剂能够体外释放：
[0057]-在pH大约或等于1.2的第一酸性溶出介质中，用美国药典（U.S.P.)711"溶出 (Dissolution)〃的1型溶出装置，在30分钟过程中释放至少70重量％，优选75重量％，更 优选80重量％且甚至更优选85重量％的氯吡格雷或其药用盐，同时在120min过程中释放 最多10重量％的乙酰水杨酸或其药用盐，然后
[0058]-在pH大约或等于6.8的具有缓冲溶液的第二溶出介质中，用美国药典 (U.S.P.) 711〃溶出〃的1型溶出装置，在90min过程中释放至少65重量％，优选70重量％， 更优选75重量％且甚至更优选80重量％的乙酰水杨酸或其药用盐。
[0059] 可选择地，本发明的片剂能够体外释放：
[0060]-在pH大约或等于1.2的第一酸性溶出介质中，用日本药典6.10"溶出测试 (Dissolutiontest)〃的1型溶出装置，在30分钟过程中释放至少70重量％，优选75重 量％，更优选80重量％且甚至更优选85重量％的氯吡格雷或其药用盐，同时在120min过 程中释放最多10重量％的乙酰水杨酸或其药用盐，然后
[0061]-在pH大约或等于6. 8的具有缓冲溶液的第二溶出介质中，用日本药典6.10"溶 出测试〃的1型溶出装置，在90min过程中释放至少65重量％，优选70重量％，更优选75 重量％且甚至更优选80重量％的乙酰水杨酸或其药用盐。
[0062] 在本申请中，凡提到一个国家的药典应被理解为提到在本申请提交日所涉及的国 家生效的药典。
[0063] 从实践的观点来看，用相同的未包衣片剂依次进行上述两种溶出测试。具体地，将 已经经受在pH大约或等于1. 2的第一酸性溶出介质中进行的第一溶出测试的片剂在120 分钟后回收并浸入pH大约或等于6. 8的第二溶出介质中，以进行第二溶出测试。
[0064] 氯吡格雷和乙酰水杨酸剂量在不同溶出介质中的测定通过液相色谱进行，例如根 据在欧洲药典2. 2. 29〃液相色谱（Liquidchromatography) 〃或美国药典（USP) 621〃色谱 (Chromatography) 〃或日本药典 2. 01〃 液相色谱（LiquidChromatography) 〃的方法学。
[0065] 更具体地，本发明的片剂展现出与在日本销售的Plavix? 75mg片剂和100mg胃 耐受的阿司匹林片剂类似的溶出分布。更具体地，根据本发明的片剂所含的氯吡格雷的溶 出分布符合美国药典的氯吡格雷的专题（USP专题：氯吡格雷片剂）所指示的说明。
[0066] 在本发明的片剂中，氯吡格雷和乙酰水杨酸以氯吡格雷/乙酰水杨酸摩尔比为 0. 35至0. 45存在。
[0067] 优选地，所述片剂含有75mg氯吡格雷（即97. 880mg氯吡格雷硫酸氢盐）和100mg 乙酰水杨酸（即111.lllmg上浆的阿司匹林）。
[0068] 根据一个优选的实施方案，所述芯具有使其直接压制的配方。有利地，所述芯包含 上浆的阿司匹林、流动剂（例如，无水胶态二氧化硅）、填充剂（例如，微晶纤维素）和润滑 剂（例如，硬脂酸）。向芯中加入填充剂，且更具体地加入微晶纤维素，可改善芯的可压制 性，目的在于随后的三层包衣和双重压制步骤。
[0069] 同样地，氯吡格雷的外层具有适于通过压制使其成形的配方。有利地，它包含氯吡 格雷硫酸氢盐、至少一种填充剂（例如，无水乳糖、预胶化淀粉（优选部分预胶化的淀粉） 和/或微晶纤维素）、崩解剂（例如，羟基丙基纤维素，优选弱取代的羟基丙基纤维素）、粘 合剂（例如，呈粉末形式的PEG)、抗氧化剂（例如，α-生育酚）和至少一种润滑剂（例如， 蓖麻油和/或蔗糖酯，优选脂肪酸蔗糖酯）。
[0070] 本发明的片剂也可包含薄膜包衣。有利地，所述薄膜包衣由四个连续层组成：
[0071]-第一附着层，
[0072] -第二层，其功能是保护氯吡格雷免受光照，
[0073] -第三层，用于获得光滑的表面外观且能够接收可选的印记，和
[0074] -第四层，旨在促进其操作过程中片剂的滑动。
[0075] 当期望获得具有令人愉快的美学外观的片剂时，这样的薄膜包衣是特别合适的。
[0076] 本发明还涉及一种制备本发明的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
[0077] (i)制备包含乙酰水杨酸或其药用盐的芯，
[0078] (ii)对芯进行包衣，从而获得包衣的芯，具有在两个隔离层之间插入的胃耐受层 组成的三层包衣，
[0079] (iii)对在步骤（ii)中获得的包衣芯与包含氯吡格雷或其药用盐的粉末进行压 制-包衣，从而获得片剂。
[0080] 有利地，所述芯通过直接压制由其组成的成分来制备。这些成分在上文更具体地 详述。有利地，芯的压制在10至25kN，优选在14至20kN的压缩力进行。
[0081] 同样地，具有三层包衣的层的组成在上文详述。
[0082] 步骤（ii)的三层包衣借助三个连续的包衣步骤进行。每个包衣操作如下进行：制 备组成各层（内部隔离层、胃耐受层、外部隔离层）的成分的混合物的水溶液或分散体，然 后在热空气流下喷洒所述溶液或分散体从而使水溶液或分散体中所含的水蒸发。由此获得 干燥薄膜沉积在芯上，所述芯任选地用第一层包衣且任选地用第二层包衣。在各个层之间 进行停顿以使沉积层干燥。
[0083] 有利地，带有第一隔离层（内部隔离层）的芯用占芯的总重量至少20重量％的 量的胃耐受层包衣，所述重量为干燥后给出。优选地，胃耐受层的量占芯的总重量的20重 量％至28重量％，更优选22重量％至26重量％。
[0084] 步骤（iii)目的在于用氯吡格雷粉末包衣所述芯。氯吡格雷粉末通过使氯吡格雷 颗粒（经由热熔方法获得）与药用赋形剂混合获得。
[0085] 为了包衣所述芯而在步骤（iii)中进行的压制实际上是双重压制步骤。后者实际 上分两个亚步骤进行：
[0086]-对用氯吡格雷粉末的第一部分包衣的芯进行中期压制以获得预制片，然后
[0087]-对预制片与氯吡格雷粉末的其它部分进行最终压制。
[0088] 有利地，氯吡格雷粉末的第一部分的重量与氯吡格雷粉末的其它部分（或互补部 分）的重量的比率为1.05至1.19。参数似乎可有助于不损害芯的胃耐受性。例如，对于大 约510至515mg的未包衣片剂，用大约185 (+/-5)mg氯吡格雷粉末进行中期压制，然后加入 大约165(+/-5)mg氯吡格雷粉末进行最终压制。
[0089] 应当指出的是，中期压制期间施加的压缩力小于最终压制期间施加的压缩力。
[0090] 典型地，中期压制期间的压缩力范围为0. 8至1. 2kN，而最终压制期间的压缩力范 围为19到24kN。
[0091] 参考图3至7,双重压制更全面地详述于实施例1 "片剂的制备"中。该双重压制 技术也被称为"片剂中的片剂"或"有芯的片剂"。
[0092] 优选地，该双重压制使用双芯旋转压片机进行。
[0093] 有利地，外层的重量与芯的重量的比率范围为2. 5至3. 2。
[0094] 根据一个优选的实施方案，制备方法还包括薄膜包衣步骤。有利地，薄膜包衣包 含四个连续的层，所述前三层（附着层、保护层和表面外观层）通过喷雾沉积，而最后的层 (滑动层）通过粉化沉积。该薄膜包衣在以下实施例1中更全面地详述。
[0095] 本发明还针对本发明的片剂，其用于治疗由血小板聚集诱导的病理状况，包括稳 定或不稳定型心绞痛；心血管和脑血管系统疾病，例如与动脉粥样硬化相关的和与糖尿病 相关的血栓栓塞性病症，诸如不稳定型心绞痛、中风、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除 术或金属血管内假体的插入，或与溶栓后再血栓形成相关的、与梗塞相关的、与缺血性起源 的痴呆相关的、与外周动脉疾病相关的、与血液透析相关的、与心房颤动相关的血栓栓塞性 病症，或使用人造血管期间、使用主动脉冠状动脉搭桥期间的血栓栓塞性病症，或放疗期间 的血栓栓塞性病症，以减少所述病症的副作用。
[0096] 本发明将根据以下实施例被更清楚地理解，所述实施例通过参照附图进行说明的 方式给出，所述附图分别表示：
[0097]-图1为本发明的片剂1的示意性剖视图，
[0098] -图2为图1的细节A的放大视图，表示使芯2与外层3分开的三层包衣4，
[0099]-图3为在用意欲形成外层3的部分粉末填充的第一步后压片机的压制单元的示 意性部分剖视图，
[0100] -图4为放置包衣芯8后与图3类似的视图，
[0101] -图5为中期压制步骤期间与图3和4类似的视图，
[0102] -图6为加入意欲形成外层3的粉末的其它部分后与图3至5类似的视图，
[0103] -图7为最终压制步骤期间与图3和6类似的视图，
[0104] -图8显示本发明的包含胃耐受层4b的未包衣片剂1的平均溶出分布，所述胃耐 受层包含相对于胃耐受聚合物的重量而言25重量％、50重量％或100重量％的滑石，图8a 显示氯吡格雷粉末的外层在pH= 1. 2的第一溶出介质中的溶出分布，图8b显示阿司匹林 芯在pH为大约或等于1. 2的第一溶出介质中的溶出分布，而图8c显示阿司匹林芯在pH为 大约或等于6. 8的第二溶出介质中的溶出分布。
[0105] 实施例1:本发明的片剂
[0106] a.本发明的片剂1的组成
[0107] 除非另有说明，否则下面的成分的百分比（在适当时）以相对于包含所述成分的 片剂的总干重的干重表示。
[0108] ?包含阿司匹林的片剂2的组成
[0109]
[0110] ?包含氯吡格雷的外层3的组成
[0111]
[0113] ?三层包衣4的组成
[0114]-内部隔离层4a
[0115]
[0116]-胃耐受层4b
[0117]
[0118]-外部隔离层4c
[0119]
[0120] 未包衣片剂的重量：512. 684mg
[0121] ?薄膜包衣组合物5 (四层）
[0122]
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