122] 使用以下公式，利用数显卡尺，由二维肿瘤体积测量估计肿瘤体积：
[0123]
[0124] 在每个组中，相对肿瘤体积（RTV)被表示为Vt/V。比（Vt是治疗期间在给定天数 的肿瘤体积，V。是在治疗开始时的肿瘤体积）。
[0125] 使用两个翻倍时间内的比生长延迟（SGD)(-个翻倍时间是肿瘤体积翻倍所花的 时间量）和最佳百分比τ/c值τ/c)测定疗效。
[0126] 在两个翻倍时间内S⑶如下计算：
[0127?
[0128] 通过在第1、3、7、10、13、15、18、21和24天用治疗组（组2、3、4)的相对肿瘤体积 的中值除以对照组（组1)，并通过将所述除法的结果乘以100,来计算百分比τ/c值（"％ T/C"）（参见表2)。在治疗注射（有或没有如本发明的情况下使用的生物相容纳米粒子） 后的2周内获得的最低％T/C值对应于最佳％T/C值。
[0129] 图3显示了在如下情况下（在前述条件下）获得的所有组的平均相对肿瘤体积 (平均RTV):
[0130]-在第1、7和14天IV注射媒介物（5 %的无菌葡萄糖）（组1);
[0131]-在第1、7和14天在每次注射媒介物（5 %的无菌葡萄糖）之前4小时IV注射来 自实施例3的生物相容纳米粒子（组2);
[0132]-在第 1、7 和 14 天IV注射D:ox-NP?. (3mg/kg阿霉素）（组 3);或
[0133]-在第1、7和14天在注射Dox-NP? (3mg/kg阿霉素）之前4小时IV注射来自 实施例3的生物相容纳米粒子（组4)。
[0134] 如图3中所示，当与单独的Dox-NP? (3mg/kg阿霉素）相比，在首次注射包含 ⑴来自实施例3的生物相容纳米粒子和（ii)Dox-NP? (3mg/kg阿霉素）的组合的药物 组合物后，观察到显著的肿瘤生长抑制。
[0135] 对各肿瘤体积翻倍两次所需的时间（T4d)(按天表示）进行计算（作为治疗效果 持续时间的测量）。相比于单独的Dox-NP?为14天，药物组合物的T4d估计为约31天 (表1)。此外，由两个翻倍时间（从平均RTVIOOmm3开始，高达至400mm3)内的肿瘤生长估 计的比生长延迟（S⑶），对于药物组合物来讲，相比于单独的Dox-NP?为0,等于约2 (表 1)〇
[0136]表1:
[0137]
[0138] 表1 :由两个翻倍时间内的肿瘤生长估计的肿瘤体积翻倍两次的时间（T4d)和比 生长延迟（S⑶）。T4d表示达到两次翻倍时间（从100mm3高达至400mm3的平均RTV)的天 数。对照组是单独的媒介物（5%的葡萄糖）（-)。
[0139] 此外，药物组合物的百分比T/C(%T/C)(进行计算直到组1死亡的天数）比单独 的0〇\#卩@€快地降低。这证明了药物组合物的显著影响。对于药物组合物即⑴来自 实施例3的生物相容纳米粒子和（ii)Dox-NP? (3mg/Kg阿霉素）的组合，的确获得了在 第24天观察到的25的最佳％T/C，而对于单独的Dox-NP?组，获得了在第21天观察到的 38的最佳％T/C(表2)。
[0140]表 2
[0141]
[0142] 表2 :通过在第1、3、7、10、13、15、18、21和24天用治疗组（组2、3、4)的相对肿瘤 体积的中值除以对照组（组1)，并通过将所述除法的结果乘以100,来计算百分比T/c(% T/C)。对照组是组1 (单独的5%的媒介物无菌葡萄糖）。计算％T/C直到对应于组1 (对 照组）死亡天数的第24天。对于每个组以灰框指示最佳％T/C。
[0143] 总之，这些结果显示，当使用本发明的药物组合物[对应于（i)来自实施例3的生 物相容纳米粒子和（ii)Dox-NP? (3mg/Kg阿霉素）的组合]时有有利的肿瘤生长延迟， 这在单独使用Dox-NP.? (3mg/Kg阿霉素）（即不存在本发明的情况下使用的生物相容纳 米粒子）时并未观察到。当来自实施例3的生物相容纳米粒子和目标化合物(Dox-NP?) 按序施用、生物相容纳米粒子先于Box-NP? 4小时被施用至受试者时观察到这一肿瘤生 长延迟。
[0144] 发明人在重做该实验以确认，只要将目标化合物和生物相容纳米粒子彼此相隔大 于5分钟至约72小时施用于受试者，则观察到相同的结果。
【主权项】
1. 一种药物组合物，所述药物组合物包含（i)生物相容纳米粒子和（ii)目标药物化合 物的组合，用于将所述目标药物化合物施用于需要的受试者中，其中所述生物相容纳米粒 子的最长尺寸为约4nm~约500nm，并且所述生物相容纳米粒子的绝对表面电荷值为至少 10mV(110mV| )，其中将所述纳米粒子和目标化合物彼此相隔大于5分钟至约72小时施用于 需要所述目标化合物的受试者中。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述纳米粒子具有大于10mV的绝对表面电 荷值，所述电荷为负电荷。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述纳米粒子是有机纳米粒子。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述纳米粒子选自基于脂质的纳米粒子、 基于蛋白的纳米粒子、基于聚合物的纳米粒子、基于共聚物的纳米粒子、基于碳的纳米粒子 和病毒状纳米粒子。5. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述纳米粒子是任何的无机纳米粒子 并且所述纳米粒子的最长尺寸低于约7nm。6. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述纳米粒子是无机纳米粒子，所述纳 米粒子的最长尺寸为至少l〇nm，并且所述纳米粒子的无机材料选自：（i)选自例如Mg、Ca、 Ba和Sr的一种或多种二价金属元素，（ii)选自例如Fe和A1的一种或多种三价金属元素， 和（iii)包含Si的一种或多种四价金属元素。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述无机材料选自碳酸钙（CaCO3)、碳酸镁 (MgC03)、氢氧化镁（Mg(0H)2)、氢氧化铁（Fe(0H)2)、氧氢氧化铁（FeOOH)、氧化铁（Fe304或 Fe203)、氧化错（A1304)、氢氧化错（A1(0H)3)、氧氢氧化错（A100H)和氧化娃（Si02)。8. 根据权利要求1至7中的任一项所述的药物组合物，其中所述纳米粒子还覆盖有生 物相容包衣。9. 根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中当与由所述化合物的标 准治疗剂量诱导的治疗益处和毒性相比时，所述生物相容纳米粒子和所述化合物的组合施 用，对于受试者来讲，在毒性降低的情况下维持所述化合物的治疗益处，或者在毒性相等或 降低的情况下增加所述化合物的治疗益处。10. 根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中当与所述化合物的标准治 疗剂量相比时，所述生物相容纳米粒子和所述化合物的组合施用允许施用的化合物治疗剂 量降低至少10%，同时在受试者毒性相等或毒性降低的情况下维持相同的治疗益处，或者 同时在受试者毒性相等或降低的情况下增加治疗益处。11. 根据权利要求1至10中的任一项所述的药物组合物，其中所述纳米粒子在其施用 至需要权利要求1中所提到的目标药物化合物的受试者之后一小时到六周内从已被施用 所述纳米粒子的受试者中清除。12. 根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是优选选自 生物化合物、小分子靶向治疗剂和细胞毒化合物的有机化合物。13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物选自抗体、寡核苷酸和合成 肽。14. 根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是选自金属 纳米粒子、金属氧化物纳米粒子、金属硫化物纳米粒子及其任何混合物的无机化合物。15. 根据权利要求1至14中的任一项所述的药物组合物，其中所述目标化合物被包裹 在载体中。16. 根据权利要求1至14中的任一项所述的药物组合物，其中所述目标化合物结合至 载体。
【专利摘要】本发明涉及包含(i)生物相容纳米粒子和(ii)目标药物化合物的组合的药物组合物，所述药物组合物要被施用至需要这种目标化合物的受试者，其中所述纳米粒子增强了所述目标化合物的功效。生物相容纳米粒子的最长尺寸通常为约4nm～约500nm，并且其绝对表面电荷值为至少10mV(|10mV|)。本发明还涉及用于将目标化合物施用于需要的受试者中的这种组合物，其中将纳米粒子和目标化合物彼此相隔大于5分钟至约72小时施用于所述受试者。
【IPC分类】A61K9/00, A61K9/14, A61K9/51, A61K9/127
【公开号】CN105407878
【申请号】CN201480031188
【发明人】阿格尼丝·波迪艾尔, 劳伦特·莱维, 马里-艾迪斯·梅尔, 奥德蕾·达尔蒙, 马蒂厄·热尔曼
【申请人】纳米生物技术公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2014年5月30日
【公告号】CA2913023A1, EP3003288A1, US20160184225, WO2014191569A1