用于直肠给药的药物组合物的制作方法
【专利说明】用于直肠给药的药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含非达霉素（fidaxomicin)的用于直肠给药的药物组合物、制备该 用于直肠给药的药物组合物的方法以及它们在治疗艰难梭菌（Clostridium difficile)引 起的感染中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 艰难梭菌是革兰氏阳性产毒细菌。该细菌侵入其正常肠道菌群因采用广谱抗生素 的治疗而受到抑制的患者的肠道。该细菌毒素造成不同程度的对大肠（即结肠）上皮的破 坏并导致一系列疾病，由轻度腹泻到严重的结肠炎。由于抗生素治疗诱导艰难梭菌疾病的 发作，相关的综合征被称为抗生素相关性腹泻和结肠炎。这正在成为日益严重的问题，出 现了高毒性菌株并且老年人口最易受其影响。根据疾病控制中心，其在美国每年造成大约 15, 000例死亡。此外，艰难梭菌是产芽孢细菌，在受到攻击时如果未被杀灭会进入植物性 状态并将不断产生孢子。在不存在肠道菌群的情况下，孢子产生被加速，并且复发的机会提 尚。
[0004] 已经开发了各种疗法来治疗或专门攻击艰难梭菌，例如US 6969520提供了主动 和被动的免疫方法来预防和治疗艰难梭菌感染，其包括艰难梭菌毒素中和多克隆免疫球蛋 白、艰难梭菌类毒素或其组合的经皮给药。
[0005] US 20130004561提供了一种包含绵羊抗体的抗体组合物，用于预防或治疗艰难梭 菌感染，其中所述抗体结合到艰难梭菌毒素上，并且其中所述预防或治疗通过口服输送所 述抗体组合物进行。
[0006] US 20130022575提供了一种或多种通过向胃肠道中引入活菌的纯培养物的混合 物来治疗包括艰难梭菌和克罗恩氏病在内的疾病的体系和方法。
[0007] 尽管经由口服路线给药是新型药物以及剂型研究和开发的最常见目标，口服给药 并非总是可行或合意的。进一步的，某些患者人群，特别是儿科患者和老年患者，以及存在 吞咽问题的那些患者，常常难以用口服片剂和胶囊来治疗。此外，通过在受影响的区域（特 别是患有涉及结肠或直肠组织的疾病）附近直接给药可以最好地实现某些疾病的治疗。尽 管口服给药可用于针对某些患病组织的药物，整个体腔暴露于服用的药物会导致不利的效 果。非达霉素的一些动物研究数据表明，口服给药非达霉素除了到达作用部位和呈现所需 效果之外还分配至其它重要器官如肺，产生肺与淋巴结的暗红色变色。
[0008] 但是，直肠给药可以经得起局部和全身给药的检验。其已经有效地用于治疗肛门 直肠区域的局部疾病以及作为口服给药的替代用于全身给药。这种靶向输送的一些优点， 其包括但不限于大表面积治疗、能够绕过首过代谢以及延长的停留时间，使得这种路线更 有希望用于输送局部作用药物。
[0009] 非达霉素，以前称为0PT-80,是新一类窄谱大环抗生素药物中的第一个试验性药 物。虽然许多抗生素旨在阻止传染性细菌的生长，非达霉素通过抑制称为RNA聚合酶的细 菌酶来引发艰难梭菌的死亡。非达霉素具有窄谱活性，其据信以对正常肠道菌群的最小干 扰选择性根除艰难梭菌，使健康菌群不受伤害。
[0010] 非达霉素在化学上称为氧杂环十八_3, 5, 9, 13, 15-戊烯-2-酮，3-[[[6_脱 氧-4-0-(3, 5-二氯-2-乙基-4, 6-二羟基苯甲酰基）-2-0-甲基-b-D-吡喃甘露糖基]氧 基]甲基]-12-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-0-(2-甲基-1-氧代丙基）-b-D-来苏-己吡喃糖 苷基]氧基]-1-乙基 8-羟基-18-[ (IR)-I-羟乙基]-9, 13, 15-三甲基（3E，5E，8S，9E，IS ，12R，13E，15E，18S)，其作为DificicT销售并具有以下结构
[0012] US 3978211公开了通过物化性质具体表征的非达霉素以及其制造方法。
[0013] US 7378508公开了用于治疗艰难梭菌引起的腹泻的非达霉素的多晶型和组合物。
[0014] US 7863249公开了膜包衣片剂形式的包含治疗有效量的非达霉素多晶型的药物 组合物。
[0015] US 7906489公开了治疗艰难梭菌胃肠道感染引起的腹泻的方法，包括向需要其的 人类口服给药治疗有效量的非达霉素。
[0016] 非达霉素具有高分子量（1，058克/摩尔）并表现出低水溶性（在中性pH下10-20 克/毫升），这导致了口服后整体较差的生物利用度（~1 % )。
[0017] 通常，经由直肠路线体表面递送（外用递送）活性药剂可以通过使用栓剂、灌肠 剂、软膏剂、霜剂或泡沫来实现。栓剂是最常见的直肠剂型。栓剂基质通常是脂肪性质的， 但是可以使用水溶性或水混溶性的基质。为了实现合意的生物利用度，活性成分应当与直 肠或结肠粘膜接触。
[0018] 直肠剂型如软膏剂和霜剂创造出不利于伤口呼吸的环境。此外，在施加直肠软膏 剂和霜剂（特别是施加到直肠或结肠的刮擦、受伤或发炎的粘膜上）的过程中可能经历疼 痛和刺激。直肠泡沫与任何其它直肠剂型相比通常不那么优选。但是，直肠灌肠剂和泡沫 表现出更好的扩展性能，因为它们能使药物达到肠区域的末端部分。
[0019] 在已知的直肠剂型中，直肠灌肠剂和泡沫表现出更好的扩展性效果，由此使得它 们能够达到末端肠区域。但是，直肠灌肠剂可能对患者而言不舒适，因为其给药会刺激排便 冲动，这与对保留灌肠的需要结合，会使得患者尴尬和不适。并发症可能包括泄漏、腹胀、刺 激、出血、肿胀或直肠组织脱出。此外，直肠灌肠剂难以由患者自行施用。
[0020] 尽管直肠泡沫与其它直肠剂型相比提供各种优点，如在周边组织中更好的扩展性 能，它们的配制需要在形成泡沫的赋形剂之间的特定平衡。有可能的是，此类形成泡沫的赋 形剂的任何轻微偏差可能导致泡沫不稳定或完全无法形成，尤其是当该给药经由小直径的 涂药器喷嘴进行时。
[0021] 大部分直肠泡沫已知含有皮质类固醇，尽管直肠泡沫已经设计为输送消毒药、抗 真菌剂、抗炎剂、局部麻醉剂、润肤剂和保护剂。但是，现有技术并未公开专门用于治疗艰难 梭菌引起的感染的直肠泡沫制剂或组合物。
[0022] 由此，需要开发适于直肠给药的非达霉素的外用药物组合物。
[0023] 发明目的
[0024] 本发明的一个目的是提供包含非达霉素的泡沫形式的适于直肠给药的药物组合 物。
[0025] 本发明的另一目的是提供包含非达霉素的用于直肠给药的可发泡药物组合物。
[0026] 本发明的另一目的是提供包含非达霉素的泡沫形式的用于直肠给药的药物组合 物，其表现出更好的扩展性能。
[0027] 本发明的又一目的是提供包含非达霉素的泡沫形式的用于直肠给药的稳定的药 物组合物。
[0028] 本发明的又一目的是提供包含非达霉素的泡沫形式的用于直肠给药的药物组合 物，其即使在被患者肠排空后仍保持有效。
[0029] 本发明的又一目的是提供制造包含非达霉素的药物组合物的方法，所述药物组合 物适于以泡沫形式直肠给药。
[0030] 本发明的又一目的是提供包含含有非达霉素的药物组合物的装置，其能够形成泡 沫。
[0031] 本发明的又一目的是提供通过向需要其的患者施用包含非达霉素的泡沫形式的 用于直肠给药的药物组合物来治疗或保持缓解艰难梭菌感染的方法。
[0032] 本发明的又一目的是提供包含非达霉素的泡沫形式的用于直肠给药的药物组合 物，用于治疗艰难梭菌相关性腹泻。
[0033] 发明概述
[0034] 根据本发明的一个方面，提供了用于直肠给药的泡沫形式的药物组合物，其包含 非达霉素和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0035] 根据本发明的另一方面，提供了用于直肠给药的可发泡药物组合物，其包含非达 霉素和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0036] 根据本发明的另一方面，提供了稳定的用于直肠给药的可发泡药物组合物，其包 含非达霉素。
[0037] 根据本发明的另一方面，提供了包含非达霉素的泡沫形式的用于直肠给药的药物 组合物，其中该非达霉素的日总剂量小于400毫克。
[0038] 根据本发明的另一方面，提供了每日施用一次或两次的包含非达霉素的泡沫形式 的用于直肠给药的药物组合物。
[0039] 根据本发明的另一方面，提供了制造包含非达霉素的泡沫形式的用于直肠给药的 药物组合物的方法，该方法包括：加热载体并任选与其它药学上可用的赋形剂一起向该载 体中添加乳化剂，随后添加非达霉素以获得共混物；任选地，将该共混物填充到容器中并向 其装入喷射剂。
[0040] 根据本发明的另一方面，提供了用于包含非达霉素的泡沫形式的用于直肠给药的 药物组