胞和黑色素细胞构成的形成人表皮多层模型的系统）相比，可能不是 一样好的活性指示剂。
[0007] 在美国，色素沉着过度最常用的治疗是1，4-苯二酚，其被称为对苯二酚。对苯 二酚治疗干扰酪氨酸酶（其是黑色素合成中所使用的酶）的作用，且组合物在柜台以约 2%对苯二酚和较高浓度处方进行销售。对苯二酚组合物是有效的，但有一些不良副作用。 在一些患者中这些副作用可能是发热、发红、过敏和刺激。美国专利号4, 526, 179涉及具 有良好活性和较少刺激性且比对苯二酚更稳定的某些对苯二酚脂肪酸酯。日本专利申请 号27909/86 (JP 61-27909)涉及不具有对苯二酚的缺点但具有较差功效的其他对苯二酚 衍生物。具有对苯二酚核心结构的其他化合物已描述于专利文献中，例如，美国专利号 5, 449, 518涉及2, 5-二羟基苯基羧酸衍生物，和欧洲专利申请EP 341，664A1和PCT国际公 开WO 99/15148涉及作为酪氨酸酶抑制剂的某些间苯二酚衍生物。
[0008] 各种其他试剂已被施用于皮肤以增亮皮肤。这种试剂包括但不限于曲酸、甘草及 其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、熊果苷、熊果素、光果甘草及其衍生物、小球藻提取物、紫 苏提取物和椰子果实提取物。紫苏提取物作为增白剂公开在美国专利号5, 980, 904和日本[0009] 间苯二酚（1，3_苯二酚）衍生物已用于向皮肤和毛发提供美容益处。4-取 代的间苯二酚衍生物已用于皮肤增亮；参见，例如，美国专利号4, 959, 393、美国专利号 6, 132, 740、美国专利号6, 504, 037、美国专利申请公开号2008/0131382以及日本公开专利 申请号JP 2001-01 0925和JP 2000-327557。作为酪氨酸酶抑制剂的间苯二酚衍生物二聚 体公开在美国专利号5, 399, 785中。可使用香豆素作为起始原料合成的间苯二酚型皮肤增 亮剂公开在美国专利申请公开号2004/0042983中。然而，这些化合物中的一些可能是难以 配制的，或可引起皮肤刺激。
[0010] 用于治疗或预防色素沉着障碍的安全和无毒组合物将是期望的。化合物和组合物 (包含本文所述的间苯二酚）满足这一需求。
[0011] 简述 本文提供的是用于减少或改善与年龄相关的损伤，或者由有害的紫外线辐射，诸如包 含于阳光、污染及其他环境损害（environmental insult)中的有害的紫外线福射，压力或 疲劳引起的损伤有关的皮肤的视觉不连续性外观的方法。本文还提供的是用于减少由于色 素沉着障碍导致的着色外观的方法。还提供的是通过减轻与年龄相关的皮肤变色并同时减 少由于色素沉着障碍导致的着色外观以改善皮肤外观的组合物和方法。还提供的是用于减 少或预防皮肤色素沉着的外观和年龄引起的皮肤问题的间苯二酚衍生物，以及包含这种间 苯二酚衍生物的组合物、这种药学上可接受的组合物，包括局部药学上可接受的组合物。
[0012] 还提供的是用于减少或改善皮肤的色素沉着或变色的外观的方法。还提供的是减 少老年斑、肝斑和其他年龄相关的色素沉着障碍的方法，以及治疗色素沉着障碍诸如白癜 风和黑皮病的方法。该方法包括将治疗或美容有效量的化合物施用于皮肤，其量足以减少 或改善皮肤的色素沉着或变色的外观，或其量足以减少老年斑、肝斑或其他年龄相关的色 素沉着障碍，或其量足以治疗色素沉着障碍，诸如白癜风和黑皮病。还提供的是用于减少或 改善皮肤的色素沉着或变色的外观，或用于减少老年斑、肝斑或其他年龄相关的色素沉着 障碍，或用于治疗色素沉着障碍，诸如白癜风和黑皮病的化合物。
[0013] 本文提供的间苯二酚衍生物定义如下且用于本文提供的各种方法中，其可用于治 疗或预防所治疗的个体所需的一种或多种皮肤病学病症，例如为了医学或美容的目的，例 如用于预防、增亮、减少或治疗受一种或多种病症影响的不期望的皮肤色素沉着的迹象或 外观。
[0014] 本文提供的是包含一种或多种式I的间苯二酚的美容或皮肤病学组合物：
其中R1和R 2独立地为烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或卤素，其中每个烷 基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被-〇H、-OR3、-NR3R4、-C(0)0R 3、-C(O)NR3R4或卤素取代；且R3和R4独立地为氣、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烷基 -烷基、杂环烧 基-烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基；或其药学上可接受的盐。还提供的是两 种或更多种式I化合物的混合物。在一些变化中，R1为烷基或卤素，且R2为烷基或环烷基。 在一些变化中，R1为烷基，诸如甲基。在一些变化中，R 1为卤代烷基、全卤代烷基、氟代烷基 或全氟代烷基，诸如三氟甲基。在一些变化中，R1为卤素，诸如氟、氯、溴或碘。在一些变化 中，R1为氟或氯。在一些变化中，R2为烷基，诸如乙基或己基。在一些变化中，R2为环烷基， 诸如环己基。
[0015] 在一些变化中，R1 为（C1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C 3-C8)-环烷基、（C3-C8)-杂 环烷基、（C6-C12)-芳基、（C3-C12)-杂芳基或卤素，其中每个（C 1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C3-C8)-环烷基、（C3-C8)-杂环烷基、（C 6-C12)-芳基或（C3-C12)-杂芳基任选被一个、两个或 三个选自-0!1、-(?3、-冊31?4、-(：(0)01? 3、-(：(0)冊31?4或卤素的取代基取代；且1? 2为（(：「(：6)-烷 基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)-环烷基、（C 3-C8)-杂环烷基、（C6-C12)-芳基、（C 3-C12)-杂芳基或卤 素，其中每个（C「C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C 8)-环烷基、（C3-C8)-杂环烷基、（C6-C 12)-芳 基或（C3-C12)-杂芳基任选被一个、两个或三个选自-OH、-0R3、-NR 3R4、-C (0)0R3、-C (O)NR3R4或卤素的取代基取代。
[0016] 在一些变化中，R1 为（C1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C 3-C8)-环烷基、（C3-C8)-杂 环烷基、（C6-C12)-芳基、（C3-C12)-杂芳基或卤素，其中每个（C 1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C3-C8)-环烷基、（C3-C8)-杂环烷基、（C 6-C12)-芳基或（C3-C12)-杂芳基任选被一个、两个或 三个选自-OH、-OR3、-NR3R4、-C (O)ORVc(O)NR3R4S^素的取代基取代；且R 2为环烷基，诸 如（C3-C8)-环烷基，诸如环己基。
[0017] 在一些变化中，R3和R 4独立地为氢、（C fC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C 8)-环烷 基、（C3-C8)-杂环烷基、（C3-C8)-环烷基-(C 1-C6)-烷基、（C3-C8)-杂环烷基-(C 1-C6)-烧 基、（C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、（C 3-C12)-杂芳基-(C1-C6)-烷基、（C 6-C12)-芳基或 (C3-C12)-杂芳基。
[0018] 在一些变化中，R1为（C1-C6)-烷基、（C 2-C6)-烯基、（C3-C8)-环烷基或卤素，且R 2为（C1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基或（C 3-C8)-环烷基。
[0019] 在一些变化中，R1为（C「C6)-烷基或卤素，且R 2为（C「C6)-烷基或（C3-C8)-环烧 基。
[0020] 在一些变化中，R1为甲基、氟或三氟甲基，且R2为乙基、己基或环己基。
[0021] 在特定变化中，美容或皮肤病学组合物含有一个或多个以下化合物：
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或其药学上可接受的盐。
[0022] 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于预防 和治疗需要其的个体的美容和皮肤病学的皮肤变化，诸如不期望的皮肤色素沉着或皮肤色 素沉着或皮肤色调的变化，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。在一些变 化中，皮肤变化通过氧化或退化过程产生。
[0023] 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于预 防、增亮或减少个体老化的视觉迹象，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体中以减少 皮肤的视觉、触觉和/或着色不连续性外观，这与老化、年龄相关的损伤或有害因素导致的 损伤，例如包含在太阳光、有害的紫外线辐射、污染和其他环境损害中的那些、压力或疲劳 相关，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
[0024] 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体 中以预防或治疗包含皮肤不均匀或色素沉着的皮肤病学病症，其通过给予个体有效量的一 种或多种组合物来实现。
[0025] 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体 中以预防、增亮或减少皮肤的视觉和/或触觉不连续性外观，诸如色斑，其通过给予个体有 效量的一种或多种组合物来实现。
[0026] 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体 中以预防、增亮或减少由老化过程导致的皮肤的视觉不连续性外观，其通过给予个体有效 量的一种或多种组合物来实现。
[0027] 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体 中以预防、增亮或减少皮肤的视觉不连续性外观，诸如色素沉着、老年斑、白癜风和黑皮病， 其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
[0028] 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体 中以预防、增亮或减少皮肤的视觉不连续性外观，诸如由压力、疲劳或外在损伤诸如包含在 太阳光、有害的紫外线辐射、污染和其他环境损害中的有害因素而导致的着色、变色或色素 沉着，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
[0029] 在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于预 防、增亮或减少黑眼圈、黑斑和肤色不均的外观，其通过给予个体有效量的一种或多种组合 物来实现。
[0030] 在另一变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于减少 与炎症相关的皮肤的视觉不连续性外观，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实 现。视觉的不连续性可由炎症后的色素减退或色素沉着过度引起。炎症可由各种原因引 起。炎症可由酒渣鼻引起。炎症可由尿布疹引起。炎症可由痤疮引起。炎症可由皮炎诸如 特应性皮炎、接触性皮炎或脂溢性皮炎引起。炎症可由野葛（poison ivy)或毒葛（poison oak)引起。炎症可由红斑引起。炎症可由牛皮癣引起。
[0031] 本文还提供的是包含美容学上可接受的或皮肤病学上可接受的载体与任何一种 或多种式I化合物的组合的美容组合物。载体可经配制用于局部使用。
[0032] 本文还提供的是包含药学上可接受的载体与任何一种或多种式I化合物的组合 的美容组合物。
[0033] 在一个变化中，本文提供的是用包含一种或多种式I化合物的组合物减少皮肤的 视觉不连续性外观的方法，诸如着色、变色或色素沉着不连续性，其中组合物包括在局部制 剂中，该方法包括给予个体有效量的组合物。
[0034] 在一个变化中，本文提供的是用包含一种或多种式I化合物的组合物减少皮肤的 视觉不连续性外观的方法，诸如着色、变色或色素沉着不连续性，其中组合物包括在局部药 物制剂中，包括给予个体有效量的一种或多种式I化合物。在进一步的实施方案中，给药为 局部或皮肤病学给药。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。
[0035] 在一个变化中，本文提供的是用包含一种或多种式I化合物的组合物减少皮肤的 视觉不连续性外观的方法，诸如着色、变色或色素沉着不连续性，其中组合物经配制用于经 皮给药，该方法包括给予个体有效量的一种或多种式I化合物。组合物可包含药学上和/ 或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。
[0036] 本文还提供的是增亮个体的皮肤，同时提供减少或治疗或预防皮肤老化迹象的方 法，包括给予所述个体有效用于均匀色调、增亮皮肤或减少色素沉着的量的一种或多种式I 化合物。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。在一个特定的变化中，本 文提供的是增亮需要所述治疗的个体的皮肤，同时提供减少或治疗或预防皮肤老化迹象的 方法，包括给予所述个体有效用于均匀肤色、增亮皮肤或减少皮肤色素沉着的量的包含式I 化合物的组合物。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。组合物可包含药 学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。
[0037] 进一步提供的是改善个体的皮肤外观的方法，包括给予所述个体有效用于减少色 素沉着的量的包含式I化合物的组合物。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学 给药。在一个特定的变化中，本文提供的是减少或预防需要所述治疗的个体的色素沉着外 观的方法，包括给予所述个体有效用于减少个体的色素沉着外观或预防个体的色素沉着外 观的量的包含式I化合物的组合物。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体 和溶媒。在一些变化中，提供的是通过给予有效量的包含式I化合物的组合物来治疗色素 沉着或减少色素沉着外观或预防色素沉着外观的方法。在一些变化中，个体具有选自老年 斑、白癜风和黑皮病的色素沉着障碍。
[0038] 在另一变化中，本文提供的是治疗或调节以氧化应激为特征的皮肤病症的方法， 包括给予呈现所述皮肤病症的个体包含一种或多种式I化合物的组合物。组合物可包含药 学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤 病学给药。
[0039] 在另一变化中，本文提供的是调节和/或预防皮肤老化的视觉迹象的方法，包括 给予呈现由于老化导致的皮肤损伤的个体包含一种或多种式I化合物的组合物。组合物可 包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。在进一步的实施方案中，给药为局部 或皮肤病学给药。
[0040] 在另一变化中，本