包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学稳定的呈包衣片剂形式的抗结核病的药物固定剂量组合物，其包 含在分开的颗粒中的两种活性成分即利福喷汀和异烟肼。本发明还提供了所述抗结核病的 药物组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 感染性疾病结核病（TB)为由于单一人病原体导致的世界范围内死亡的主要原 因，其相比于诸如获得性免疫缺陷综合征（AIDS)、疟疾、腹泻、麻风病和所有其它热带病的 疾病总体而言使更多的成人死亡（ZumlaA,GrangeJ.BMJ(1998)316, 1962-1964)。世界 上约三分之一的人口目前感染有结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,Mtb)即引 起疾病的原因；10%的感染人群将会发展成临床疾病。尽管人们发展成TB的比例已经有 所下降，但是根据WHO的数据，病例的数目仍持续缓慢增加。最严重的感染区域为发展中国 家，其中贫穷、其它疾病及不健全的健康护理为影响因素。TB每年使约160万人死亡，其为 排在HIV/AIDS之后的世界范围内死亡的第二主要感染性原因。
[0003]目前就针对TB的有效治疗而言，至少以下药物即异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组 合在持续8周的治疗初期给予患者，在此期间药物组合使用以杀死快速成倍增加的Mtb群 落且防止药物耐受的出现。该治疗初期之后为持续24周的连续阶段，在此期间将至少以下 药物即异烟肼和利福喷汀的组合给予患者。如此长的组合疗法并非总是成功的，尤其是对 于发展出药物耐受菌株的患者而言。另外，对相对长的疗程的顺应性通常是差的。这样的 非顺应性可导致治疗失败，从而导致发展出药物耐受。
[0004] 为了控制药物耐受结核病的出现，WHO推荐使用呈片剂形式的固定剂量组合 (FDC)，其在同一制剂中包含固定比例的两种不同的活性成分即异烟肼和利福喷汀。呈片剂 形式的FDC先前被披露。
[0005] SUKAPHARMACEUTICALCO.，LTD的W0 2007/43542披露了用于治疗结核病的药物 组合物和试剂盒。所述药物组合物包含噁唑化合物即利福喷汀和异烟肼，其可呈片剂形式。
[0006]GUANXINCEN的CN1717912披露了包含利福喷汀和异烟肼的药物组合物，其可呈 片剂形式。
[0007] SHUAIHUAMEDICINESCITECHC0的CN185728披露了包含利福喷汀和异烟肼的 持续释放制剂（植入剂），其可呈片剂形式。
[0008] 然而，本领域技术人员熟知的是，使用这样的FDC可降低利福喷汀的生物利用度， 这是因为与异烟肼发生不期望的化学反应，尤其是在酸性胃环境的催化条件下（Prasad Β·etal.J.Pharm.Biomed.Anal. 2006 ;41:1438-1441) 〇
[0009] 因此，仍然需要以下包含利福喷汀和异烟肼的化学稳定的抗结核病的口服药物组 合物，其可防止利福喷汀的生物利用度降低及与异烟肼的不期望的化学反应。
[0010]申请人已经发现可如下提供使两种活性成分都具有令人满意的生物利用度的口 服药物组合物：将两种活性成分分开制粒且将它们引入到药物组合物中。
[0011] 本发明的目的
[0012] 本发明的第一个目的是用于治疗结核病的化学稳定的口服药物固定剂量组合物， 所述口服药物组合物包含：
[0013] a)包含异烟肼和至少一种颗粒内赋形剂的颗粒，
[0014] b)包含利福喷汀和至少一种颗粒内赋形剂的颗粒，及
[0015] c)至少一种颗粒外赋形剂。
[0016] 本发明的另一个目的是制备本发明口服药物组合物的方法，所述方法包括将异烟 肼制粒和将利福喷汀制粒的不同步骤。
[0017] 本发明
[0018] 本发明的药物组合物是化学稳定的且适于通过口服给药来治疗结核病。
[0019]"化学稳定的"是指在60%RH至75%RH在保持恒温的25 °C至30 °C的涵盖通常且 常规的工作环境的温度储存小于6个月后，由利福喷汀产生的杂质的总量相对于最初存在 于片剂中的利福喷汀的重量而言小于8%w/w，且由异烟肼产生的杂质的总量相对于最初 存在于片剂中的异烟肼的重量而言小于2%w/w。
[0020] 在不结合任何理论的情况下，据信本发明的片剂使两种活性成分都具有良好的生 物利用度，这是因为利福喷汀和异烟肼在胃条件下的反应由于所述口服药物组合物的特定 构造而受到限制。
[0021] 所述口服药物组合物为固定剂量组合物。"固定剂量组合物"是指两种药物或活性 成分的组合存在于单一剂量单位即片剂中。
[0022] 所述口服药物组合物包含两种活性成分即利福喷汀和异烟肼及药用赋形剂。
[0023] 更确切地，所述口服药物组合物包含：包含异烟肼和至少一种颗粒内赋形剂的颗 粒（异烟肼颗粒）；包含利福喷汀和至少一种颗粒内赋形剂的颗粒（利福喷汀颗粒）；及至 少一种颗粒外赋形剂。
[0024] 所述口服药物组合物呈包衣片剂形式。膜包衣为常规的膜包衣，其不会导致活性 成分的控制释放，但是其有助于吞服和改善外观。
[0025] 所述包衣片剂可为包衣单层片剂或包衣双层片剂。
[0026] 根据其中所述口服药物组合物为包衣双层片剂的实施方案，所述口服药物组合物 的一层包含异烟肼颗粒和至少一部分的颗粒外赋形剂。所述口服药物组合物的另一层包含 利福喷汀颗粒和至少剩余的颗粒外赋形剂。
[0027] 所述颗粒外赋形剂包括稳定剂。所述稳定剂选自抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、EDTA二 钠盐、丁基羟基化甲苯、枸橼酸、生育酚、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸、酒石酸及其混合物。优 选地，所述稳定剂选自抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、EDTA二钠盐及其混合物。
[0028] 所述颗粒外赋形剂也可包括选自以下的化合物：稀释剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂 及其混合物。
[0029] 可提及的稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸二钙、甘露醇及其混合物，优选 微晶纤维素。
[0030] 可提及的崩解剂为交聚维酮（交联聚乙烯吡咯烷酮）、交联羧甲基纤维素、淀粉羟 乙酸钠、玉米淀粉、低取代的羟丙基纤维素、海藻酸及其混合物，优选淀粉羟乙酸钠。
[0031] 可提及的润滑剂为粉状润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂 酸、硬脂酸锌、甘油二十二烷酸酯及其混合物，优选硬脂酸钙。
[0032] 可提及的增溶剂为月桂基硫酸钠、吐温80、PEG4000及其混合物，优选月桂基硫 酸钠。
[0033] 根据具体的实施方案，存在于异烟肼颗粒中的颗粒内赋形剂不同于存在于利福喷 汀颗粒中的颗粒内赋形剂。
[0034] 所述颗粒内赋形剂选自稀释剂、崩解剂、增溶剂、稳定剂、制粒粘合剂及其混合物。
[0035] 所述稀释剂、增溶剂、稳定剂和崩解剂如上所述。它们可与用作颗粒外赋形剂的稀 释剂、增溶剂、稳定剂和崩解剂相同，或它们可以是不同的。
[0036] 所述制粒粘合剂可选自聚维酮诸如聚维酮K30和聚维酮K90、羟丙基纤维素、聚乙 烯醇、玉米淀粉、预胶化淀粉及其混合物，优选聚维酮或预胶化淀粉。
[0037] 所述膜包衣可包含羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸钠、EDTA二钠盐、聚乙酸乙烯酯、 乳糖一水合物、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和色素，优选聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、 EDTA二钠盐及其混合物。
[0038] 本发明的口服药物组合物可借助于包装机而包装在任何适当的包装例如双层铝 泡罩包装中。
[0039] 根据一个实施方案，所述口服药物组合物包含100mg至400mg利福喷汀及50mg至 400mg异烟肼。
[0040] 对结核病的治疗为长期治疗，在此期间给药方案是变化的。例如，对于TB治疗的 初期来说，通常开具的给药为600mg，每周两次，持续2个月，其中在各次给药之间的间隔不 少于连续3天（72小时），联用其它抗结核病的药物至多2个月。所述2个月阶段（600mg， 每周一次）之后为通过使用异烟肼或其它适当的抗结核病的药物的直接观察疗法来进行 的4个月阶段。针对异烟肼所通常开具的给药为每天单次给药的5mg/kg直至300mg及每 周两次至三次给药的15mg/kg直至900mg/天。
[0041] 由于所述类型的治疗，使用以下不同的片剂是非常有利的，所述片剂彼此的不同 在于利福喷汀/异烟肼的比例。
[0042] 根据一个实施方案，利福喷汀与异烟肼的比例包括5:1至1:0. 5,利福喷汀与异烟 肼的比例优选为1:1。
[0043] 更具体地，本发明的片剂可含有300mg利福喷汀和300mg异烟肼、含有300mg利福 喷汀和75mg异烟肼或含有225mg利福喷汀和75mg异烟肼。
[0044] 根据其中所述稳定剂为抗坏血酸钠的优选实施方案，抗坏血酸钠与利福喷汀的比 例包括1:100至1:0. 1，优选1:70至1:50,更优选1:65至1:55,且甚至更优选1:60。
[0045] 百分数以相对于片剂总重量的重量表示。
[0046] 根据一个实施方案，所述口服药物组合物包含：
[0047]-10 %至70 %，优选20 %至50 %，且甚至更优选30 %至43 %的利福喷汀，及
[0048] -5 %至70%，优选10 %至45%，且甚至更优选11 %至36 %的异烟肼。
[0049] 根据一个实施方案，所述口服药物组合物包含0. 1 %至50%，优选5%至45%，且 更优选13 %至42%的稀释剂。
[0050] 根据一个实施方案，所述口服药物组合物包含0. 1 %至10%，优选1 %至7%，且更 优选2%至4%的崩解剂。
[0051] 根据一个实施方案，所述口服药物组合物包含0.1 %至10%，优选2%至7. 5%，且 更优选3%至7%的粘合剂。
[0052] 根据一个实施方案，所述口服药物组合物包含0. 1 %至1%，优选0.2%至0.9%， 且更优选〇. 25 %至0. 8%的润滑剂。
[0053] 根据一个实施方案，所述口服药物组合物包含0. 1%至1%，优选0.3%至0.80%， 且更优选〇. 5%至0. 7%的增溶剂。
[0054] 根据一个实施方案，所述口服药物组合物包含0.1 %至2%，优选0.25%至1. 5%， 且更优选〇. 5 %至1 %的稳定