、亚麻酸、脂肪酸蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。其 他合适的润肤剂的实例可在Cosmetic Bench Reference，第1.19-1. 22页（1996)中或在 International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook， Wenninger 和 McEwen 编辑，第 1656_61、1626 和 1654-55 页（The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Assoc.， Washington，D.C.，7.sup.th Edition，1997)(下文中为"ICI 手册"）中找到，通过引用并 入本文中。合适的润肤剂可包括极性润肤乳化剂（诸如直链或或支链聚甘油酯）和非极性 润肤剂。润肤剂组分通常可占美容组合物的约1%至约90%，优选约10%至约80%，更优选约 20%至约70%，且最优选约40%至约60%。
[0100] 如本文所用，"极性润肤剂"是指具有至少一个极性部分且其中细胞保护衍生化 合物在极性润肤剂中的溶解度（在30 tC下）大于约1. 5%，优选大于约2%，更优选大于约 3%的任何润肤乳化剂。合适的极性润肤剂可包括但不限于多元醇酯和多元醇醚，诸如直链 或支链聚甘油酯和聚甘油醚。这种润肤剂的非限制性实例可包括PG3二异硬脂酸酯、聚甘 油基-2-倍半异硬脂酸酯、聚甘油基-5-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二硬脂酸酯、聚甘油 基-10-二异硬脂酸酯、乙酰化甘油一酯、甘油酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、蓖麻醇酸甘油酯、 异硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚亚烷基二醇诸如PEG 600、甘油一酯、 2-甘油一月桂酸酯、山梨聚糖酯及其混合物。
[0101] 如本文所用，"非极性润肤剂"是指不具有永久性电矩或具有极少永久性电矩的任 何润肤乳化剂。合适的非极性润肤剂可包括但不限于酯和直链或支链烃。这种润肤剂的非 限制性实例可包括异壬酸异壬酯、异硬脂酸异丙酯、羟基硬脂酸辛酯、二聚酸二异丙酯、羊 毛脂油、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、链烷烃、异链烷烃、乙酰化羊毛脂、脂肪酸蔗糖酯、肉豆 蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、矿物油、硅油、二甲基聚硅氧烷、尿囊素、异十六烷、异十二烷、 矿脂及其混合物。可按照本领域已知的方法测定化合物在极性或非极性润肤剂中的溶解 度。
[0102] 合适的油包括酯、甘油三酯、烃和硅酮。这些可以是单一物质或一种或多种物质的 混合物。其可通常占润肤剂组分的〇. 1%至约100%，优选约5%至约90%，且最优选约70%至 约 90%。
[0103] 作为润肤剂的油也为美容组合物诸如唇膏引入粘性（viscosity)、附着性 (tackiness)和拖曳特性。合适的油的实例可包括丙稀酸甘油三酯；癸酸甘油三酯（carice triglyceride);异硬脂酸甘油三酯；特应性甘油三酯（atopic triglyceride);丙二醇单 肉豆蔻醇醚乙酸酯；羊毛脂；羊毛脂油；聚丁烯；棕榈酸异丙酯；肉豆蔻酸异丙酯；异硬脂 酸异丙酯；癸二酸二乙酯；己二酸二异丙酯；生育酚乙酸酯；生育酚亚油酸酯；硬脂酸十六 烷酯；乳酸乙酯；油酸十六烷酯；蓖麻醇酸十六烷酯；油醇；十六烷醇；羟基硬脂酸辛酯；辛 基十二烷醇；小麦胚芽油；氢化植物油；蓖麻油；矿脂；改性羊毛脂；支链烃；醇和酯；玉米 油；棉花籽油；橄榄油；棕榈仁油；油菜籽油；红花油；荷荷巴油；月见草油；鳄梨油；矿物 油；牛油树脂；棕榈酸辛酯；马来酸化大豆油；三辛酸甘油酯；二聚酸二异丙酯以及挥发性 和非挥发性硅油，包括苯基三甲基聚硅氧烷。
[0104] 适用于本文的油可以是醇和多元醇的乙酰基甘油酯、辛酸酯和癸酸酯，诸如二醇 和甘油的那些，醇和多元醇的蓖麻醇酸酯，诸如蓖麻醇酸十六烷酯、PG-3二异硬脂酸酯、聚 甘油醚、聚甘油酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、异硬脂酸甘油三酯、脂肪酸甘油三酯、苯 基三甲基聚硅氧烷、羊毛脂油、聚丁烯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、蓖麻醇酸十六烷 酯、辛基十二烷醇、油醇、氢化植物油、蓖麻油、改性羊毛脂、棕榈酸辛酯、羊毛脂油、马来酸 化大豆油、蓖麻醇酸十六烷酯、三辛酸甘油酯、二聚酸二异丙酯、合成羊毛脂衍生物和支链 醇、脂肪酸蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。
[0105] 优选地，所使用的油可经选择以使得所使用的油的大部分类型（至少约75%，优选 至少约80%且最优选至少约99%)具有不相差多于约1至约0. 1，优选约0. 8至约0. 1的溶 解度参数。
[0106] 也可将表面活性剂加入到本文所述的组合物中，以便赋予有益的美容或应用特 性。适用的表面活性剂可以是可形成乳液和/或缔合结构的那些。表面活性剂乳化剂可以 为制剂的〇%至约20%，优选0%至约15%且最优选约1%至约10%。合适的乳化剂的实例可在 Dunphy等人的美国专利号5, 085, 856和El-Nokaly等人的美国专利号5, 688, 831中找到。 其他合适的乳化剂的实例可在Cosmetic Bench Reference，第L 22、L 24-1. 26页，（1996) 中找到，其全部通过引用并入本文中。
[0107] 可用于本文所述的组合物中的表面活性剂的实例包括烷基硫酸钠例如月桂基硫 酸钠和肉豆蔻基硫酸钠、N-酰基肌氨酸钠例如N-月桂酰肌氨酸钠和N-肉豆蔻酰肌氨酸 钠、十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子脂肪酸单甘油酯硫酸钠、月桂基磺基乙酸钠和N-酰基谷 氨酸盐例如N-棕榈酰谷氨酸盐、N-甲基酰基牛磺酸钠盐、N-甲基酰基丙氨酸钠盐、α -烯 烃磺酸钠和琥珀酸二辛酯磺酸钠；N-烷基氨基甘油例如N-月桂基-二氨基-乙基甘油和 N-十四烷基二氨基乙基甘油、N-烷基-N-羧甲基铵甜菜碱和2-烷基-1-羟乙基咪唑啉甜 菜碱钠；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯甘油单脂族酸 酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂族酸酯、聚氧乙烯脂族酸酯、高级脂族酸甘油酯、山梨糖醇酐脂族 酸酯、Pluronic型表面活性剂以及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂族酸酯例如聚氧乙烯山梨糖醇酐 单油酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯。本领域技术人员已知的乳化剂型表面活性剂 可用于本文所述的组合物中。
[0108] 还可用于本文的是当与极性溶剂混合时在环境温度下形成缔合结构，优选片状或 六方（hexagonal)液体结晶的表面活性剂。在为证实形成缔合结构的能力而制备表面活性 剂和极性溶剂的样品组合时，表面活性剂需要充分溶解在极性溶剂中，以便可在环境温度 下形成缔合结构。本领域普通技术人员能够测定相容的相互作用。
[0109] 任何在环境温度下形成缔合结构且适用于美容品中的表面活性剂可适用于本文。 适用于美容品中的表面活性剂不存在皮肤病学或毒物学问题或存在极少的皮肤病学或毒 物学问题。阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及 其混合物可适合使用。优选使用具有KrafTt点为或约低于环境温度的阴离子表面活性 剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其混合物。更优选使用具有 Krafft点为或约低于环境温度的非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂 及其混合物。
[0110] 表面活性剂可以缔合结构的约4%至约97%，优选约5%至约95%，更优选约20%至 约90%且最优选约30%至约70%的水平使用。
[0111] 本文所述的美容组合物可含有一种或多种可以有效固化该美容组合物中所用的 特定液体基质物质的物质，在本文中单独或总称为"固化剂"。（如本文所用，术语"固化" 是指液体基质物质在环境温度下成为固体或半固体的物理和/或化学转变，即形成具有稳 定物理结构并可在正常使用条件下沉积在皮肤上的最终组合物）。如本领域技术人员所理 解，对美容组合物采用的特定固化剂的选择将取决于所需的组合物的具体类型，即凝胶或 蜡基，所需的流变学，所使用的液体基质物质和组合物中使用的其他物质。固化剂可优选以 约0. 1%至约90%，更优选约1%至约50%，甚至更优选约5%至约40%，最优选约3%至约20% 的浓度存在。
[0112] 本文提供的蜡质美容棒变化优选可含有约5%至约50%(重量）的蜡质固化剂。 如本文所用，术语"蜡质固化剂"是指具有蜡样特征的固化物质。这种蜡质物质也可用作 润肤剂。在蜡质物质中适用于本文的是高熔点蜡，即具有约65°C至约125°C的熔点，诸 如蜂錯、鲸錯、巴西棕榈錯（carnauba)、月桂子錯（bayberry)、小烛树錯（candelilla)、 褐煤錯（montan)、地錯（ozokerite)、纯地錯（ceresin)、石錯（paraffin)、合成錯诸如 Fisher-Tropsch蜡、微晶蜡及其混合物。纯地蜡、地蜡、白色蜂蜡、合成蜡及其混合物属 于可用于本文的那些；其他可用的蜡公开于1977年9月20日授予Elsnau的美国专利号 4, 049, 792中，通过引用以其整体并入本文中。具有约37°C至约75°C的熔点的低熔点蜡可 优选用于本文所述的蜡棒变化中。含有挥发性硅油作为液体基质物质的蜡棒变化优选含有 约10%至约35%，更优选约10%至约20%(重量）的低熔点蜡。这种物质包括具有约8至约 30个碳原子的脂肪链的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯和脂肪酸酰胺及其混合物。蜡样物质包括 鲸蜡醇、棕榈酸、硬脂醇、山嵛酸酰胺、牛脂脂肪酸的蔗糖酯、聚乙二醇的一和二-脂肪酸酯 及其混合物。通常使用硬脂醇、鲸蜡醇及其混合物。其他脂肪酸、脂肪醇和其他蜡样物质也 是本领域熟知的。
[0113] 此外，这些组合物可包括其他药剂、治疗剂、载体、佐剂等。一些特定的其他试剂可 包括遮光剂；类视黄醇；抗氧化剂；羟基酸；脂肪酸，天然存在的氨基酸或羟烷基酸的可接 受的无毒金属盐；植物提取物、水杨酸、过氧化苯甲酰、抗生素、抗雄激素物质、抗炎剂、抗氧 化剂、抗坏血酸、维生素 B、生育酚或生育三烯酚、皮质类固醇、增湿剂、表面活性剂、角质层 分离剂、络合剂、着色剂、香料及其混合物。
[0114] 皮肤色素沉着和着色的测量 皮肤色素沉着和着色的测量可使用比色计、色度计或皮肤反射仪来定量（参见，例如， Clarys 等人，Skin Res. Technol. 6(4):230-238 (2000))。比色计可商购自供应商诸如 Konica Minolta (CR-400 或 CR-410 比色计）或 Gigahertz-Optik (HCT-99D 色度计）。在 治疗前读取基线读数，并可在治疗期间在一个或多个波长下读取读数。可测量皮肤着色并 比较以评估治疗。测量可在不同的点进行，诸如受变色影响的区域和周边未受影响的区域。
[0115] 合成方法 本文所述的间苯二酚化合物可通过通常熟知的合成方法的适当组合来合成。在合成本 文的化合物中有用的技术按照本文所述的教导对相关领域的技术人员来说是显而易见的 和可得到的。提供下面的讨论以说明在用于装配本文的化合物中某些可利用的不同方法。 然而，该讨论不意在限制在制备本文的化合物中有用的反应或反应顺序的范围。
[0116] 可根据方案1合成本文所述的间苯二酚化合物。反应物C(O) R2表示具有羰基的 反应物；即，C=O基团是R2的一部分，而不是附加于R2的附加部分。适当的保护基（下面方 案中的PG)，诸如烷基，可用于从反应条件保护某些官能团，并在适当时在标准条件下除去 这种保护基。
[0117] 方案2显示根据方案1的本文所述的5-甲基间苯二酚化合物的示例性合成。Ra和 Rb各自为氢或取代或未取代的烷基，其中取代或未取代的烷基可以相同或不同，或R IPRb 与其所连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基。将化合物1(可商购自Sigma-Aldrich， St. Louis，Missouri)溴化，例如用N-溴代琥?自酰亚胺，得到化合物2,其与镁反应以形成 格氏试剂3。化合物3在镧盐存在下与烷基酮反应，随后经Pd/C由氢气还原以形成化合物 4。然后将烷氧基转化为羟基以得到间苯二酚化合物5。
[0118] 方案3显示根据方案1的本文所述的5-氟间苯二酚化合物的示例性合成。Re和 Rd各自为氢或取代或未取代的烷基，其中取代或未取代的烷基可以相同或不同，或RlP R d与其所连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基。将化合物6(可商购自Sigma-Aldrich， St. Louis，Missouri)溴化以得到化合物7,其与镁反应以形成格氏试剂8。化合物8在镧 盐存在下与烷基酮反应以形成化合物9,随后经Pd/C由氢气还原以形成化合物10。然后将 烷氧基转化为羟基以得到间苯二酚化合物11。类似的方法可用于合成其他4-卤代间苯二 酚。
[0119] 方案4显示根据方案1的本文所述的4-烷基-5-三氟甲基间苯二酚化合物的示 例性合成。IT为取代或未取代的烷基。将溴化物化合物12转化为相应的碘化物13,其与酰 氯反应以形成酮14。化合物14与二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯（15)反应以形成化合物16， 随后在酸存在下由锌(或其他合适的还原剂）还原以形成化合物17。然后将烷氧基转化为 羟基以得到间苯二酚化合物18。类似的方法可用于合成其他4-烷基-5-三氟甲基间苯二 酚。
[0120] 方案5显示根据方案1的本文所述的4-环烷基-5-三氟甲基间苯二酚化合物的 示例性合成。A代表取代或未取代的环烯基环，且B代表相应的取代或未取代的环烷基环。 将溴化物化合物19转化为相应的碘化物20。化合物20与二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯反应 以形成化合物21，随后用NBS溴化以形成化合物22。使用适当的二氧杂硼杂环戊烷装入环 烯基A以形成化合物23,将其在Pd/C (或其他合适的还原剂）存在下还原以形成化合物24。 然后将烷氧基转化为羟基以得到间苯二酚化合物25。类似的方法可用于合成其他4-环烷 基-5-三氟甲基间苯二酚。 CN 105142603 A 说明书 23/35 页
实施例
[0121] 实施例1 4-环己基-5-甲基苯-1, 3-二醇（4, 5CHMR)
4_溴-1,5-双（甲氧基甲氧基）-3-甲基苯。将26.10 g地衣酚（orcinol)和19. 10 g溴化铵称入配有搅拌棒、温度计和氮气鼓泡器的2000 mL三颈圆底烧瓶中。建立并维持 氮气氛。加入1000 mL乙腈，并将混合物快速搅拌以悬浮固体。将悬浮液在冰浴中冷却至 10°并一次性加入67. 88 g Oxone ?(0Χ0ΝΕ为DuPont针对单过硫酸盐氧化化合物的注册 商标）。除去冰浴，并将混合物在20°下搅拌30 h。通过过滤除去固体。从滤液中除去溶 剂以获得深橙色固体。将固体在200 mL 1.0 M盐酸与400 mL叔丁基甲基醚之间分配。分 离各相，并用200 mL叔丁基甲基醚萃取水相。用5 X 200 mL 1.0 M pH 5. 5磷酸盐缓冲液 和200 mL盐水洗涤合并的有机相。将1.0 g活性炭加入到溶液中，并经硫酸钠干燥溶液。 将溶液通过含有在 2 cm Celite ? (CELITE 为 Imerys Minerals California，Inc.针对含 硅藻土的助滤剂的注册商标）上的2层5 cm硅胶滤垫的直径10 cm的布氏漏斗过滤。用 2 X 300 mL叔丁基甲基醚洗涤滤垫。从滤液中除去溶剂以获得38. 78 g棕色-橙色固体。 从1，2-二氯乙烷中重结晶固体并在真空下干燥以获得35. 30 g呈棕色结晶状的未溴化： 单溴化：二溴化地衣酚为7:88:4的混合物。将32. 95 g结晶溶于100 mL无水乙酸乙酯， 并将溶液滴加到如下所述制备的氯甲基甲基醚溶液中。
[0122] 将1000-mL三颈烧瓶配备磁力搅拌棒，温度计，加料漏斗（addition funnel)，高 效回流冷凝器，其具有氮气入口，和气体出口鼓泡器，其淬入I. 〇 M氢氧化钠水溶液。建立并 维持氮气氛。将烧瓶填装46.65 g二甲氧基甲烷和180 mL无水甲苯。加入16 mg溴化锌。 经10分钟滴加47. 2 g乙酰氯。直接用20 mL甲苯冲洗加料漏斗入反应混合物中。将反应 混合物在20°下搅拌4.5 h。用冰浴冷却所得的氯甲基甲基醚溶液，并经20 min滴加100 mL W A二异丙基乙基胺。以一定的速率滴加上文制备的32.95 g溴化地衣酚在100 mL乙 酸乙酯中的溶液以维持反应温度低于10°。加入期间形成白色沉淀。除去冰浴，并将混合 物在20°下搅拌68 h。用100 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入50 mL水以将所有的 盐带入溶液中。将两相混合物剧烈搅拌3 h以确保所有残留的氯甲基甲基醚分解。分离各 相，并用250 mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用2 X 200 mL 1.0 M柠檬酸水溶液、3 X 200 mL 1.0 M氢氧化钠水溶液和250 mL盐水洗涤。溶液经硫酸钠干燥并除去溶剂以获 得47.87 g红色液体。45. 34 g粗物质通过真空蒸馏纯化以获得35. 91g [从地衣酚计算收 率为86%]呈淡黄色液体状的标题化合物，Bp 92-94° /0.046托。1H-NMR (400 MHz，CDCl3) 5 6.69 (d，/=2. 7 Hz)，6.64 (d，/=2. 7 Hz)，5.20 (s，2H)，5.11 (s，2H)，3.50 (s，3H)， 3.45 (s，3H)，2.37 (s，3H)〇
[0123] 4-环己基-1，5_双（甲氧基甲氧基）-3-甲基苯。将I. 12 g 2-二环己基膦 基-2' W -双㈧妒二甲基氨基）联苯、0.28 g乙酸钯（II)和18.50 g 4-溴-1,5-双 (甲氧基甲氧基）-3_甲基苯（1)称入烘干的配有搅拌棒、温度计、加料漏斗和氮气鼓泡器 的1000 mL三颈圆底烧瓶中。建立并维持氮气氛。加入200 mL无水THF，并搅拌混合物以 获得澄清红宝石色溶液。用冰浴冷却溶液，经60 min加入150 mL环己基溴化锌在THF中 的0.5 M溶液，保持反应温度低于5 °C。加入完成时除去冷却浴，并将混合物在环境温度