harmaceutical Technology vol. 13 pp453_499 (1996) (Swarbrick，Boylan，eds.)，和 Berge，"Pharmaceutical Salts'，，J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)中。
[0073] 本发明还包括（如果化学上可能的话）化合物的所有立体异构体，包括非对映异 构体和对映异构体。本发明还包括任何比率的可能的立体异构体的混合物，包括但不限于 外消旋混合物。除非在结构中明确指出立体化学，否则所述结构意在包括所示化合物的所 有可能的立体异构体。如果明确指出了分子的一个部分或多个部分的立体化学，但未指出 分子的另一个部分或多个部分的立体化学，则所述结构意在包括立体化学未明确指出的一 个部分或多个部分的所有可能的立体异构体。
[0074] 化合物可以前药形式给药。前药为化合物的衍生物，其自身相对无活性，但当 被引入到使用它们的个体时通过体内的化学或生物学过程（诸如酶转化）而转化成活 性化合物。合适的前药制剂包括但不限于本发明化合物的肽结合物和本发明化合物的 酯。合适的前药的进一步论述提供于H. Bundgaard，Design of Prodrugs，New York : Elsevier, 1985 ；R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Boston ：Elsevier, 2004 ；R. L. Juliano (ed. )，Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507)，New York :New York Academy of Sciences，1987 ;和 E. B. Roche (ed. )，Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington ：The Academy,1977 中。
[0075] 本文中化合物的描述也包括所有同位素体（isotopologue)，例如，本文中所有化 合物的部分氖化或全氖化类似物。
[0076] 方法 本文所述的任一化合物可作为美容品、药妆品、准药品（如适用）或药品混合。化合 物可适当地与其他成分混合。这种组分的实例包括油性组分诸如烃、脂肪和油诸如液体石 錯、角藍稀、凡士林诸如 Vaseline?(Conopco Corp.，Englewood Cliffs，New Jersey 的注 册商标）、鲸蜡醇、异硬脂醇、鲸蜡-2-乙基己酸酯、2-辛基十二烷基醇、甘油、三异硬脂酸甘 油酯、坚果油和羊毛脂，以及蜡、硅酮、表面活性剂、增稠剂、中和剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化 剂、粉末组分、颜料、香料、紫外线光吸收剂、药物、金属密封剂和pH调节剂。
[0077] 可使用本文所述的方法减少、治疗或预防由于黑色素的生产过剩或生产不足而导 致的明显但不期望的色素沉着或由于老化而导致的明显的不均匀质地的皮肤的发生。本文 所述的方法的美容应用包括含有一种或多种本文所述的化合物的组合物的局部应用以增 强或以其他方式改变皮肤的视觉外观。本文所述的美容组合物也有助于提供更光滑或更柔 软的皮肤外观。
[0078] 本文所述的活性化合物也可与皮肤脱皮剂（包括羟基乙酸或三氯乙酸面部脱皮） 或皮肤去角质剂（包括类视黄醇，诸如视黄酸或视黄醇）组合使用以增亮肤色和预防色素 再生。适当的剂量方案、每个剂量的施用量以及活性化合物的剂量之间的具体间隔将取决 于所用的特定活性化合物、所治疗的患者或个体的病症以及所治疗的障碍或病症的性质和 严重程度。优选地，活性化合物以导致所治疗的障碍或病症的期望的治疗或改善的量和间 隔来给药。
[0079] 本文所述的活性化合物也可与遮光剂（UVA或UVB阻滞剂）组合使用以预防色素 再生；防止太阳光或UV引起的皮肤变黑，或增强它们的皮肤增亮或变白作用，并增加它们 减少皮肤黑色素的能力。本文所述的活性化合物也可和与视黄酸受体相互作用的任意化 合物组合使用，并加速或增强它们减少皮肤黑色素的能力，加速或增强它们的皮肤增亮或 变白作用，或加速或增强它们预防皮肤黑色素堆积的能力。本文所述的活性化合物也可与 4-羟基苯甲醚组合使用。本文所述的活性化合物也可与抗坏血酸、其衍生物和基于抗坏血 酸的产品（例如抗坏血酸镁）或具有抗氧化剂机制的其他产品（诸如白藜芦醇、生育酚、生 育三烯酚及衍生物）组合使用，其加速或增强它们减少皮肤黑色素的能力，或加速或增强 其皮肤变白作用。
[0080] 在一些变化中，组合物进一步包含大豆提取物，所述大豆提取物为分离自大豆的 化合物的混合物。大豆提取物可仅含有大豆的一部分（例如，大豆提取物，诸如低脂大豆粉 或过滤豆奶）或可含有完整的大豆（例如，大豆研磨粉）。大豆提取物的形式可以是液体 (例如，豆奶）或固体（例如，大豆粉或豆奶粉）。
[0081 ] 本文所述的方法中使用的一种或多种活性化合物可单独或与本领域已知的一种 或多种其他化合物组合使用。例如，本文所述的任何化合物可与酪氨酸酶抑制剂或其他 皮肤增亮剂、色素沉着改性剂或皮肤增白剂组合使用，包括以下专利公开中描述的那些 试剂（包括化合物或提取物）中的任一种或多种：Nagai等人的美国专利号4, 278, 656 ; Torihara等人的美国专利号4, 959, 393 ;美国专利号5, 164, 182 ;Fukuda等人的美国专利 号5, 580, 549 ;L' Oreal的美国专利号5, 723, 109 Jones等人的美国专利号6, 123,959 ; Hu的美国专利号6, 132,740 Juloup等人的美国专利号6, 159,482 ;L' Oreal的美国专 利号6,365，135;5111861(1〇(：〇.1^(1.的美国专利号6,514,538;如18的美国专利公开号 2006188559 ;Fytokem Prod. Inc.的 TO 99/64025 ;L' Oreal 的美国专利号 6, 348, 204 ; Pfizer Inc.的 TO 00/56702 ;Kunimasa Tomoji 的 JP 5221846 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 7242687 ;Itogawa H.的 JP 7324023 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012552 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012554 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012557 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012560 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012561 !Fujisawa 的 JP 8134090 ;Kansai Koso KK 的 JP 8277225 ;Sanki Shoji KK 的 JP 9002967 ;Yagi Akir 的 JP 9295927 ;Kansai Kouso 的 JP 10072330 ;Kamiyama KK 的 JP 10081626 ;Kansai Kouso KK 的 JP 10101543 ; Maruzen Pharm.的 JP 11071231 ;Kyodo Nyugyo 的 JP 11079934 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 11246347 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 11246344 ;Kanebo Ltd.的 JP 2000-080023; Kose KK 的 JP 2000-095663 ;Hai Tai Confectionery Co. Ltd.的 JP 2000-159681 ; Nikken Food KK 的 JP-7206753 ;Yakurigaku Chuou KE 的 JP-59157009 ;Shiseido 的 JP 2001019618 ;Shiseido 的 JP 2002029959 ;Access Business Group Int Lie 的 JP 2004315534 ;Shiseido 的 JP 2005041821 ;Kobayashi Pharma 的 JP 2007063224 ;Maruzen Pharma 的 JP 2007091635 ;Univ. of Tokushima 的 JP 2008013481 ;Enbioeng Co Ltd. 的 KR 20040078449 Jaiyen Biotech Co Ltd 的 TW 281863 ;和 Young Chung Se 的 CN 101102746 ;等。这些专利公开通过引用以其整体并入本文中。
[0082] 本文提供的是增亮或减少皮肤色素沉着和/或减少不均匀质地的方法，其中将本 文所述的活性化合物和一种或多种其他活性成分（诸如上文提及的那些）作为同一药物组 合物的一部分一起给药，以及其中作为经设计用于获得组合疗法的益处的适当剂量方案的 一部分单独给予它们的方法。适当的剂量方案、每次剂量的给药量和每个活性剂的剂量之 间的特定间隔将取决于所用的活性剂的特定组合、所治疗的患者或个体的病症和所治疗的 障碍或病症的性质和严重程度。可以少于或等于有效作为单次局部治疗剂的量来给予这种 其他活性成分。
[0083] 活性化合物将通常以包含式I化合物和皮肤病学上可接受的载体或溶剂的皮肤 病学或美容组合物的形式给药。或者，活性化合物可以包含式I化合物和药学上可接受的 载体或溶剂的药物组合物的形式给药。
[0084] 在本文所述的脱色组合物中，相对于组合物的总重量，活性化合物的浓度通常为 0· 01%-10%，或约 0· 01%-约 10%，例如 0· 1%-5% 或约 0· 1%-约 5%，或 0· 1%-2%，或约 0· 1%-约 2%，或 0. 1%-1%，或约 0. 1%-约 1%。
[0085] 本文所述的组合物可直接施用于皮肤。或者，其可通过诸如本领域已知的透皮 贴剂的多种透皮药物传递系统进行传递。例如，对于局部给药，可通过本领域已知的方法 以药学上或美容学上可接受的形式将活性成分配制成溶液、凝胶、洗剂、软膏、乳膏、悬浮 液、糊剂、擦剂、粉剂、酊剂、气雾剂、贴剂等。组合物可以是药物或美容领域常见的用于对 动物或人类局部应用的任何各种各样的形式，包括如下所述的溶液、洗剂、喷雾剂、乳膏、 软膏、油膏、凝胶等。示例性试剂是具有足以保留在治疗区域上的粘性的那些、不易蒸发 的那些、和/或任选地在借助肥皂、清洁剂和/或洗发剂的情况下容易用水冲洗而除去的 那些。用于制备局部制剂的实际方法是本领域技术人员已知的，诸如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences， （1990);和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第 6 版，Williams & Wilkins (1995)中的那些。
[0086] 可将组合物制成各种产品类型，包括但不限于溶液、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶、调 色剂（toner)、条状物（stick)、喷雾剂、软膏、清洁用洗涤液和固体阜、洗发剂和护发素、糊 剂、泡沫剂、粉剂、摩丝、剃须膏、擦拭物、带状物（strip)、贴剂、电动贴剂、伤口敷料和胶布 绷带、水凝胶、成膜产品、面膜和体膜、化妆品诸如粉底、眼线和眼影等。这些产品类型可含 有若干类型的美容学上可接受的载体，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液诸如微乳液和纳米 乳液、凝胶、固体和脂质体。
[0087] 组合物可配制成溶液。溶液通常包括水性或有机溶剂，例如，约50%至约99. 99%或 约90%至约99%的美容学上可接受的水性或有机溶剂。合适的有机溶剂的实例包括：丙二 醇、聚乙二醇（200-600)、聚丙二醇（425-2025)、甘油、1，2, 4-丁三醇、山梨醇酯、1，2, 6-己 三醇、乙醇及其混合物。这种溶剂的一个实例为乙醇/聚乙二醇（80/20)的混合物。
[0088] 可由这种溶液制成洗剂。洗剂通常含有约1%至约20%(例如，约5%至约10%)的 润肤剂和约50%至约90%(例如，约60%至约80%)的水。
[0089] 可由溶液配制的另一种产品类型是乳膏。乳膏通常含有约5%至约50%(例如，约 10%至约20%)的润肤剂和约45%至约85%(例如，约50%至约75%)的水。
[0090] 可由溶液配制的又一种产品类型是软膏。软膏可含有动物油、植物油或合成油或 半固体烃类的简单基底。软膏可含有约2%至约10%的润肤剂和约0. 1%至约2%的增稠剂。 增稠剂的实例包括但不限于 ICI 手册（International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook)第1693-1697页中列出的那些。
[0091] 本文所述的组合物也可配制成乳液。如果载体是乳液，则约1%至约10% (例如，约 2%至约5%)的载体含有乳化剂。乳化剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。乳化剂的 实例包括但不限于ICI手册第1673-1686页中列出的那些。
[0092] 洗剂和乳膏可配制成乳液。通常这种洗剂含有0. 5%至约5%的乳化剂，而这种乳 膏通常含有约1%至约20% (例如，约5%至约10%)的润肤剂；约20%至约80% (例如，30%至 约70%)的水；和约1%至约10%(例如，约2%至约5%)的乳化剂。
[0093] 水包油型和油包水型的单相乳液皮肤护理制剂，诸如洗剂和乳膏，是本领域熟知 的且可用于本文所述的组合物和方法中。多相乳液组合物，诸如水包油包水型或油包水包 油型，也可用于本文所述的组合物和方法中。通常，这种单或多相乳液含有水、润肤剂和作 为必需成分的乳化剂。
[0094] 本文所述的组合物也可配制成凝胶（例如，使用合适胶凝剂制成的水性、醇、醇/ 水或油性凝胶）。合适的用于水性和/或醇性凝胶的胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸 和丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及纤维素衍生物（例如，羟甲基纤维素和羟丙基纤维素）。 合适的用于油（诸如矿物油）的胶凝剂包括但不限于氢化的丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和 氢化的乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。这种凝胶通常含有约0. 1重量％_5重量％的这种胶凝 剂。
[0095] 可将一种或多种其他试剂加入到局部制剂中以加强活性成分的经皮吸收，所述 试剂包括但不限于二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮（月桂氮卓 酮）、醇、丙酮、丙二醇和聚乙二醇。也可使用物理方法诸如离子电渗疗法或超声促渗以加强 透皮渗透。或者或另外，可采用经由脂质体给药。
[0096] 本文提供的局部施用的组合物含有如本文所述的对皮肤具有所需效果的药物有 效试剂和用作载体所必需的那些成分，诸如乳液、乳膏、软膏、水溶液、洗剂或气雾剂。这种 载体的非限制性实例可在1997年11月25日授予Mason等人的美国专利号5, 691，380 ;和 1999年10月19日授予Deckner等人的美国专利号5, 968, 528中找到；其通过引用并入本 文中。合适的药物载体进一步描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版， Mack Publishing Company，Easton，Pa. (1990)中。
[0097] 本文所述的组合物中所使用的载体可以为多种形式。这些形式包括乳液载体，包 括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液、乳膏、软膏、水溶液、洗剂或 气雾剂。如技术人员所理解，所给的组分将主要分布于水相或油/硅酮相中，取决于组分在 组合物中的水溶性/分散性。
[0098] 本文提供的皮肤病学制剂可通常包含本文所述的任何化合物的衍生物或组合物 和任选极性溶剂。适用于本文所述的制剂中的溶剂包括能溶解该衍生物的任何极性溶剂。 合适的极性溶剂可包括：水；醇（诸如乙醇、丙醇、异丙醇、己醇和苄醇）；多元醇（诸如丙二 醇、聚丙二醇、丁二醇、己二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇和甘油）；以及泛醇，其溶于甘油、调味 油及其混合物。也可使用这些溶剂的混合物。示例性的极性溶剂可以是多元醇和水。溶剂 的实例可包括甘油、甘油中的泛醇、二醇诸如丙二醇和丁二醇、聚乙二醇、水及其混合物。所 使用的其他极性溶剂可以是醇、甘油、泛醇、丙二醇、丁二醇、己二醇及其混合物。
[0099] 也可将润肤剂加入到本文所述的美容/皮肤病学组合物中。润肤剂组分可包含 脂肪、油、脂肪醇、脂肪酸和酯，这些组分有助于施用和粘附、产生光泽并提供封闭性保湿 (occlusive moisturization)。适用的润肤剂可以是异硬脂酸衍生物、棕榈酸异丙酯、羊 毛脂油、二聚酸二异丙酯（diisopropyl dimerate)、马来酸化大豆油、棕榈酸辛酯、异硬脂 酸异丙酯、乳酸十六烷酯、蓖麻醇酸十六烷酯、醋酸生育酚酯、乙酰化羊毛脂醇、乙酸十六 烷酯、苯基三甲基聚硅氧烷、油酸甘油酯、亚油酸生育酚酯、小麦胚芽甘油酯、花生醇丙酸 酯（arachidyl propionate)、乳酸十四烧酯、油酸癸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、亚油酸异丙 酯、季戊四醇四硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、氢化椰油甘油混合酯、异壬酸异 壬酯、异壬酸异十三烷酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、柠檬酸三异十六烷酯、鲸蜡醇、辛基十二烷 醇、油醇、泛醇、羊毛脂醇、亚油酸