含有脱氧糖抗代谢物的口腔护理组合物的制作方法
【专利说明】含有脱氧糖抗代谢物的口腔护理组合物
[0001] 背景 抗代谢物是密切地类似于基本的细胞代谢物的物质。抗代谢物在生理反应中与基本的 代谢物竞争，干扰基本的代谢物或替代基本的代谢物，从而破坏细胞正常的代谢功能。已知 将抗代谢物用于治疗目的。例如，氨苯磺胺为抗代谢物，作为对氨基苯甲酸的类似物。这些 化合物破坏细菌代谢，但不破坏人的代谢，因此用于消除人的细菌感染。甲氨蝶呤和5-氟 尿啼啶是另外的抗代谢物实例，用于治疗多种癌症。
[0002] 葡萄糖抗代谢物是本领域已知的。例如，2-脱氧-D-葡萄糖是细胞的葡萄糖转运 体摄取的葡萄糖分子。但是，2-脱氧-D-葡萄糖的2-羟基被氢代替，从而使其与葡萄糖不 同，不能经历进一步的糖酵解。
[0003] 本领域已经描述了葡萄糖抗代谢物的治疗用途。例如，US2011 0003758A1和 W02009108926A1描述了使用2-脱氧-2-氟吡喃己糖（hexopyranose)衍生物和相关的糖酵 解抑制剂治疗脑肿瘤。EP2124966A2描述了将葡萄糖抗代谢物加入食物组合物以降低C反 应蛋白的血液水平，从而减少炎症和压力。
[0004] 更特别地，还已知葡萄糖抗代谢物用于与抑制龋有关的口腔护理。实例包括通过 2_ 脱氧-D-葡萄糖抑制仓鼠的離（Fitzgerald 等，J Tfes.，1977; 56: 1431)以 及在组合物中使用2-脱氧-D-葡萄糖和葡糖胺抑制碳水化合物诱导的人牙斑细菌的产酸 (EP 0055109)。
[0005] 但是，本领域的问题在于使用抗菌剂减少口腔细菌也能导致需要的细菌减少并破 坏健康微生物群（microflora)的获取。而且，抗菌效果的显现不一定与对那些齿龈炎或牙 周炎患者特别有用的生物膜形成的减少或抑制相关。
[0006] 生物膜是包封在自身形成的（self-developed)聚合的细胞外基质内的微生物的 结构化群体。生物膜通常粘附于活的或惰性的表面。在人或动物体中，生物膜可形成于任 何内部或外部表面上。已发现生物膜与体内多种微生物感染有关，并造成多种病情，包括尿 道感染、中耳感染，特别是口腔疾病。
[0007] 牙斑生物膜是形成于牙表面上的软沉积物，并提供牙石或牙垢形成的位置。因而， 牙斑生物膜涉及于齿龈炎、牙周炎、龋和其它形式牙周疾病的发生。牙斑生物膜牢固地粘附 于牙表面，甚至通过严格的刷擦方法也难以去除。此外，牙斑生物膜在被去除后快速地在牙 齿表面上再形成。
[0008] 存在于生物膜中的微生物具有与同种类自由漂浮的微生物显著不同的性质。这是 因为在生物膜内，聚合的细胞外基质起到保护微生物以防周围环境影响的作用，使得微生 物能够以多种不被自由漂浮的微生物所显示的方式协作和相互作用。这些复杂的微生物群 体提出了独特的挑战：它们常常能抵抗经典的抗微生物控制方式。
[0009] 本领域已知将抗微生物剂加入口腔组合物，破坏或延迟细菌生长。但是，存活于生 物膜中的细菌对于已知的抗微生物剂显示出提高的抵抗性，因为稠密的细胞外基质和细胞 外层保护生物膜的内部以防抗微生物剂的影响。因此，已知的抗微生物剂对于存在于生物 膜中的细菌经常不具有同样的作用。
[0010] 另外，许多抗微生物剂与其它的口腔护理活性成分一起时不相容或不稳定，难以 在体内递送，或者可能钝化其它需要的额外的口腔护理成分。
[0011] 因此，有需要提供用于口腔护理组合物的改进的物质，该物质有效地减少/抑制 生物膜形成和/或通过生物膜控制的非抗菌方式降解生物膜（从而消除抵抗性的风险），与 其它的口腔护理活性成分相容，容易在体内递送，和/或不钝化其它需要的口腔护理成分 或破坏口腔的健康微生物群和/或不需要使用额外的抗菌剂。
[0012] 简单概述 本发明涉及含有脱氧糖抗代谢物的口腔护理组合物以及抑制微生物的生物膜形成和/ 或降解微生物的生物膜的方法。
[0013] 在第一个方面，本发明提供口腔护理组合物，其含有基于组合物总重量小于约0. 7 wt. %的量的葡萄糖抗代谢物。
[0014] 任选地，所述葡萄糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于组合物总重量约 0. 005 wt. %至约0. 5 wt. %，进一步任选地，为基于组合物总重量约0. 01 wt. %至约0. 1 Wt. % O
[0015] 任选地，所述口腔护理组合物还包含一种或多种选自以下的物质：抗牙斑剂、增白 剂、增甜剂、清洁剂和调味剂（flavouring agent)〇
[0016] 通常，所述口腔护理组合物包含用于牙膏、牙乳剂、漱口剂、口香糖或假牙粘合剂 (denture adhesive)的口腔可接受的载体。
[0017] 通常，所述口腔护理组合物适用于预防或治疗口腔的疾病病情。
[0018] 任选地，所述疾病病情选自牙斑、牙腐蚀（tooth decay)、牙周病或齿龈炎。
[0019] 在第二个方面，本发明提供口腔护理组合物，其包含基于组合物总重量小于约0. 7 wt. %的量的葡萄糖抗代谢物，用于抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜。
[0020] 在第三个方面，本发明提供在个体口腔中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微 生物的生物膜的方法，包括给予所述个体包含葡萄糖抗代谢物的组合物。
[0021 ] 通常，在本发明的方法中，所述葡萄糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于组 合物总重量小于约I wt. %。
[0022] 任选地，在本发明的方法中，所述葡萄糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于 组合物总重量小于约〇. 7 wt. %。
[0023] 进一步任选地，在本发明的方法中，所述葡萄糖抗代谢物在组合物中存在的浓度 为基于组合物总重量约0.005 wt. %至约0.5 wt. %，进一步任选地，为基于组合物总重量 约 0. 01 wt. % 至约 0.1 wt. %。
[0024] 在本发明的方法中，所述组合物还任选包含一种或多种选自以下的物质：抗牙斑 剂、增白剂、增甜剂、清洁剂和调味剂。进一步任选地，所述组合物包含用于牙膏、牙乳剂、漱 口剂、口香糖或假牙粘合剂的口腔可接受的载体。
[0025] 通常，本发明的方法包括预防或治疗口腔的疾病病情。任选地，所述疾病病情选自 牙斑、牙腐蚀、牙周病或齿龈炎。
[0026] 任选地，在本发明的方法中，生物膜包含选自以下的一种或多种细菌：粘性 放线菌（Actinomyces viscosus)、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei)、口腔链球菌 (Streptococcus oralis)、核粒梭形杆菌（Fusobacterium nucleatum )和小韦荣氏球菌 (Veillonella parvula)以及牙銀卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis)。生物膜可 包含其它细菌种类，包括但不限于Paster等，"人龈下菌斑中的细菌多样性（Bacterial diversity in human subgingival plaque)'，，J. Bacteriology, 183(12): 3770-3783 (2001 年 6 月）以及 Dewhirst 等，"人 口腔微生物组（The human oral microbiome)"，J 你 cieriWo#，192(19): 5002-5017 (2010年10月）中描述的种类，以上文献通过引用结 合于本文中。
[0027] 在第四个方面，本发明提供葡萄糖抗代谢物在口腔护理组合物中用于在个体口腔 中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的用途。
[0028] 本发明的进一步的应用领域将由随后提供的详细描述而变得明显。应该理解，详 细描述和具体实施例尽管说明了本发明的优选实施方案，但仅仅是为了例证说明的目的， 而不是为了限制本发明的范围。
[0029] 详细描述 以下优选实施方案的描述本质上只是例证性的，完全不是为了限制本发明，其应用或 用途。
[0030] 全文中所用的范围采用简略方式，用于描述该范围内的每一个值。该范围内的任 何值都可选作该范围的端点。
[0031 ] 另外，本文引用的所有参考文件以其整体引用的方式并入本文。当本公开的定义 与引用的对比文件的定义存在冲突时，以本公开为准。
[0032] 这里使用的"抗代谢物"是指代替或抑制有机体的代谢物利用的任何物质。
[0033] 这里使用的词"优选的"和"优选地"是指在某些情况下提供某些益处的本发明的 实施方案。但是，在同样或其它情况下，其它实施方案也可能是优选的。而且，叙述一种或 多种优选实施方案并非暗示其它实施方案不可用，不是为了将其它实施方案从本发明范围 排除。
[0034] 这里使用的术语"约"当用于本发明组合物或方法的参数的值时，是指所述值的 计算或测量允许一些微小的不精确，而对于该组合物或方法的化学或物理特性没有显著影 响。如果因为一些原因，"约"所提供的不精确度在本领域原本并非以这种一般性含义理解 的，则这里使用的"约"是指所述值至多5%的可能差异。
[0035] 这里提及的所有组成百分比是以总组合物重量计，除非另有说明。
[0036] 在一些实施方案中，本发明提供口腔护理组合物，其含有基于组合物总重量小于 约0.7 wt. %的量的脱氧糖抗代谢物。在其它实施方案中，本发明提供在个体口腔中抑制 微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的方法，包括给予所述个体包含脱氧糖抗 代谢物的组合物。
[0037] 生物膜 本发明上下文中使用的术语"生物膜"是指包封在自身形成的聚合的细胞外基质内的 微生物的任何群体。生物膜可粘附于活的或惰性的表面。例如，在口腔中，生物膜可以斑块 的形式粘附于牙齿。
[0038] 生物膜可由一种或多种不同类型的微生物形成，包括例如细菌、古细菌 (archaea)、原生动物、真菌和藻类。生物膜优选地由细菌形成。在一个实施方案中，生物膜 由单一种类的细菌