治疗皮肤疾病的局部用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明描述了一种用于治疗皮肤疾病的局部给药组合物，包括作为活性成分的L-肉碱或其衍生物、生物素和至少一种或多种以下活性成分：维生素B12，维生素E，没药醇和泛醇。
【专利说明】治疗皮肤疾病的局部用组合物
[0001]本发明涉及一种药物或化妆品组合物，可局部给药用于预防和/或治疗非炎症性皮肤疾病、炎症性皮肤疾病或退行性皮肤疾病如红斑、炎症、过敏性或自身免疫反应症状，包括作为活性成分的L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱、或它们的混合物、或一种它们的药学上可接受的盐；生物素和一种或多种以下活性成分:维生素B12，维生素E，没药醇和泛酰醇。
【技术领域】
[0002]炎症性皮肤疾病影响所有年龄和种族的男人、妇女和儿童。这些疾病会非常令人烦恼，引起极大不适，情感压力和感到绝望。炎症性皮肤病经常毁坏容貌。皮肤疾病的患者往往羞于有意义的社会关系。
[0003]炎症性皮肤病，是一个广泛的类别，其包括许多情况，严重程度的范围从轻度瘙痒到严重的医疗健康并发症。
[0004]这些情况包括:
[0005]-湿疹
[0006]也称为特 应性皮炎，该病使皮肤变得干燥，发痒和发炎。可能有渗出或结痂的外观。
[0007]-痤疮
[0008]一种以粉刺、丘疹、脓疱、发炎结节为特征的炎症性皮肤疾病。
[0009]-荨麻疹(也称为风疹)
[0010]荨麻疹是在皮肤上爆发称为风疹块的红色肿块或斑块。这些肿块突然出现在身体任何部位，并通常伴随着强烈的瘙痒。
[0011]-毒葛
[0012]一种接触有毒植物后产生的炎症过敏性皮疹；
[0013]-银屑病
[0014]一种以干燥粉红色鳞状圆斑为特点的炎症性皮肤疾病，和
[0015]-酒渣鼻
[0016]一种以在脸的中央区域出现红晕和发红为特征的炎症性皮肤疾病。也可能出现粉刺和脓疱。
[0017]肉碱是从赖氨酸和蛋氨酸生物合成的季铵化合物。在活细胞中，它为产生代谢能量的脂类(脂肪)分解过程中脂肪酸从细胞质进入线粒体的运输中所需要。它经常作为一种营养补充剂被出售。肉碱最初作为黄粉虫的生长因子被发现，并被标为维生素Bt。肉碱存在两种立体异构体，其生物活性形式是L-肉碱，而其对映体D-肉碱是不具有生物活性的。
[0018]生物素是一种水溶性的B-复合维生素(维生素B7)，它是脂肪酸和亮氨酸代谢的辅酶，并且在糖异生中起作用。
[0019]生物素是细胞生长、脂肪酸的产生、脂肪和氨基酸代谢所必需的。它在柠檬酸循环中发挥作用。其是有氧呼吸中生化能量产生的过程。生物素不仅参与各种代谢反应，也有助于转移二氧化碳。生物素经常被推荐用于加强头发和指甲。因此，它可见于许多用于头发和皮肤的化妆品和保健品，尽管它不能被头发或者皮肤本身所吸收。
[0020]生物素缺乏症是罕见的，因为肠道细菌一般产生多于人体每日所需的生物素。出于该原因，在许多国家的法定机构，例如美国和澳大利亚，并不规定生物素的每日建议摄取量。
[0021]维生素B12也被称为钴胺素，是一种对大脑和神经系统的正常功能和血的形成起关键作用的水溶性维生素。它是八种B族维生素中的一种。它通常涉及人体的每个细胞的代谢，尤其是影响DNA的合成和调节，且也涉及脂肪酸合成和能量产生。
[0022]维生素E是生育酚和生育三烯酚的总称。维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，其阻止脂肪氧化时形成活性氧的产生。其中a-生育酚由于具有最高的生物利用度而被研究最多。
[0023]据称，a -生育酚是最重要的脂溶性抗氧化剂，它通过与脂质过氧化链反应产生的脂质自由基反应从而保护细胞膜免于氧化。这将消除自由基中间体和防止氧化反应持续。在这个过程中产生的氧化a -生育酚自由基通过其他抗氧化剂的还原,如抗坏血酸、维生素A或辅酶Q，可再循环回到具有活性的还原型。然而，存在于人体中浓度下的这种分子抗氧化性能的重要性是不明确的。维生素E在饮食中被需要的理由可能与它作为一种抗氧化剂的能力无关。
[0024]没药醇，或更正式的a没药醇或也称为左旋没药醇，是天然的单环倍半萜醇。它是一种无色粘稠的油，是德甘菊(Matricaria recutita)和苦滥精油的主要成分。它几乎不溶于水和甘油，但易溶于乙醇。其对映异构体a-(+)-没药醇也在自然界发现但却少见。合成没药醇通常是两个即a-(±)-没药醇的外消旋混合物。
[0025]没药醇具有弱的甜美花香并被用于各种香料。因为其感知的皮肤愈合属性，在化妆品中也已经使用了数百年 。已知没药醇具有抗刺激、抗炎和抗微生物性能。没药醇也已被证明提高某些分子的经皮吸收。
[0026]泛醇是泛酸(维生素B5)的醇类似物，因此是B5维生素原。在生物体中，它被迅速氧化为泛酸盐。泛醇在室温下是高粘性的透明液体。它易溶于水、乙醇和丙二醇，溶于乙醚和氯仿，微溶于甘油。
[0027]泛醇存在两种对映体，D和L。只有D-泛醇(右泛醇)具有生物活性，但是这两种形式都有保湿性能。作为化妆品的应用，泛醇以D型，或D和L的外消旋混合物(DL-泛醇)出现。
[0028]在化妆品中，泛醇是一种润湿剂、润肤剂和保湿剂。它易于结合发干，是洗发水和护发素常见的成分(浓度0.1-1%)。其包裹头发和密封表面，润滑发干并使发丝显光泽。
[0029]在软膏中，泛醇具有良好的皮肤渗透性。它用于治疗晒伤，轻度烧伤和轻微皮肤疾病。它改善水合，减轻瘙痒和皮肤炎症，加速和改善表皮伤口愈合。
[0030]肉碱和生物素在皮肤病领域的早先用途是已知的。
[0031]W00209652A2描述了(A)肉碱和/或至少一种烷酰基肉碱的应用，其与选自生物素、硫辛酸、共轭脂肪酸、肌肽、生物醌、六氢番茄红素、八氢番茄红素和叶酸组成的组(B)中的一种或若干化合物组合，在化妆品或皮肤病学制剂中用于治疗和预防皮肤疾病。[0032]肉碱的进一步的使用也是已知的。
[0033]Resl992 ；18(8) =355-365描述了 L-肉碱在心脏病学领域的使用。
[0034]US5，543，556描述了 L-肉碱酰基酯和Y -羟基丁酸在抑制神经元变性和治疗昏迷中的用途。
[0035]US5811457描述了丙酰左旋肉碱治疗慢性闭塞性动脉病的用途。
[0036]用于治疗皮肤疾病的主要局部用制剂为抗炎剂如皮质类固醇、抗感染剂如抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂。
[0037]普遍和经常有效治疗多种皮肤病的皮质类固醇的局部使用可能有实质的不良反应。该范围从下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、库欣病、股骨头坏死、白内障的显著非皮肤性副作用，到各种严重程度较低的皮肤反应，如皮肤癣和接触性皮炎。局部使用皮质类固醇的广泛可用性，有效性，相对成本低，易于应用不应该是开处方者应用的理由。医生应该有与开肠道外药物处方时相同的对局部用类固醇使用可能副作用的认知。
[0038]本领域公知，抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂也具有限制其使用的不良反应。
【发明内容】
[0039]本发明的新组合物是由 不显示前述活性成分的不良反应的活性成分组成。
[0040]在化妆品和皮肤病学领域中，意识到用于治疗皮肤病、而不具有本领域化妆品/治疗剂的不良反应的新的皮肤病学组合物仍是一种需求。
[0041]发明详细描述
[0042]现已发现，L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱，或它们的混合物，或一种它们的药学上可接受的盐；生物素和一种或多种以下活性成分:维生素B12维生素E，没药醇和泛醇，是预防和/或治疗炎症和/或皮肤退行性紊乱的有用药剂。
[0043]因此本发明的目的是一种局部给药的药物或者化妆品组合物，用于预防和/或治疗皮肤炎症和/或退行性紊乱，包含作为活性成分的L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱、或它们的混合物、或它们药学上可接受的盐，生物素和一种或多种以下活性成分:维生素B12，维生素E，没药醇，泛酰醇，其中:
[0044]-L-肉碱或其衍生物的用量为0.1-20% (重量)，优选为I-10% (重量),最优选为5% (重量);
[0045]-生物素或其衍生物的用量为0.01-20%(重量)，优选为0.1-10% (重量)，最优选为I % (重量);
[0046]-维生素B12或其衍生物的量为0.001至10% (重量)，优选为00.1至I % (重量)，最优选为0.1 % (重量);
[0047]-维生素E或其衍生物的量为0.01-10% (重量)，优选为0.1-5% (重量)，最优选为0.5% (重量)；
[0048]-没药醇或其衍生物的量为0.01-20% (重量)，优选为0.1-10% (重量)，最优选为1% (重量)；
[0049]-泛醇或其衍生物的量为0.01至20 (重量)％,优选为0.1-10% (重量),最优
选的量为1% (重量)。
[0050]本发明的组合物进一步可包括辅酶、抗氧化剂、维生素、矿物盐和日光过滤剂。[0051]本发明进一步的目的为，一种局部给药的药物或化妆品组合物，用于预防和/或治疗炎症和/或退行性皮肤障碍，含有作为活性成分的L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱或它们的混合物，或者其药学上可接受的盐，生物素和维生素B12。
[0052]本发明进一步的目的为，一种局部给药的药物或化妆品组合物，用于预防和/或治疗炎症和/或退行性皮肤障碍，含有作为活性成分的L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱或它们的混合物、或者其药学上可接受的盐，生物素，维生素E，没药醇，泛醇。
[0053]本发明进一步的目的是一种用于预防和/或治疗炎症和/或退行性皮肤障碍的方法，包括局部给药患者以其需要的合适量的L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱、或它们的混合物、或它们的药学上可接受的盐，生物素和一种或多种以下活性成分:维生素B12，维生素E，没药醇，泛醇。
[0054]本发明的组合物可用于预防或治疗皮肤有害的氧化进程，或用于预防红斑、炎症、过敏性或自身免疫反应症状，特别是皮炎和皮肤病。
[0055]本发明的组合物可以是软膏、乳膏、沐浴液、溶液粉末凝胶或脂质体形式。本领域中已知的其他可能的制剂也包括在本发明的范围内。
[0056]L-肉碱的药学上可接受的盐是指不产生毒性或副作用的任意酸的盐。
[0057]对于药理学家和药学专家来说这些酸是众所周知的。这些盐的非限制性例子有:氯化物，溴化物，乳清酸盐，天冬氨酸盐，酸式天冬氨酸盐，酸式柠檬酸盐，柠檬酸镁，磷酸盐，酸式磷酸盐，富马酸盐和酸式富马酸盐，富马酸镁盐，乳酸盐，马来酸盐和酸式马来酸盐，草酸盐，酸式草酸盐，双羟萘酸盐，酸式双羟萘酸盐，硫酸盐，酸式硫酸盐，葡萄糖磷酸盐，酒石酸盐和酸式酒石酸盐，甘油磷酸盐，粘酸盐，酒石酸镁，2-氨基乙磺酸盐，2-氨基乙磺酸镁盐，甲磺酸盐，酒石酸胆碱盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐。
[0058]L-肉碱的药学上可接受的盐也是被FDA批准并列入出版物Int.J.0fPharm.33 (1986)，201-217的盐，其整合于此作为参考。
[0059]下列实施例进一步说明本发明而非对其限制。
[0060]实施例1
[0061]地蒽酚诱导小鼠耳炎试验
[0062]地蒽酚是已知致炎剂，其通过释放自由基引起炎症反应。
[0063]用“Methods in Molecular Biology, 2003，Vol225 ; 129-137”和“Br.J.Pharmacol.1991,104 ;990-994”记载的地蒽酹诱导小鼠耳炎试验测试了本发明组合物的
调节作用
[0064]使用6-8周龄的雄性瑞士小鼠(每组10只)，每只28-32克，小鼠自由进食食物和水。
[0065]本发明的化合物溶解在水或乙醇(依据它们的溶解度)。使用汉密尔顿注射器在30秒内(时间为0)将含有本发明的化合物或者它们的组合的溶液20μL涂抹于左耳上(背面和正面；10+10μL)，被测试的化合物以及它们的组合报道如下:表A
[0066]
【权利要求】
1.局部用组合物，包括作为活性成分的L-肉碱和/或一种或多种的烷酰基L-肉碱、或它们的混合物、或它们的药学上可接受的盐，生物素，以及一种或多种以下活性成分:维生素B12，维生素E，没药醇和泛醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，包括作为活性成分的L-肉碱，生物素，维生素E，没药醇，和泛醇。
3.根据权利要求1所述组合物，包括作为活性成分的L-肉碱，生物素和维生素B12。
4.根据权利要求1-3任一项所述组合物，其中: L-肉碱或其衍生物的量为0.1-20%重量,优选I-10%重量,最优选5%重量；生物素或其衍生物的量为0.01-20%重量,优选量为0.1-10%重量,最优选的量为1%重量；维生素B12或其衍生物的量为0.001-10 %重量，优选00.1-1 %重量，最优选的量为0.1 %重量; 维生素E或其衍生物的量为0.01-10%重量,优选的量为0.1-5%重量,最优选的量为0.5%重量；没药醇或其衍生物的量为0.01-20%重量,优选量为0.1至10%重量，最优选的量为I %重量，泛醇或其衍生物的量为0.01-20%重量,优选量为0.1-10%重量，最优选的量为1%重量。
5.根据权利要求1-4任一项所述组合物，作为化妆品的应用。
6.根据权利要求1-4任一项所述组合物，作为药物的应用。
7.根据权利要求1-6任一项所述组合物，用于预防和/或治疗炎症和/或皮肤退行性障碍的应用。
8.根据权利要求7所 述的组合物，其中的皮肤障碍选自下列组成的组:红斑、皮肤炎症、过敏、自身免疫和皮肤氧化障碍。
9.根据权利要求7所述组合物，其中的皮肤障碍选自下列组成的组:皮炎或皮肤病。
10.根据权利要求1-9任一项所述的组合物，进一步包括辅酶、抗氧化剂、维生素、矿物盐和日光过滤剂。
11.根据权利要求1-10任一项所述组合物，其形式为软膏、乳膏、沐浴露、溶液粉末、凝胶、或脂质体的形式。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中的L-肉碱或烷酰基L-肉碱的药学上可接受的盐是选自下列组成的组:氯化物，溴化物，乳清酸盐，天冬氨酸盐，酸式天冬氨酸盐，酸式柠檬酸盐，柠檬酸镁，磷酸盐，酸式磷酸盐，富马酸盐和酸式富马酸盐，富马酸镁盐，乳酸盐，马来酸盐和酸式马来酸盐，草酸盐，酸式草酸盐，双羟萘酸盐，酸式双羟萘酸盐，硫酸盐，酸式硫酸盐，葡萄糖磷酸盐，酒石酸盐和酸式酒石酸盐，甘油磷酸盐，粘酸盐，酒石酸镁，2-氨基乙磺酸盐，2-氨基乙磺酸镁盐，甲磺酸盐，酒石酸胆碱盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐。
【文档编号】A61P17/06GK103458892SQ201180059775
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2011年11月28日 优先权日:2010年12月9日
【发明者】A·科韦雷希, A·瓦玛尼 申请人:希格马托制药工业公司