用于抑制聚合酶的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于抑制病毒核酸聚合酶(诸如RNA和DNA聚合酶)的方法和组合物、以及可用于治疗受试者中的病毒感染的方法和组合物。所述方法包括：给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物、或者包含式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体的组合物。所述组合物或方法可以任选地包含一种或多种其它的抗病毒剂。
【专利说明】用于抑制聚合酶的方法和组合物
[0001]本申请要求2010年10月15日提交的美国临时申请号61/393，522和2011年6月I日提交的美国临时申请号61/492，054的优先权，它们二者通过引用并入本文。
[0002]在本文中引用的所有专利、专利申请和出版物的公开内容，特此通过引用整体并入。
【背景技术】
[0003]病毒性疾病会引起全球性流行和每年的季节性疾病流行诸如流感。暴发流行可以以增强的毒力为特征，且可以突然发生，从而导致严重的死亡。重要的是，病毒性疾病不限于人类。例如，流感也会影响家畜和禽类，这可以对食品供应造成显著影响，另外会增加传播给人类的风险。与病毒感染有关的示例性病症包括:例如，流感、天花、脑炎、西尼罗病、黄热病、登革热、肝炎、人免疫缺陷、脊髓灰质炎和柯萨奇(Coxsackie)。
[0004]甲型流感病毒的基因组具有一种RNA依赖性的RNA聚合酶，它是3个亚基(PA、PB1和PB2)的异源三聚体复合物。所述RNA聚合酶催化病毒RNA转录和复制。因为病毒的转录和复制依赖于所述RNA聚合酶的活性，该酶作为用于开发新抗病毒化合物的靶标已经受到关注，特别是在认识到新近出现的抗药病毒的情况下。
【发明内容】
[0005]本发明提供了用于抑制病毒核酸聚合酶的方法和组合物，以及可用于治疗、抑制和/或预防受试者中的病毒感染的方法和组合物。所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物、或者包含式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体的组合物。所述组合物或方法可以任选地包含一种或多种其它的抗病毒剂。所述方法和组合物可用于治疗、抑制和/或预防受试者中的病毒感染，所述感染可以源自一类或多类病毒的感染。因而，所述方法和组合物可用于广谱抗病毒治疗、抑制和/或预防。
[0006]本发明部分地基于在本申请的实施例部分中更完整地描述的某些发现。例如，本发明部分地基于下述发现:在用式I化合物治疗以后，细胞中的病毒滴度水平显著下降。因而，本发明也提供了用于降低体液或细胞中的病毒滴度的方法，所述方法包括:使所述体液或细胞与式I化合物接触。本发明另外基于下述发现:在用式I化合物治疗以后，几种病毒在细胞中的病毒滴度水平显著下降，从而指示式I化合物对多种病毒株的广谱抗病毒活性。因而，本发明也提供了方法用于降低几种病毒类型、病亚型和/或病株在体液或细胞中的病毒滴度的方法，所述方法包括:使所述体液或细胞与式I化合物接触。
[0007]在有些实施方案中，本发明提供了一种用于抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，所述方法包括:使所述聚合酶接触有效抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0008]在有些实施方案中，所述方法在体内进行。
[0009]在有些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗遭受RNA病毒感染的受试者的方法，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0010]在有些实施方案中，所述体液是血液。在有些实施方案中，所述体液是血浆。在有些实施方案中，所述体液是血清。
[0011]在有些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在有些实施方案中，所述受试者是人。在有些实施方案中，所述受试者是禽。在有些实施方案中，所述受试者是猪。
[0012]在本申请的下述部分(包括【具体实施方式】、实施例和权利要求)中进一步描述了本发明的这些和其它实施方案。
[0013]本领域技术人员从本文中的公开内容会明白本发明的其它目的和优点，所述公开内容仅仅是示例性的，而不是限制性的。
[0014]因而，技术人员将会认识到其它实施方案，而不脱离本发明的精神和范围。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1显示了化合物I在人肝细胞癌(Huh-7)细胞中的磷酸化。
[0016]图2显示了 3H腺苷在Huh-7细胞中的磷酸化。
[0017]图3显示了 3H化合物I在Huh-7细胞中的磷酸化。
[0018]图4显示了 24h以后3H化合物I和3H腺苷在Huh_7细胞中的总RNA和基因组DNA掺入。
[0019]图5显示了化合物I和培拉米韦(一种神经氨酸酶抑制剂)在体外对流感的联合效应。
[0020]图6显示了化合物I (肌肉内)对被H3N2A/维多利亚/3/75流感病毒感染的小鼠的重量减轻的影响。
[0021]图7显示了化合物I ( 口服)对被H3N2A/维多利亚/3/75流感病毒感染的小鼠的重量减轻的影响。
[0022]图8显示了化合物I (腹膜内、肌肉内和口服)对被埃波拉病毒感染的小鼠的存活
率的影响。
[0023]图9显示了化合物I (腹膜内、肌肉内和口服)对被埃波拉病毒感染的小鼠的重量减轻的影响。
[0024]图10显示了化合物I (肌肉内和口服)对被埃波拉病毒感染的小鼠的存活率的影响。
[0025]图11显示了化合物I (肌肉内和口服)对被埃波拉病毒感染的小鼠的重量减轻的影响。
[0026]图12显示了化合物I对被黄热病病毒感染的仓鼠的存活率的影响。
[0027]图13显示了化合物I对被黄热病病毒感染的仓鼠的重量减轻的影响。
[0028]图14显示了在大鼠中测得的以10mg/kg的剂量施用的化合物I的口服药代动力学曲线。
【具体实施方式】
[0029]本发明提供 了用于抑制病毒核酸聚合酶(诸如RNA和DNA聚合酶)的方法和组合物，以及可用于治疗受试者中的病毒感染的方法和组合物。所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物、或者包含式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体的组合物。所述组合物或方法可以任选地包含一种或多种其它的抗病毒剂。所述方法和组合物可用于治疗、抑制和/或预防受试者中的病毒感染，所述感染可以源自一类或多类病毒的感染。因而，所述方法和组合物可用于广谱抗病毒治疗、抑制和/或预防。
[0030]具体地，本发明涉及治疗、抑制和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括:施用式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
[0031]式⑴的化合物如下:
【权利要求】
1.一种用于抑制受试者中的RNA病毒聚合酶的方法，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物:
2.根据权利要求1所述的方法，其中抑制第二RNA病毒聚合酶。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第二RNA病毒聚合酶选自:正粘病毒科、副粘病毒科、沙粒病毒科、布尼安病毒科、黄病毒科、纤丝病毒科、披膜病毒科、细小RNA病毒科和冠状病毒科的病毒聚合酶。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第二RNA病毒聚合酶选自:腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、胡宁病毒、伯钦特病毒、立夫特山谷热病毒、登革热病毒、麻疹病毒、黄热病病毒、塔卡里伯病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、西尼罗病毒和SARS-CoV的病毒聚合酶。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是选自下述的聚合酶:正粘病毒科、副粘病毒科、沙粒病毒科、布尼安病毒科、黄病毒科、纤丝病毒科、披膜病毒科、细小RNA病毒科和冠状病毒科的病毒聚合酶。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶选自:腺病毒、鼻病毒、肝炎病毒、免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疫病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、西尼罗病毒、天花病毒、脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、汉坦病毒、立夫特山谷热病毒、La Crosse病毒、加利福尼亚脑炎病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、马尔堡病毒、日本脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、蓬塔托罗病毒、塔卡里伯病毒和pachindae的病毒聚合酶。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是选自下述的聚合酶:腺病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、胡宁病毒、麻疹病毒、副流感病毒、伯钦特病毒、蓬塔托罗病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、立夫特山谷热病毒、SARS-CoV、塔卡里伯病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、西尼罗病毒和黄热病病毒的病毒聚合酶。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是选自下述的聚合酶:埃博拉病毒、黄热病病毒、马尔堡病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒的病毒聚合酶。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是埃博拉病毒聚合酶。
10.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是麻疹病毒聚合酶。
11.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是黄热病病毒聚合酶。
12.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是甲型流感或乙型流感病毒的病毒聚合酶。
13.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是马尔堡病毒聚合酶。
14.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是西尼罗病毒聚合酶。
15.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述RNA病毒聚合酶是登革热病毒聚合酶。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的方法，其中A是NH2，且B是H。
17.根据权利要求1-15中的任一项所述的方法，其中A是OH，且B是NH2。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的方法，其另外包括:施用其它抗病毒剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述其它抗病毒剂选自:拉尼米韦、奥塞米韦、扎那米韦和培拉米韦。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述其它抗病毒剂是培拉米韦。
23.根据权利要求1-22中的任一项所述的方法，其中施用选自:静脉内、腹膜内、肌肉内和口服。
24.根据权利要求1-23中的任一项所述的方法，其中施用是静脉内。
25.根据权利要求1-23中的任一项所述的方法，其中施用是肌肉内。
26.根据权利要求1-23中的任一项所述的方法，其中施用是口服。
27.一种用于治疗受试者中的病毒感染的方法，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物:
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述病毒感染包括一种或多种病毒的感染。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中A是NH2，且B是H。
30.根据权利要求27或28所述的方法，其中A是OH，且B是NH2。
31.根据权利要求27-30中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染包括选自下述科的病毒:正粘病毒科、副粘病毒科、沙粒病毒科、布尼安病毒科、黄病毒科、纤丝病毒科、披膜病毒科、细小RNA病毒科和冠状病毒科。
32.根据权利要求27-31中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染选自:腺病毒、鼻病毒、肝炎病毒、免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疫病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、西尼罗病毒、天花病毒、脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、汉坦病毒、立夫特山谷热病毒、La Crosse病毒、加利福尼亚脑炎病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、马尔堡病毒、日本脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、蓬塔托罗病毒、塔卡里伯病毒和pachindae病毒。
33.根据权利要求27-32中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染选自:腺病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、胡宁病毒、麻疹病毒、副流感病毒、伯钦特病毒、蓬塔托罗病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、立夫特山谷热病毒、SARS-CoV、塔卡里伯病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、西尼罗病毒和黄热病病毒。
34.根据 权利要求27-33中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染选自:埃博拉病毒、黄热病病毒、马尔堡病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒。
35.根据权利要求27-34中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是埃博拉病毒。
36.根据权利要求27-34中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是麻疹病毒。
37.根据权利要求27-34中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是黄热病病毒。
38.根据权利要求27-34中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是马尔堡病毒。
39.根据权利要求27-34中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是甲型流感病毒或乙型流感病毒。
40.根据权利要求27-33中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是西尼罗病毒。
41.根据权利要求27-33中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是登革热病毒。
42.根据权利要求27-41中的任一项所述的方法，其另外包括:施用其它抗病毒剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述其它抗病毒剂选自:拉尼米韦、奥塞米韦、扎那米韦和培拉米韦。
44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述其它抗病毒剂是培拉米韦。
45.根据权利要求27-44中的任一项所述的方法，其中施用选自:静脉内、腹膜内、肌肉内和口服。
46.根据权利要求27-45中的任一项所述的方法，其中施用是静脉内。
47.根据权利要求27-45中的任一项所述的方法，其中施用是肌肉内。
48.根据权利要求27-45中的任一项所述的方法，其中施用是口服。
49.一种用于抑制受试者中的病毒感染的方法，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物:
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述病毒感染包括一种或多种病毒的感染。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中A是NH2，且B是H。
52.根据权利要求49或50所述的方法，其中A是0H，且B是順2。
53.根据权利要求49-52中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染包括选自下述科的病毒:正粘病毒科、副粘病毒科、沙粒病毒科、布尼安病毒科、黄病毒科、纤丝病毒科、披膜病毒科、细小RNA病毒科和冠状病毒科。
54.根据权利要求49-53中的任一项所述的方法,其中所述病毒感染选自:腺病毒、鼻病毒、肝炎病毒、免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疫病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、西尼罗病毒、天花病毒、脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、汉坦病毒、立夫特山谷热病毒、La Crosse病毒、加利福尼亚脑炎病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、马尔堡病毒、日本脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、蓬塔托罗病毒、塔卡里伯病毒和pachindae。
55.根据权利要求49-54中的任一项所述的方法,其中所述病毒感染选自:腺病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、胡宁病毒、麻疹病毒、副流感病毒、伯钦特病毒、蓬塔托罗病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、立夫特山谷热病毒、SARS-CoV、塔卡里伯病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、西尼罗病毒和黄热病病毒。
56.根据权利要求49-55中的任一项所述的方法,其中所述病毒感染选自:埃博拉病毒、黄热病病毒、马尔堡病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒。
57.根据权利要求49-56中的任一项所述的方法，其中所述病毒是埃博拉病毒。
58.根据权利要求49-56中的任一项所述的方法，其中所述病毒是麻疹病毒。
59.根据权利要求49-56中的任一项所述的方法,其中所述病毒是黄热病病毒。
60.根据权利要求49-56中的任一项所述的方法，其中所述病毒是马尔堡病毒。
61.根据权利要求49-56中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是甲型流感病毒或乙型流感病毒。
62.根据权利要求49-55中的任一项所述的方法，其中所述病毒是西尼罗病毒。
63.根据权利要求49-55中的任一项所述的方法,其中所述病毒是登革热病毒。
64.根据权利要求49-63中的任一项所述的方法，其另外包括:施用其它抗病毒剂。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述其它抗病毒剂选自:拉尼米韦、奥塞米韦、扎那米韦和培拉米韦。
66.根据权利要求64或65所述的方法，其中所述其它抗病毒剂是培拉米韦。
67.根据权利要求49-66中的任一项所述的方法，其中施用选自:静脉内、腹膜内、肌肉内和口服。
68.根据权利要求49-67中的任一项所述的方法，其中施用是静脉内。
69.根据权利要求49-67中的任一项所述的方法，其中施用是肌肉内。
70.根据权利要求49-67中的任一项所述的方法，其中施用是口服。
71.一种用于预防受试者中的病毒感染的方法，所述方法包括:给受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物:
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述病毒感染包括一种或多种病毒的感染。
73.根据权利要求71或72所述的方法，其中A是NH2，且B是H。
74.根据权利要求71或72所述的方法，其中A是0Η，且B是ΝΗ2。
75.根据权利要求71-74中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染包括选自下述科的病毒:正粘病毒科、副粘病毒科、沙粒病毒科、布尼安病毒科、黄病毒科、纤丝病毒科、披膜病毒科、细小RNA病毒科和冠状病毒科。
76.根据权利要求71-75中的任一项所述的方法,其中所述病毒感染包括一种或多种选自下述的病毒的感染:腺病毒、鼻病毒、肝炎病毒、免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、西尼罗病毒、天花病毒、脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、汉坦病毒、立夫特山谷热病毒、La Crosse病毒、加利福尼亚脑炎病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、马尔堡病毒、日本脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、蓬塔托罗病毒、塔卡里伯病毒和pachindae病毒。
77.根据权利要求71-76中的任一项所述的方法,其中所述病毒感染选自:腺病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、胡宁病毒、麻疹病毒、副流感病毒、伯钦特病毒、蓬塔托罗病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、立夫特山谷热病毒、SARS-CoV、塔卡里伯病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、西尼罗病毒和黄热病病毒。
78.根据权利要求71-77中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染选自:埃博拉病毒、黄热病病毒、马尔堡病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒。
79.根据权利要求71-78中的任一项所述的方法，其中所述病毒是埃博拉病毒。
80.根据权利要求71-78中的任一项所述的方法，其中所述病毒是麻疹病毒。
81.根据权利要求71-78中的任一项所述的方法，其中所述病毒是黄热病病毒。
82.根据权利要求71-78中的任一项所述的方法，其中所述病毒是马尔堡病毒。
83.根据权利要求71-78中的任一项所述的方法，其中所述病毒感染是甲型流感病毒或乙型流感病毒。
84.根据权利要求71-77中的任一项所述的方法，其中所述病毒是西尼罗病毒。
85.根据权利要求71-77中的任一项所述的方法，其中所述病毒是登革热病毒。
86.根据权利要求71- 85中的任一项所述的方法，其另外包括:施用其它抗病毒剂。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述其它抗病毒剂选自:拉尼米韦、奥塞米韦、扎那米韦和培拉米韦。
88.根据权利要求86或87所述的方法，其中所述其它抗病毒剂是培拉米韦。
89.根据权利要求71-88中的任一项所述的方法，其中施用选自:静脉内、腹膜内、肌肉内和口服。
90.根据权利要求71-89中的任一项所述的方法，其中施用是静脉内。
91.根据权利要求71-90中的任一项所述的方法，其中施用是肌肉内。
92.根据权利要求71-91中的任一项所述的方法，其中施用是口服。
【文档编号】A61K31/70GK103429245SQ201180059786
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年10月14日 优先权日:2010年10月15日
【发明者】S.班蒂亚, P.L.科蒂安, Y.S.巴布 申请人:拜奥克里斯特制药公司