口腔护理组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及口腔组合物，该口腔组合物包含选择的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段 共聚物表面活性剂。本发明还公开了使用这些组合物的方法。
【背景技术】
[0002] 胶态分散体系的形成和稳定已得到广泛研究。这些体系的稳定性可通过添加表面 活性试剂或表面活性剂来修改体系组分之间的界面相互作用而得到增强。
[0003] 在选择用于此类体系的表面活性剂中，习惯上考虑表面活性剂的亲水-亲脂平衡 (HLB)。HLB标度是基于表面活性剂分子中亲水基团与亲脂基团的相对百分比。例如，水包 油型（0/W)乳液需要高的HLB值（例如，10-18)以将分子溶解于水中。
[0004] 然而，HLB标度本身不能指示特定的表面活性剂是否能够有效用作用于活性成分 的递送剂。在胶态分散体系包括活性成分的这种情况下，还应考虑表面活性剂分子的结构。
[0005] 当存在时，胶态分散体系中的胶束以动态平衡存在，其中表面活性剂在连续相和 胶束相之间交换（或运动）的速率根据表面活性剂分子的结构而变化。这速率继而影响活 性成分扩散进入/离开胶束的能力。不受理论的束缚，据信活性成分的效力与活性成分扩 散出胶束的能力有关；更具体地，据信表面活性剂的疏水链（针对油包水体系）或亲水链 (针对水包油体系）的尺寸控制溶解于胶束核中的活性成分扩散进入或离开胶束的能力。
[0006] 美国专利公布2012/0003163A1提出泊洛沙姆负面地影响用作活性成分的精油的 生物利用率。这种负面影响的非限制性理论涉及这种泊洛沙姆中嵌段单元的数目以及聚环 氧乙烷（PEO)和聚环氧丙烷（PPO)嵌段的比率，即具有更高的PPO嵌段数目和大于30个单 元（嵌段）的共聚物长度的泊洛沙姆产生PPO嵌段和活性成分之间的强缔合（或增加缔合 强度），从而将活性成分锁在胶束核中并且降低生物利用率。
[0007] 由于对活性成分生物利用率的这种负面影响，通常用阴离子表面活性剂诸如月桂 基硫酸钠（SLS)取代泊洛沙姆。这种阴离子表面活性剂，当它们用作用于精油的分散剂而 不是乳化剂时，对活性成分生物利用率具有极小的影响，这允许它们对生物利用率具有更 小的影响。但是，在某些情况下，鉴于SLS的皮肤/粘膜刺激特性，SLS的使用可能会被限 制。在另一方面，泊洛沙姆不刺激皮肤或粘膜表面。因此，仍存在对增加或以其它方式改善 类似精油的活性成分的生物利用率的泊洛沙姆的需要。
[0008] 本发明人已发现具有大于4比1的PEO和PPO的嵌段比率以及小于30个单元的 共聚物长度的PEO-PPO嵌段共聚物降低PPO嵌段和活性成分之间的缔合，从而改善了生物 利用率。
【发明内容】
[0009] 已发现通过本文所提供的组合物，可实现上述目标。在一个实施例中，本发明提供 了口腔组合物，该口腔组合物包含：
[0010] i.以下式的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段聚合物表面活性剂：
[0011] HO-- (C H^CHsOHJx-(CHCH2〇)v-(CH^CH^O)^-H GH3 J
[0012] 其中"x"表示PEO单元的平均数目并且是10到100的整数；
[0013] "y"表示PPO单元的平均数目并且是小于或等于30的整数；并且"X"与"y"的比 率不大于4:1 (或约4:1);
[0014] ii. 一种或多种具有大于约2的log P的非阴离子生物活性剂；以及
[0015] iii.至少一种口腔可接受的溶剂。
[0016] 在另外的实施例中，本发明涉及用于治疗牙斑、齿龈炎、齿龈疾病或口腔恶臭的方 法，该方法包括以下步骤：将有效减轻或预防龋齿和/或减轻或预防与牙斑、齿銀炎和齿 龈疾病有关的症状的量的本发明组合物施用到有此类治疗需要的哺乳动物的口腔的组织 (即，软的和硬的）。
[0017] 在另外的实施例中，本发明涉及治疗或减轻与发炎组织有关的症状的方法，该方 法包括以下步骤：将有效减轻与炎症有关的症状的量的本发明组合物施用到有此类治疗需 要的哺乳动物的组织。
[0018] 在另外的实施例中，本发明涉及用于降低引起牙斑、齿龈炎、齿龈疾病或口腔恶臭 的口腔微生物的数目的方法，该方法包括以下步骤：将有效降低此类口腔微生物的数目的 量的本发明组合物施用到具有此类微生物的哺乳动物的口腔的组织。
【具体实施方式】
[0019] 本发明的组合物可包含本文所述的要素及限制、或由本文所述的要素及限制组成 或基本上由本文所述的要素及限制组成，以及任何本发明所述的另外或可任选的成分、组 分或限制。本文所用的术语"包含（及其语法上的变型）"是以"具有"或"包括"的涵括意 义而非以"仅包含"的排他意义使用。
[0020] 本文所用的术语"一种"和"所述"应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。
[0021] 除非另外指明，否则将所有引用的文献的相关部分以引用的方式并入本文；对任 何文献的引用不应该理解为是承认就本发明而言其为现有技术。此外，仅将所有以引用方 式全文并入本文的文献以它们与本说明书一致的程度并入本文。
[0022] 短语" 口腔可接受的"是指载体适合施用于口腔表面或被活体（包括但不限于哺 乳动物和人类）摄取，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性反应等。
[0023] "口腔护理组合物"是指这样的产品：其在一般使用过程中不是为了全身给药特定 治疗剂而被故意吞咽，而是为了口腔活性而在口腔中保留足够长的时间以基本上接触所有 的牙齿表面和/或口腔组织。口腔护理组合物可为多种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、齿龈 胶、漱口液、漱口水、摩丝、泡沫、义齿护理产品、口喷剂、锭剂或咀嚼片。口腔护理组合物还 可掺入到牙线、牙贴或膜上以直接施用或粘附到口腔表面或整合到诸如牙刷或滚涂式器具 的装置或施用器中。这种施用器可单次或多次使用。
[0024] 短语"低水平的"醇或"基本上不含"醇意指以总组合物的体积计，最多10%体积 /体积（或约10 %体积/体积）、任选地最多5 %体积/体积（或约5 %体积/体积）、任选 地最多I. 0%体积/体积（或约I. 0%体积/体积）、任选地最多0. 1%体积/体积（或约 0. 1 %体积/体积）的c2-c4-元醇量。任选地，本发明的组合物不含c 2-c4-元醇。
[0025] 术语"分配系数"意指辛醇-水分配系数（KJ。Kciw是辛醇-水双相体系中在平衡 时且在特定温度下，辛醇相中油或油性组分的重量浓度和水相中油或油性组分的重量浓度 之比。Kciw的对数称为log P。用于计算Kciw的实验值通常是在20°C至25°C之间的温度下测 得的。
[0026] 另选地，log P值可方便地用"C LOG P"程序计算，该程序也可得自Daylight CIS。 当实验log P值存在于P〇mona92数据库中时，该程序还列出了这些值。"计算log P值"(C log P)是通过Hansch和 Leo 的碎片法（fragment approach)(参见 A. Leo 的 Comprehensive Medicinal Chemistry，第 4 卷，C. Hansch，P. G. Sammens，J. B. Taylor 和 C. A. Ramsden 编辑， 第295页，Pergamon Press，1990,该文献以引用方式并入本文）测定。这种碎片法是基 于每种油或油性组分的化学结构，并且考虑了原子的数目和类型、原子连接性和化学键合。 C log P值，可用于替代用来测量log P值的实验Kciw方法，该C log P值被视为是对这种 物化特性的可靠且广泛使用的估计。在某些实施例中，使用由Charles M. Hansen、Steven Abbott 和 Hiroshi Yamamoto 授权且可在 "http://www. hansen-solubility. com/index. php? id = 16"在线检索的 Hansen Solubility Parameters in Practice(HSPiP)软件第 3版（v3. I. 20)获得计算log P值。该软件使用将分子断裂为官能团（即，甲基或羰基）以 估计 log P 值的 Yamamoto Molecular Break(Y-MB)法来计算 log P 值。
[0027] 化合物或组分（例如，非阴离子生物活性剂）的log P越高，化合物或组分的疏水 性程度越高。
[0028] 如本文所用，术语"非阴离子"意指生物活性剂不含带负电的部分。
[0029] 除非另外说明，否则所有百分比、份数和比率均是以本发明组合物的总重量计。除 非另外指明，否则所有与所列成分相关的这类重量均是基于所描述的具体成分的水平，因 此不包括可能包含在市售原料中的载体或副产物。
[0030] 本发明的组合物形式可以是漱□剂、漱□液、洁齿剂、牙膏、胶、漱□水或牙贴诸如 非过氧化物牙齿增白贴等。
[0031] 聚环氣乙烷-聚环氣丙烷嵌段共聚物表而活件剂
[0032] 泊洛沙姆是由一个中心疏水聚环氧丙烷链和侧面的两个亲水聚环氧乙烷链组成 的非离子三嵌段共聚物