新的防止管制物质滥用的持续释放的药学化合物的制作方法

专利名称：新的防止管制物质滥用的持续释放的药学化合物的制作方法
背景技术：
(i)发明领域本发明涉及新的药学化合物，特别是与化学片段共价连结的管制物质，由于与化学片段共价连结造成其药学上无活性，直至口服施用后以时间依赖性形式通过酶和/或化学方法分解。从结合物的延迟释放防止了药物水平的急速升高，使之在长时间内逐步释放。当新的药学化合物被从鼻腔导入，吸入或注射时，释放管制物质所必需的酶和/或化学条件或是不出现或是活性极小；因此，当通过这些途径施用时也可防止急速升高。由于经修饰的管制物质的减少了“突释”效应，有这些新特性的管制物质不太可能被滥用。因此，通过减少欣快感而增加止痛效果的时间，增强了这些药物的治疗价值。
(ii)相关领域的描述许多在药理上有用的化合物也是通常被滥用的管制物质。特别是，在近儿十年间处方用于治疗急性和慢性疼痛的止痛剂的滥用不断增加。例如，在过去几年中羟考酮处方的增加导致该药物的广泛的滥用。苯丙胺是另一个例子，它是有高度成瘾性的有重要药理作用的管制物质，经常被滥用。
对于个人有很多可利用的信息教导其如何从处方产品中获得管制物质的纯化形式。这些技术在许多网站上很简单和清楚地得到描述。大多数步骤中使用冷水，但是也描述热水，pH的改变和其他溶剂。这些步骤的例子描述如下。
这些步骤的描述见于2003年2月在网站http//codeine.50g.com/info/extraction.html#ex.coldw上并有如下的解释。冷水提取法被用于从组合物片剂中提取鸦片/阿片样物质。该方法搅乱了鸦片通常在冷水中高度溶解，而扑热息痛，阿司匹林和布洛芬只有轻微溶解的事实。这些技术复杂到足以认识伪麻黄碱和咖啡因在水中可溶解和保持在溶液中，分散片难以提取次要的物质。对设备要求的描述十分清楚的表明，这些步骤使滥用很容易。该设备包括最少2个玻璃杯或杯子，滤纸(未漂白的咖啡滤纸也可以)和1个量杯。一部分的步骤提供如下
1.压碎片剂并溶解于冷水(20℃)中。
2.将溶液冷却到大约5℃，偶尔搅拌。
3.将溶液置于冷处约20分钟。
4.以很冷的水湿润滤器防止它吸收溶液并置于玻璃杯中。用弹性/橡皮圈环绕容器粘住使滤器的位置适当。
5.把溶液倒入经滤器滤除可待因中的次要物质。
6.弃去使用过的滤纸，保留次要物质固体。
但是，当这些步骤被认为不能提供足够的产量时，设计了提取可待因的改进方法，只需要加入氯仿或类似溶剂如二氯甲烷。该技术使用改变溶液pH方面的方法来改善提取，甚至提供如何将产品再次成盐的建议。步骤的一部分提供如下。
1.把未压碎的T3’s或其他APAP/可待因产品放在小玻璃杯或烧杯内并用足够的蒸馏水盖没使药丸分散成薄浆。
2.加入干的碳酸钠使磷酸可待因变为可待因碱。混合物的pH应在约11或更高。
3.把混合物倒入耐热玻璃平底锅，用数毫升蒸馏水淋洗烧杯并把该淋洗水加入平底锅中的混合物中。
4.把咖啡滤纸中的干物质卷起来并研磨该材料。
5.把干燥的经压碎的混合物倒入顶盖有螺纹的玻璃瓶中，并倒入足够的氯仿使之完全盖没。
6.摇动并过滤。
虽然已有大量的努力来提供抗滥用的管制物质，现有产品不能达到防止滥用所需的稳定性。但是本发明提供了甚至在现有滥用方法情况下保持稳定性的方法和组合物，因此提供了更需要的但较少成瘾性和/或较少可能被滥用的产品。
发明概述因此，本领域十分需要要安全的管制物质产品，它使人们一方面可获得这些物质的治疗上的有利效果，而在另一方面防止这些物质滥用引起的欣快感。因此，本发明的主要目标是通过提供经化学修饰的，只在特定的条件下释放的，和即使那时也只以不引起欣快效果的控制的速度释放的管制物质来满足上述需求。
更特别的是，本发明的目标是提供化学修饰的控制释放物质，它们本身是无活性的和抵抗吸收的，直至在需要的目标部位被化学或酶的方法分解，例如在胃的酸性条件和/或胃肠道的酶活性存在的情况下。
本发明的另一个目标是提供化学修饰的控制释放物质，它们只在血清中释放，也以不引起欣快效果的控制的速度释放。
在第一方面，本发明包含被处理成为无活性或基本无活性的管制物质，该物质包含所述的与含有氨基酸或较好是寡肽的化学片段共价连结的管制物质。该寡肽少于50个氨基酸较佳，少于6个氨基酸更佳。
在第二方面，本发明包含被处理成为无活性或基本无活性的管制物质，该物质包含所述的与含有氨基酸或较好是寡肽的化学片段共价连结的管制物质。该管制物质在胃的酸性条件和/或胃肠道的酶活性存在的情况下分解。
在上述的口服组合物中，口服后管制物质以持续释放形式吸收入血，药物的峰浓度与类似剂量和制剂的非结合药物相比有所下降。持续释放还可进一步被定义为活性物质以相对于通过类似释放途径的传统制剂的活性物质释放是在更长的时间内释放入全身血液循环。
在第三方面，本发明涉及释放管制物质到患者以获得治疗效果，但不产生明显欣快效果的方法，包括口服施用上述组合物于患者。
在第四方面，本发明涉及释放管制物质到患者以获得治疗效果，但不产生明显欣快效果的方法，包括胃肠外施用上述组合物于患者。
本发明进一步通过附图和数据表来阐明。下面是详细描述本发明的附图的列表。
附图的简要描述

图1说明了聚丝氨酸-纳曲酮(碳酸酯连接)结合物的合成；图2表示大鼠口服BB272聚丝氨酸-纳曲酮结合物和纳曲酮的平均血清浓度曲线；图3表示大鼠口服BB301聚丝氨酸-纳曲酮结合物、纳曲酮(相同剂量)和纳曲酮(在0小时和在6.5小时1/2剂量)的平均血清浓度曲线；图4表示氢可酮和碳酸酯乙酯/氢可酮结合物的血清浓度曲线；图5说明了氨基酸/麻醉剂结合物如何合成；图6说明了羟考酮和谷氨酸/羟考酮结合物的血清浓度曲线；图7说明了苯丙胺和谷氨酸-苯丙胺结合物的血清浓度曲线；图8肽-苯丙胺结合物和苯丙胺的血清浓度曲线；图9说明了氢可酮和GGL-氢可酮结合物的血清浓度曲线；
图10说明了氢可酮和EEE-氢可酮结合物的血清浓度曲线；图11说明了氢可酮和核糖-氢可酮结合物的血清浓度曲线；图12说明了氢可酮和E-氢可酮、EE-氢可酮、EEE-氢可酮、EpE-氢可酮和GGL氢可酮结合物的血清浓度曲线；图13说明了氢可酮和核糖-氢可酮结合物的血清浓度曲线；图14说明了氢可酮和丁基氨基酸/氢可酮结合物的血清浓度曲线；图15说明了ProProLeu-HC和氢可酮舔爪反应潜伏期(Paw Lick Latency)；和图16说明了LeuLeuLeu-HC、ProProLIIe-HC、GlyGlyGlyGlyLeu-HC、GlyGlyGlyGlyLeu-HC(2x)和氢可酮的舔爪反应潜伏期(Paw Lick Latency)。
详细描述本发明提供了以减少滥用可能性的方式来改变管制物质的方法。该新的化合物可以与合适的赋形剂组合成片剂或者制成口服给药的溶液。当通过口服途径给药时，管制物质通过酸水解和/或酶裂解而以时间依赖形式(持续释放)释放。当通过注射施用时，管制物质通过血清酶途径以时间依赖形式(持续释放)释放本文中使用的“肽”指包括单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽，或载体肽。寡肽是指包括从2个氨基酸到70个氨基酸。而且，本发明有时被描述为结合于单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽、或多肽的活性物质以阐明活性物质结合物的特定实施方案。本文描述了结合物的较佳长度和其他较佳实施方案。在另一个实施方案中，氨基酸的数目选自1，2，3，4，5，6或7个氨基酸。在本发明的另一个实施方案中结合物载体部分的分子量低于约2,500，低于约1,000更佳，低于约500最佳。
术语定义管制物质一联邦法规对其生产、销售或流通加以管辖的物质，其原因是由于该物质有可能，或已被证明被滥用；由于它可能引起精神或生理依赖；由于它可能构成公共健康危险；由于它有药理效果的科学证据；或由于它是其他管制物质的前体。
化学片段一由化学元素组成并以确定的分子组成为特征的物质。它可以作为药物结合物的一部分存在，并可从结合物分离。例子包括氨基酸、寡肽或多肽，也可以是任何数目的其他物质。
虽然以下讨论集中在管制物质的口服施用，本发明的组合物和方法同样可以用于管制物质的注射施用。
化学片段与管制物质的共价结合使得该物质在药理上无活性并可阻止吸收。但是通过酶或化学方法移除该化学片段，可以恢复活性和可被吸收。因此在胃的酸性条件和/或胃肠道的酶活性存在的情况下可影响有活性的管制物质的释放。倘若释放不是很快发生，药理活性物质在口服施用后将以时间释放机制被吸收入血。
本发明的目的之一是通过共价修饰经建立的口服延长释放以减少滥用的可能。虽然这在理论上减少了滥用的可能，它可能只能理想地减少滥用可能性的大约一半。例如，与钝性曲线(Cmax-50％)相同的AUC只减少口服滥用可能性的一半(即两个抗滥用药丸大概产生与一个对照药丸大致一样的欣快效应)。DEA报道从口服施用开始的滥用由于耐受性最终导致鼻腔内或静脉内滥用。一旦耐受性出现，寻求的突释效应(rush effect)会需要鼻腔内或静脉内途径。
当滥用时，管制物质常常通过口服途径以外的方式给药，也就是通过i)胃肠外的注射；ii)鼻腔内释放；或iii)吸入。通过这些途径施用导致快速吸收入血和成瘾追求的“突释”效应(rush effect)。可以理解，相对于口服施用期间的止痛效应，鼻腔内或静脉内施用时阿片类结合物产生明显减少的欣快效应，因而在减少其滥用可能性上具有价值。因此当从这些途径给药时，本发明的共价修饰的化合物(适用于在胃或肠道内分解)i)未暴露于活性物质释放所需的必要的化学和/或酶条件；或ii)要求的活性的量不足以影响快速释放/吸收。因此，共价修饰的管制物质不产生成瘾所追求的欣快效应。
而本发明的其他方面，如持续释放等等，对患者提供了另外的好处，本发明的较佳方面是设计的阿片类结合物产品有合理的保存期(保存寿命)，它不能通过目前的方法被滥用。但是本发明的较佳的实施方案中，阿片类结合物在施用前不通过化学反应释放阿片类。
有许多降低止痛剂的滥用可能性的机制，包括1.降低药物跨越鼻内屏障的能力。
2.降低药物跨越血脑屏障的能力。
注1和2是可能相关的。
3.一旦结合物到达CSF，增加了它的半衰期。
(倘若该结合物作为止痛剂仍是有效的)注要求该药物结合物到达CSF。
4.减少阿片类结合物向活性更高的代谢产物转化(如可待因转化为吗啡)。
在阿片类的情况下可不必(或甚至不希望)使所有的药物释放在肠道。如果某些或所有的药物作为结合物进入，倘若它们能到达CSF和有止痛效果，就仍然是有价值的治疗药物。在这点上，“持续释放”(更准确地是持续止痛)可在吸收后获得。它的实现可以通过1)延长血清半衰期，2)延长CSF半衰期3)跨越血脑屏障后即时吸收(倘若它最终转化为母体药物(parent drug)并且其本身没有不良作用)。
本发明可包含与任何化学片段共价连接的任何管制物质，如麻醉剂。管制物质是止痛剂或兴奋剂较佳。而且，管制物质是下列止痛剂较佳可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、美沙酮、羟吗啡酮、吗啡、羟考酮、丙氧芬、和舒芬太尼。管制物质也包括苯丙胺或哌甲酯。其他管制物质的例子包括巴比妥类、苯二氮_类、骨骼肌松弛剂如甲丙氨酯，和兴奋剂包括苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、匹莫林等等。
在本发明的较佳实施方案中提供了一个载体与活性药物相互结合，但结构的其他方面没有修饰。该实施方案可进一步被描述为有游离羧基和/或氨基末端和/或侧链基的载体，侧链基团不是活性药物的结合部位。在一个较佳实施方案中，无论是单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽，都是只包含天然存在的氨基酸。
组成本发明的化学片段可以是使管制物质无药理活性的附着于管制物质的任何化学物质。止痛剂和兴奋剂通过结合到特异性受体或摄入蛋白质来产生它们的药理效应。因此某些化学片段的附着可防止活性物质与其受体或其摄入蛋白质的识别部位相结合。而且，不受理论的限制，共价修饰被相信是通过防止药物跨越血脑屏障来阻止药理效应。较佳的是，化学片段附着到管制物质也会防止或充分延迟化合物的吸收，特别是该化合物是通过口服施用以外的途径释放时。
附着的化学片段是氨基酸较佳，或是寡肽更佳。该寡肽包括少于50个氨基酸较佳，少于6个氨基酸更佳。该寡肽可包含(i)20种天然存在的氨基酸中某一种氨基酸的均聚物，(ii)20种天然存在的氨基酸中2种或更多氨基酸的杂聚物，(iii)合成氨基酸的均聚物或(iv)2种或更多合成氨基酸的杂聚物或(v)1种或更多的天然存在的氨基酸和1种或更多合成氨基酸的杂聚物。
附着的化学片段可以由其他天然存在的或合成物质组成。管制物质，例如，也可附着于脂质、碳水化合物、核酸、或维生素。这些化学片段被认为起到与多肽一样的作用，即，在胃肠道中延迟释放的效果和防止活性物质的快速吸收。
在一个实施方案中，如果管制物质是通过对酸不稳定的键附着，胃的酸性内容物可除去共价连接的化学片段。共价连接的化学片段能被化合物在胃和/或肠道内遇到的酶活性除去则更佳。胃和肠道内充满了降解性酶。例如，胰腺释放到小肠内大量水解酶如蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和核酸酶。而且，沿着胃肠道表面的肠上皮细胞产生各种表面相关和细胞内降解酶(如刷状缘肽酶、酯酶)。这些酶降解经消化的食物中含有的蛋白质、脂质、碳水化合物、和核酸。因此，可认为当遇见胃肠道中合适的一个酶或多个酶时，管制物质可以从附着的化学片段释放。
在本发明另一个实施方案中，化学片段附着于管制物质的方式是在口腔(唾液)，鼻腔内，肺表面或血清中的条件下不容易释放。在胃中遇见的极端酸性条件在人体其他部位是不出现的。所以，任何依赖酸的释放机制只在口服后才发生。虽然，降解酶出现在上述环境中，但它们通常不如肠道中出现的浓度高。因此，通过酶裂解释放管制物质不会在新化合物通过口服以外的途径施用时迅速发生。
在本发明另一个实施方案中，止痛剂(如羟考酮或氢可酮)通过侧链羟基附着在丝氨酸聚合物(或其他含羟基侧链的氨基酸，如苏氨酸、酪氨酸)。可选择的是，可通过谷氨酸的δ-碳的羧基附着到谷氨酸聚合物。产生的酯(碳酸酯)键可在小肠内遇见脂肪酶(酯酶)时被水解。在唾液或在鼻腔、肺或口腔的粘膜表面没有高水平的酯酶。所以，以该方式附着在聚谷氨酸的管制物质不会被唾液快速释放或在鼻内或经吸入释放。
在本发明另一个实施方案中，止痛剂附着于寡肽，后者由一到五个氨基酸组成较佳。在本发明另一实施方案中，氨基酸是二十种天然存在的氨基酸的不均匀混合物。亲水氨基酸倾向于防止止痛剂肽结合物通过鼻粘膜结合被动吸收。因此亲水氨基酸被包括在寡肽中是本发明的一个较佳实施方案。亲脂性氨基酸更近地附着在止痛剂以获得最佳稳定性是本发明的又一实施方案。亲脂和亲水两个特性(即两亲的)可以用三到五个氨基酸得到满足。所以附着于止痛剂的寡肽是两亲性的三肽是本发明的更佳实施方案。
较佳的二两亲性氨基酸/寡肽可选自(i)疏水氨基酸，较佳是其位置紧接活性药物以提供增加的稳定性；(ii)设计可被肠酶(如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶A和B等等)裂解的氨基酸序列以增加生物利用度；(iii)长度超过三个氨基酸的肽以增加稳定性，增加抗滥用如减少膜通透性，和可能有效地增加肠消化如主要的肠酶靶蛋白质和多肽，(iv)或它们的混合物。在一个较佳实施方案中，结合物的载体部分被设计用于肠(酶)裂解。
在一个较佳实施方案中，裂解特异性是针对胃蛋白酶和/或糜蛋白酶。较佳载体的例子包括XXXAA或XXAAA，其中X选自任何氨基酸，但除外Arg，Lys，His，Pro，和Met，A选自Tyr，Phe，Trp，或Leu。更佳载体的例子是选自XXXPheLeu其中X是Glu；XXXPheLeu其中X是Gly；XXPheLeuLeu其中X是Glu；和XXPheLeuLeu其中X是Gly。
在一个实施方案中，裂解特异性针对胰蛋白酶。较佳载体的例子包括XXXAA或XXAAA，其中X选自任何氨基酸，但除外Pro和Cys，A是Arg或Lys。更佳载体的例子是选自XXXArgLeu其中X是Glu；XXXArgLeu其中X是Gly；XXArgLeuLeu其中X是Gly；XXXArgLeuLeu其中X是Gly。
本发明提供了活性药物与肽的共价连接。本发明与上述技术的区别之处在于与活性药物直接共价连接，它包括，例如，药物和营养剂，连接到一个氨基酸、寡肽或多肽，在本文中也称载体肽的N-末端，C-末端或侧链。
在另一个实施方案中，本发明提供包含肽和共价连接到肽上的活性药物的组合物。较佳的是，该肽是(i)寡肽，(ii)二十种天然存在的氨基酸(L或D异构体)中一种氨基酸或异构体，类似物或它们的衍生物的均聚物，(iii)天然存在的氨基酸(L或D异构体)或异构体，类似物或它们的衍生物中两种或更多种的杂聚物，(iv)合成氨基酸的均聚物，(v)两种或更多的合成氨基酸的杂聚物或，(vi)一种或更多天然存在的氨基酸和一种或更多合成氨基酸的杂聚物。
本发明提供包含载体肽和共价连接到载体肽上的活性药物的组合物。较佳的是，该载体肽是(i)一个氨基酸，(ii)二肽，(iii)三肽，(iv)寡肽，或(v)多肽。载体肽也可以是(i)天然存在的氨基酸的均聚物，(ii)两种或更多的天然存在的氨基酸的杂聚物，(iii)合成氨基酸的均聚物，(iv)两种或更多的合成氨基酸的杂聚物，或(v)一种或更多天然存在的氨基酸和一种或更多合成氨基酸的杂聚物。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供了包含一个氨基酸、二肽或三肽和共价连接于其上的活性药物的组合物。较佳的是，该氨基酸、二肽或三肽是(i)二十种天然存在的氨基酸(L或D异构体)中的一种氨基酸，或异构体，类似物或它的衍生物，(ii)两种或更多的天然存在的氨基酸(L或D异构体)，或异构体，类似物或它们的衍生物，(iii)合成氨基酸，(iv)两种或更多的合成氨基酸或(v)一种或更多天然存在的氨基酸和一种或更多合成氨基酸。在另一个实施方案中，氨基酸选自被蛋白酶消化的L-氨基酸。
在另一个实施方案中，该肽载体可用传统技术制备。较佳的技术是氨基酸N-羧基酐的混合物的共聚合作用。在另一个实施方案中，该肽可以通过重组微生物的发酵然后对合适的肽收集和纯化的方法进行制备。可选择的是，如果需要氨基酸的特定序列，可使用自动肽合成仪来产生有特定理化特性具特定功能特性的肽。
在另一个实施方案中，活性药物直接附着在载体肽可能不形成稳定的化合物，需要在活性药物和肽之间引入连接基(linker)。该连接基应有功能侧基，如羧酸盐、醇、硫醇、肟、hydraxone、肼或氨基，共价连接于载体肽。
在另一个实施方案中，本发明还提供了一种释放活性药物到患者的方法，该患者可以是人类或非人类的动物，包括给患者施用含有肽和与肽共价连接的活性药物的组合物。在一个较佳实施方案中，该活性药物通过酶催化从组合物中释放。在另一个较佳实施方案中，活性药物以基于酶催化释放的药代动力学的时间依赖性方式释放。
在另一个较佳实施方案中，活性药物结合物可以包括佐剂，使得组合物可被设计用来与特异性受体相互作用获得定位释放。这些组合物在肠的所有部分和沿着肠壁的特定部位提供定位释放。在另一个较佳实施方案中，活性药物在进入目标细胞前作为参考活性药物从肽结合物释放。在另一个较佳实施方案中，使用的特定氨基酸序列不定位于特异性细胞受体或设计用于被特定基因序列识别。在一个更佳实施方案中，肽载体被设计来被肿瘤细胞识别和/或不被识别。
在另一个较佳实施方案中，活性药物给药系统不要求活性药物在特定细胞内释放或细胞内释放。在一个较佳实施方案中，载体和/或结合物是在体内特异性识别中起作用的。(如肿瘤细胞、引物(来改善趋化活性)，血清蛋白的特定结合部位的序列(如激肽或类花生四烯酸))。
在另一个实施方案中，活性药物可附着在主动转运蛋白识别和摄入的佐剂上。在一个较佳实施例中，主动转运蛋白不是胆酸主动转运蛋白。在另一个实施方案中，本发明不要求活性药物附着在主动转动蛋白识别和摄入的佐剂上进行传送。
在一个较佳实施方案中，活性药物结合物不结合在固定化载体上，它被设计成经消化系统转运和转化。
微球/胶囊可被用于与本发明的组合物相结合，较佳是组合物不与微球/胶囊组合和不需要进一步的添加剂来改善持续释放。
在一个较佳实施方案中，活性物质不是激素、谷氨酰胺、氨甲蝶呤、柔红霉素、胰蛋白酶-激肽释放酶抑制剂、胰岛素、钙调蛋白、降钙素、L-多巴、白细胞介素、促性腺素释放素、炔诺酮、托美丁、伐昔洛韦、紫杉醇、或磺胺嘧啶银。在一个较佳实施方案中，其中活性药物是肽类活性药物，它较佳的是未修饰的活性药物(如氨基酸结构未被取代)。
在本发明一个较佳实施方案中提供了相互结合的载体和活性药物，但其他方面结构没有修饰。在一个更佳实施方案中，载体，无论是单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽只包括天然存在的氨基酸。
在一个较佳实施方案中，载体不是蛋白质转运蛋白(如组蛋白、胰岛素、运铁蛋白、IGF、白蛋白或催乳素)，Ala，Gly，Phe-Gly，或Phe-Phe。在一个较佳实施方案中，载体最好也不是与非氨基酸替代物如PVP共聚的氨基酸，聚(亚烷基氧化物)氨基酸共聚物，或烷氧羰基(聚天冬氨酸/聚谷氨酸)或芳氧羰甲基(聚天冬氨酸/聚谷氨酸)。
在一个较佳实施方案中，载体或结合物都不用于分析提纯，结合研究或酶分析。
在另一个实施方案中，载体肽允许多个活性药物与之结合。该结合物提供了使多个活性药物，活性药物联合其他活性药物，或其他经修饰的分子多重结合的附加的益处，可以进一步改进给药、增加释放、定位传输、和/或增加吸收的。在进一步的实施方案中，该结合物也可与佐剂结合或被装入微囊。
在另一个较佳实施方案中，本发明的组合物的形式是可吸收的片剂或胶囊，静脉内使用的制剂，肌肉内使用的制剂，皮下使用的制剂，贮库植入剂，透皮使用的制剂，口服悬浮剂，舌下使用的制剂，鼻内使用的制剂，吸入剂，或肛门栓剂。在另一个实施方案中，肽从组合物中释放活性药物是pH依赖的形式。在另一个较佳实施方案中，活性药物的制备和/或施用是通过植入和/或注射以外的其他手段进行的。
本发明的实施方案较佳是不结合在可被主动转运蛋白识别及/或摄入的佐剂上。较佳的是，本发明的活性药物结合物不附着在主动转运蛋白上，或附着在抗原性物质如细胞和肿瘤上发现的受体识别序列。较佳的是，本发明的活性药物结合物不连接到或构成植入性聚合物，该聚合物不在小于48小时的时间内生物降解，而在12到24小时内降解较佳。本发明的活性药物结合物被设计成在肠吸收后释放活性药物入血作为参考活性药物较佳。
本发明的实施方案涉及明显减少滥用可能性的长效麻醉药物。活性药物与肽/寡肽或氨基酸共价结合，这使得活性药物在释放前在药理上无活性。释放机制是酶反应较佳。在口服施用后由肠道酶释放该药物。管制物质释放所需要的酶和/或化学条件在药物肽结合物通过吸入或注射导入时或是不出现或是活性最小。预期当药物肽结合物吸入或注射时不产生欣快效应。而且，麻醉剂的持续释放防止了药物水平的快速升高，这可提供需要的止痛效果而仅有较低或没有欣快感。有这些新特性的管制物质由于经修饰的管制物质的降低的“突释”效应较少可能被滥用。因此，减少的欣快感而麻醉效应时间的增加及减少的滥用可能增加了这些药物的治疗价值。本发明也提供了组合物具有重现性的方法，该组合物对于管制物质是无滥用的，在各种化学条件下是稳定的，欣快效应减少和在血中吸收延长。
下列实施例用于阐明，而不应认为是对本发明范围的限制。
实施例实施例l纳曲酮纳曲酮，阿片类拮抗剂，被选为模型的化合物来检测结合物，检测阿片类药物结合物可持续释放，而也可降低滥用可能性的假设。纳曲酮在化学上与口服给药的麻醉剂如羟考酮和氢吗啡酮类似，因此可合成结合物用于检测体内和体外表现。
合成聚丝氨酸-纳曲酮(碳酸酯连接)结合物按照以下方法合成1)聚合物活化.N-乙酰聚丝氨酸-甲基酯(0.69g，7.9mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(15ml)，在环境温度中于氩气下搅拌。加入羰基二咪唑(CDI，1.93g，11.9mmol)，反应在氩气下搅拌过夜。随后，100ml乙腈被加入，混合物被放置在4℃达2小时。形成的沉淀物被离心收集，产生的丸状物被重新悬浮在乙腈中。该悬浮液随后被离心，丸状物在真空中干燥过夜。
2)纳曲酮的四丁基铵盐.盐酸纳曲酮(1.5g，3.979mmol)溶解于水(～50ml)，该溶液用1N LiOH滴定到pH～11-12。随后加入氯化四丁基铵(2.6g，4.0mmol)。水性溶液以3份相等体积的氯仿(每份20ml)提取。有机溶液被集中和用硫酸镁干燥。溶剂随后用旋转蒸发器除去，产生的固体在高真空下过夜干燥。
3)结合反应.从步骤1获得的固体原料溶解/悬浮在15ml N-甲基吡咯烷酮，产生的溶液置于氩气下。从步骤2获得的纳曲酮盐随后被加入，该反应物被加热到～50-60℃。该反应物在这些条件下搅拌2天，在这时加入水(～200ml)。该水溶液随后通过超滤来浓缩(截留分子量1000)。该浓缩的溶液(～5ml)被用水稀释到50ml体积。该水溶液用1N HCl滴定到pH为3，通过超滤来浓缩。该过程再重复两遍。在最终浓缩以后，水溶液(～5ml)通过使用旋转蒸发器和高真空除去溶剂。这产生50mg褐色固体。通过核磁共振(NMR)估计丝氨酸∶纳曲酮的比率大约为1∶6(BB272)和1∶10(BB301)。合成过程的图解如图1所示。
实施例2聚丝氨酸-纳曲酮结合物(大鼠模型)的体内表现聚丝氨酸-纳曲酮结合物用Sprague-dawley大鼠(～250g)试验。规定剂量用含纯的干粉状聚丝氨酸-纳曲酮结合物或纳曲酮的明胶胶囊口服给药。胶囊中未加入赋形剂。
在聚丝氨酸-纳曲酮结合物BB272中的纳曲酮含量估计为30％基于NMR测定的比率1∶6的纳曲酮∶丝氨酸。聚丝氨酸-纳曲酮结合物被用于四只大鼠，剂量12mg，包含3.6mg纳曲酮。相当于结合物中纳曲酮含量的纳曲酮剂量(3.6mg)也被用于四只大鼠。在零时间使用胶囊给药注射器让大鼠口服胶囊。在胶囊给予后2，4，6，9，和12小时收集大鼠的血清。使用商品化的试剂盒(kit)(Nalbuphine，product#102819，Neogen Corporation，Lansing MI)通过ELISA测定血清纳曲酮浓度。
表1.各大鼠给予BB272聚丝氨酸-纳曲酮结合物和纳曲酮后的血清浓度(ng/ml)
各动物的血清水平如表1所示。平均血清水平如表3所示(实施例2)。如图2所示，纳曲酮的血清水平的升高(2小时)早于作为药物施用的聚丝氨酸-纳曲酮结合物血清水平的升高(4小时)。聚丝氨酸-纳曲酮结合物的纳曲酮血清水平的保持升高明显长于纳曲酮。而且，聚丝氨酸-纳曲酮结合物峰值水平明显较低。应当注意2小时时间点是第一次测量纳曲酮血清水平的时间点。由于在该点测得纳曲酮的峰值水平，无法确定血清水平是否在更早的时间达到更高的浓度。因此，不可能在本试验中精确地确定纳曲酮的Cmax或血清浓度曲线下的面积(AUC)。
实施例3聚丝氨酸-纳曲酮结合物的体内表现聚丝氨酸-纳曲酮结合物以Sprague-dawley鼠(～250g)进行试验。给定剂量用含纯的干粉状聚丝氨酸-纳曲酮结合物或纳曲酮的明胶胶囊口服给药。胶囊中未加入赋形剂。
在聚丝氨酸-纳曲酮结合物BB272中的纳曲酮的含量估计为30％，这基于NMR确定的1∶6比率的纳曲酮∶丝氨酸。聚丝氨酸-纳曲酮结合物被用于五只大鼠，剂量12.9mg，包含3.6mg纳曲酮。相当于该批聚丝氨酸-纳曲酮(BB 301)所包含的纳曲酮的剂量(3.6mg)也被用于五只大鼠。此外，相当剂量的一半(1.8mg)在零时间给予，随后在6.5小时把第二个一半给予五只大鼠。
在零时间使用胶囊给药注射器给大鼠口服胶囊。在胶囊给予聚丝氨酸-纳曲酮(BB301)和相当剂量纳曲酮后0.5，1.5，3，5，8，12，15和24小时收集大鼠的血清。当大鼠在0和6.5小时被给予一半相当剂量的胶囊后于0.5，1.5，3，5，8，11.5，14.5和24小时收集大鼠的血清。使用商品化的试剂盒(kit)(Nalbuphine，product#102819，Neogen Corporation，Lansing MI)通过ELISA测定血清纳曲酮浓度。
表2.各大鼠给予BB301聚丝氨酸-纳曲酮结合物和纳曲酮后的血清浓度(ng/ml)
表3.BB301给予聚丝氨酸-纳曲酮结合物或纳曲酮(相同剂量)或纳曲酮(一半剂量×2)后的平均血清浓度
各动物的血清水平如表2所示。平均血清水平如表3所示。如图3所示，纳曲酮的血清水平的升高(0.5小时)早于作为药物施用的聚丝氨酸-纳曲酮结合物血清水平的升高(5小时)。聚丝氨酸-纳曲酮结合物的纳曲酮血清水平的保持升高(＞12小时)明显长于单体的纳曲酮(＜8小时)。血清浓度曲线在大约7小时交叉。而且，结合纳曲酮平均峰浓度(Cmax)明显较低(表4)。此外，聚丝氨酸-纳曲酮结合物达到峰浓度的平均时间(Tmax)明显较长(表4)。聚丝氨酸-纳曲酮结合物的平均AUC是纳曲酮平均AUC的大约75％(表4)。在统计学上平均AUC没有显著差异(P＜0.05)。在零时间和6.5小时各使用一半剂量(1.8mg)的大鼠的血清水平与使用聚丝氨酸-纳曲酮结合物的大鼠的血清水平相当。结合物浓度水平在第二次给予纳曲酮后保持升高，曲线在约2.5小时交叉和在约11小时再次交叉(血清浓度曲线的双交叉)。
表4.BB301聚丝氨酸-纳曲酮结合物和纳曲酮的平均药代动力学参数
实施例4氢可酮类似物的合成氢可酮的合成的类似物，化合物6-O-乙氧羰基氢可酮(EtOCO氢可酮)，通过氢可酮烯醇化物和氯甲酸乙酯的反应制备。氢可酮部分在很大范围的pH内和温度内不释放。EtOCO氢可酮在大鼠模型中研究，它的药代动力学与参考药物的基本一样(图4)。乙氧羰基氢可酮的AUC是氢可酮AUC的90％。EtOCO氢可酮在注射时达到了无滥用的麻醉剂的标准(即稳定性和体内释放)。
此外，将谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、赖氨酸、丝氨酸和甘氨酸的C-末端附着在氢可酮的6-O部位，谷氨酸的C-末端附着在羟考酮的6-O部位。图5的图解用羟考酮和氢可酮作为例子显示了氨基酸/麻醉剂结合物的合成通法。羟考酮(或氢可酮)的阴离子与已保护的各个氨基酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(OSu)反应，在HCl/二噁烷中完全去保护以产生最终产品。例如，羟考酮的烯醇化物与BocGlu(OtBu)OSu反应产生6-O-BocGlu(OtBu)-羟考酮，当它去保护时产生6-O，α-谷氨酰羟考酮。在大鼠模型中该羟考酮衍生物相对于母体药物有相似的药代动力学，而AUC高20％(图6)。
实施例5甲基化阿片类结合物的合成 Boc-Ser(CO-甲基纳曲酮)-OtBu在-78℃的THF中的甲基纳曲酮(1.00g，2.82mmol)溶液中用注射器逐滴加入LiN(SiMe3)2(在THF中1.0M，5.92mmol)。该溶液在-78℃搅拌1小时。在另一个反应中，Boc-Ser-OtBu(0.220g，0.84mmol)溶解在加有NMM(0.10ml，0.92mmol)和三光气(0.250g，0.84mmol)的THF(5ml)中。该溶液在-78℃搅拌30分钟。第一个反应物在-78℃被缓慢加入第二个反物中。让合并的反应物加温到环境温度并搅拌18小时。此后，加入水(10ml)。除去溶剂，残余物以CHCl3/水(均为50ml)分配，用CHCl3(50ml)提取两次。合并的有机层用盐水(50ml)，pH8的水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，除去溶剂。经制备TLC(100％CHCl3)纯化。TLC产物的NMR证实了产品的存在。
实施例1到3的结果显示了纳曲酮与丝氨酸聚合物通过碳酸酯键的结合物可以防止药物浓度的迅速升高(降低Cmax)和产生持续释放(增加Tmax而保持大约相同的AUC)。此外，实施例4显示碳酸酯键连接的化合物暴露在酸、碱和蛋白酶中基本上抵抗纳曲酮释放。其他阿片类结合物可以相似的方式合成以获得相似的特性。实施例5提供了另外的合成方法来合成阿片类碳酸酯结合物。特别是，该方法允许通过碳酸酯键结合羟考酮。
实施例6(S)-苯丙胺的氨基酸结合物的合成方法已保护的结合物的合成，例子＝BOC-Glu(OtBu)-SAMP。所有这些合成的起始物质是从Sigma/Aldrich获得的硫酸右旋苯丙胺。由于术语“右旋”表示的相对构型可能与结合物无关，此处该物质被称为(S)-异构体。该绝对构型在反应序列中不变。
在Ar气体下向烘箱干燥的50ml烧瓶中于室温搅拌的5ml无水DMF中的硫酸S-苯丙胺(750mg，4.07mmol)溶液中加入2.11ml二异丙基乙胺(DIPEA，12.21mmol)。在5分钟后，10ml无水EtOAc中的BOC-Glu(OtBu)-OSu(1.709g，4.07mmol)被加入，该混合物在室温中搅拌过夜。tlc(9/1 CHCL3/MeOH)显示苯丙胺起始物质已消失，因为基线上的UV活性斑点不存在了。
反应混合物被倒入30ml EtOAc中，用2×50ml的以水稀释的盐酸(pH3)和50ml饱和NaCl洗涤。经MgSO4干燥后，溶液被过滤，溶剂通过旋转蒸发除去。残余物用最少量的二氯甲烷吸收通过硅胶快速柱分离，并用50/1 CH2Cl2/MeOH(不断增加更多的MeOH)到30/1 CH2Cl2/MeOH洗提。该快速展开的产物很容易与极性较高的成分分离。在溶剂被旋转蒸发和高真空干燥过夜后，纯化的产品(1.625g，95％)可供下一反应。CDCl3中的NMR与结构一致。
去保护结合物的合成，例子＝Glu-SAMP-HClBOC-Glu(OtBu)-SAMP(1.36g，3.23mmol)和10mL的4M HCl在二噁烷中的混合物于Ar气下在经烘箱干燥的烧瓶中于室温搅拌过夜。此时，快速展开的被保护的中间体在tlc上不再见到。溶剂通过旋转蒸发除去，残余物在高真空下干燥产生886mg(91％)的HCl盐。nmr(dmso-d6)与产品一致。
比较苯丙胺与肽结合物的大鼠药代动力学实验数据实验使用雄性Sprague-dawley大鼠(重量250-300g)，在零时间通过管饲口服硫酸d-苯丙胺(苯丙胺)或摩尔数相同的一种肽结合物的溶液。通过眼框采血取得血清样本，浓度通过ELISA分析测定(图7和8)。
实施例7苯丙胺结合物的体内表现口服施用的药代动力学肽-苯丙胺结合物和等量的结合物所含的母体苯丙胺分别给雄性Sprague-Dawley大鼠(～250g)口服。药物以口服水溶液给予。每个结合物的苯丙胺含量通过NMR分析测定。苯丙胺的血清水平用ELISA分析(Neogene，Lexington，KY，Amphetamine kit.109319)。
GluGlu-苯丙胺和Phe-苯丙胺与母体药物有几乎相同的Cmax和AUC(表5)，血清浓度曲线如图8所示。未观察到苯丙胺结合物的曲线形状发生变化。
表5.肽-苯丙胺结合物的药代动力学参数
实施例8麻醉剂结合物的体内表现口服施用的药代动力学肽-麻醉剂结合物和等量的结合物所含母体麻醉剂(氢可酮或羟考酮)分别给雄性Sprague-Dawley大鼠(～250g)口服。药物以口服水溶液或磷酸缓冲盐水的溶液或在明胶胶囊中的固体给予。每个结合物的麻醉剂含量由HPLC分析测定。氢可酮和羟考酮的血清水平用ELISA分析(Neogene，Lexington，KY，Oxymorphone/Oxycodonekit.1029 19和Hydromorphone/Hydrocodone kit.106610-I)。
表6.口服施用阿片类结合物的体内表现
口服生物等效性口服的研究总结于表6。已测试17种麻醉剂结合物对母体药物的口服生物利用度。这包括13种肽结合物，2种单糖结合物和2种脂质结合物。9种肽结合物中11种(Eleven of the nine peptide conjugates)有基于AUC的60％或更高的生物利用度。与同等剂量的母体药物比较的例子包括Glu-羟考酮有121％的生物利用度(图6)；GlyGlyLeu-氢可因酮有82％的生物利用度(图9)；和GluGluGlu-HC有117％的生物利用度(图10)。核糖-HC结合物与同等剂量的母体药物比较有106％的生物利用度。(图11)。
口服动力学在一种氨基酸结合物Glu-羟考酮观察到持续释放曲线(图6)。该化合物显示钝性曲线(Cmax降低)，并有达到峰浓度时间(Tmax)2倍的增加和大约相同的AUC。但是，Glu-羟考酮并未足够稳定到可考虑作为一种抗滥用产品。至今没有其他测试的麻醉剂化合物显示有相同的AUC的持续释放动力学。另一种化合物，被保护的Glu-Leu-HC，显示Tmax增加，但没有相同的AUC。
鼻内施用的药代动力学表7.鼻内施用的阿片类结合物的体内表现
鼻内生物利用度鼻内(IN)的研究总结于表7。所有测试的肽结合物通过鼻内途径吸收都减少。初步的数据显示吸收的抑制与下列因素相关1)肽的长度，2)极性，和3)电荷。对GluGlu-HC和GluGluGlu-HC的抑制超过Glu-HC。相对亲脂的三肽GlyGlyLeu的抑制不如更有极性的三肽GluGluGlu-HC。Glupyro-Glu-HC比GluGlu-HC的吸收更快，GluGlu-HC有更大的净(负)电荷(图12)。
核糖-HC的IN吸收(图13)被明显抑制(大约80％)。该特殊化合物还包含少量的游离氢可酮；因此，吸收的抑制可有基本上是完全的。
IN模型被用于测试EEE-HC在水中和在盐水中(PBS，pH7.4)的吸收。IN吸收的抑制在PBS中比在水中更明显。因此其他化合物应当在水中，或许应在其他缓冲液中以IN模型测试。
实施例9麻醉剂结合物的稳定性也可能通过连接到较大的肽上来进一步稳定任何不稳定的结合物。举例说明这一点，合成的前体，6-O-BocGlu(OtBu)氢可酮和6-O-BocLys(NHBoc)氢可酮，它们在室温条件下的水中和如表8和表9所示的加热条件下完全稳定。该结合物在较大范围的pH中也保持稳定。
表8氨基酸/麻醉剂结合物在水中的水解速度
表9.阿片类结合物的稳定性
被保护的氨基酸-氢可酮化合物在典型的大鼠模型上作了试验。观察到给以6-O-BocGlu(OtBu)氢可酮和6-O-BocLys(NHBoc)氢可酮后的大鼠血清中呈氢可酮的二相吸收(图14)。氨基酸/氢可酮结合物的AUC是氢可酮的AUC的75％。
可以通过氨基酸残基的氮连接到较大的肽来增加氨基酸/氢可酮结合物的稳定性。这也延长了口服施用药物的吸收。例如，加到氢可酮的二肽包括GluGlu，LeuGlu，AlaPro，GluPro和GluLeu。
实施例10Ala-Pro-氢可酮的制备
Ala-Pro-氢可酮在DMF中的Pro-氢可酮溶液中加入NMM后加入Boc-Ala-OSu。该溶液在环境温度中搅拌18小时。除去溶剂。使用制备HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μm，100_；梯度100水/0 0.1％TFA-MeCN→0/100；30ml/min.)来纯化粗产品。淡黄色粉末的固体被收集(0.307g，85％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.35(s，9H)，1.51(m，2H)，1.86-2.10(m，6H)，2.50(m，1H)，2.54(m，1H)，2.69(m，1H)，2.88(s，3H)，3.02(dd，1H)，3.26(d，1H)，3.55(m，1H)，3.67(m，1H)，3.72(s，3H)，3.80(s，1H)，4.25(m，1H)，4.43(d，1H)，5.01(s，1H)，5.59(d，1H)，6.75(d，1H)，6.88(d，1H)，6.99(t，1H)，9.91(br s，1H)。
在Boc-Ala-Pro-氢可酮(0.100g)中加入10ml在二噁烷中的4N HCl。产生的混合物在环境温度中搅拌18小时。除去溶剂，最终产品在真空下干燥。淡黄色的固体被收集(0.56g，71％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，1.48(t，1H)，1.80-2.29(m，8H)，2.65(m，1H)，2.80(s，3H)，2.96(m，3H)，3.23(m，2H)，3.76(s，3H)，3.92(s，1H)，4.22(s，1H)，4.53(s，1H)，5.00(s，1H)，5.84(d，1H)，6.77(d，1H)，6.86(d，1H)，8.25(br s，3H)。
实施例11Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氢可酮的制备
Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氢可酮在DMF中的Gly-Gly-Leu-氢可酮溶液中加入NMM后加入Boc-Gly-Gly-OSu。该溶液在环境温度中搅拌18小时。除去溶剂。使用制备HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μm，100_；梯度85水/15 0.1％TFA-MeCN→50/50；30ml/min.)来纯化粗产品。淡黄色粉末的固体被收集(0.304g，37％产率)。
在Boc-Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氢可酮(0.304g)中加入25ml在二噁烷中的4NHCl。产生的混合物在环境温度中搅拌18小时。除去溶剂，最终产品在真空下干燥。淡黄色的固体被收集(0.247g，97％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(m，6H)，1.23(s，1H)，1.51-1.86(m，4H)，2.18(m，1H)，2.71(m，2H)，2.77(s，3H)，2.96(m，2H)，3.17(m，2H)，3.61(s，3H)，3.81-3.84(m，10H)，4.22(m，1H)，4.36(m，1H)，5.09(m，1H)，5.59(d，1H)，6.74(dd，2H)，8.16(br s，4H)，8.38(br s，1H)，8.74(br s，1H)，11.42(br s，1H)。
实施例12Gly-Gly-Leu-氢可酮的制备
Gly-Gly-Leu-氢可酮在DMF中的Leu-氢可酮溶液中加入NMM后加入Boc-Gly-Gly-OSu。该溶液在环境温度中搅拌18小时。除去溶剂。使用制备HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μm，100_；梯度90水/10 0.1％TFA-MeCN→0/100；30ml/min.)来纯化粗产品。淡黄色粉末的固体被收集(2.08g，73％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(dd，6H)，1.38(s，9H)，1.53-1.72(m，5H)，1.89(d，1H)，2.15(m，1H)，2.67(m，2H)，2.94(s，3H)，3.05(m，2H)，3.25(m，2H)，3.56(d，3H)，3.76(s，6H)，3.98(s，1H)，4.35(q，1H)，5.04(s，1H)，5.59(d，1H)，6.77(d，1H)，6.85(d，1H)，7.04(t，1H)，8.01(t，1H)，8.30(d，1H)，9.99(br s，1H)。
在Boc-Gly-Gly-Leu-氢可酮(2.08g)中加入50ml在二噁烷中的4N HCl。产生的混合物在环境温度中搅拌18小时。除去溶剂，最终产品在真空下干燥。淡黄色的固体被收集(1.72g，86％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(dd，6H)，1.50-1.87(m，5H)，2.26(m，2H)，2.66(m，2H)，2.82-2.97(m，5H)，3.21(m，2H)，3.60(m，4H)，3.88(m，5H)，4.37(m，1H)，5.04(s，1H)，5.60(s，1H)，6.79(d，2H)，8.07(br s，3H)，8.54(br s，1H)，8.66(br s，1H)，11.29(br s，1H)。
Leu-氢可酮在氢可酮的THF溶液中以注射器加入THF中的LiN(TMS)2。该溶液在环境温度中搅拌5分钟随后加入Boc-Leu-OSu。产生的反应混合物在环境温度中搅拌18小时。反应物用6M HCl中和到pH7。除去溶剂。粗产品用CHCl3(100ml)吸收，用饱和NaHCO3(3×100ml)洗涤，在MgSO4上干燥过滤，除去溶剂。淡黄色粉末的固体被收集(1.98g，95％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(dd，6H)，1.31(s，9H)，1.46(s，2H)，1.55(m，2H)，1.69(m，1H)，1.87(dt，1H)，2.07(dt，2H)，2.29(s，3H)，2.43(m，2H)，2.93(d，1H)，3.11(s，1H)，3.72(s 3H)，3.88(dt，1H)，4.03(dt，1H)，4.87(s，1H)，5.51(d，1H)，6.65(d，1H)，6.73(d，1H)，6.90(s，1H)。
在Boc-Leu-氢可酮中加入25ml在二噁烷中的4N HCl。产生的混合物在环境温度中搅拌18小时。除去溶剂，最终产品在真空下干燥。淡黄色的固体被收集(1.96g，97％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(d，6H)，1.52(m，1H)，1.75-1.90(m，4H)，2.22(dt，1H)，2.34(dt，1H)，2.64(q，1H)，2.75(s，3H)，2.95-3.23(m，4H)，3.74(s，3H)，3.91(d.，1H)，4.07(s，1H)，5.10(s，1H)，5.72(d，1H)，6.76(d，1H)，6.86(d，1H)，8.73(br s，3H)。
实施例14GlyGlyGlu-HC、ProProLeu-HC和HC皮下注射引起的痛觉消失肽-麻醉剂结合物GlyGlyGlu-HC、ProProLeu-HC和等量的结合物所含的HC分别皮下施用于雄性Sprague-Dawley大鼠(～250g)。痛觉消失的水平按PLL评分(舔爪反应潜伏期)方法进行，该方法使用热板伤害感觉模型，如Tomkins，D.M.，et al.JPharmacol Experimental Therapeutics，1997，2801374-1382所描述。表10显示GlyGlyGlu-HC和HC的潜伏时间。未处理大鼠的基线PLL时间从结合物和氢可酮的PLL中减去。在三十分钟时GlyGlyGlu-HC的痛觉消失是54％，在45分钟时是8％，基线水平以上的PLL与HC相比显示痛觉消失被附着的三肽明显抑制。ProProLeu-HC对HC的潜伏时间在图15和表11中显示。在预处理大鼠的0小时基线水平以上的PLL时间在15，30，45，和60分钟时被评分。在三十分钟时ProProLeu-HC的痛觉消失的峰值是氢可酮的9％。ProProLeu-HC的PPL的潜伏时间评分随时间逐步升高，但是，在60分钟仍只有氢可酮的43％。(注在PLL评分中使用45秒的中止时间以使对动物的伤害最小。大多数用氢可酮处理的动物在最大的45秒钟时达到痛觉消失的峰值)。
表10.GlyGlyGlu-HC对氢可酮的舔爪反应潜伏期
表11.ProProLeu-HC对氢可酮的舔爪反应潜伏期
LeuLeuLeu-HC，ProProIle-HC，GlyGlyGlyGlyLeu-HC和GlyGlyGlyGly-HC(2X当量剂量)的潜伏期见表12和图16。在预处理大鼠的0小时基线水平以上的PLL时间在15，30，和60分钟被评分。在三十分钟时痛觉消失的峰值时，氢可酮组是唯一显示反应的测试组。肽结合物的PPL潜伏期评分在基线反应之上没有升高，包括接受对照剂量两倍的氢可酮剂量的GlyGlyGlyGly-HC处理组。
表12.肽-HC和氢可酮的舔爪反应潜伏期
实施例15活性药物名单附着在载体肽上的活性药物可有一种或多种不同的功能团。该功能团包括胺、羧酸、醇、酮、酰胺基(或其化学相等物)、硫醇或硫酸酯。这些活性药物的例子，它们的功能团和在载体肽上的附着部位在下一部分中提供。本领域熟练技术人员应当知晓本申请所描述的肽与活性药物共价结合所必需的技术。
对乙酰氨基酚与可待因对乙酰氨基酚是已知的可用于治疗轻度疼痛的药物。其化学名称是N-乙酰-p-氨基酚。它常与可待因联合应用，可待因的化学名是7，8-二脱氢-4，5-α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇。二者都是商品化的产品，使用本领域一般技术人员知晓的公开的合成方案容易制备。
在本发明中，对乙酰氨基酚和可待因是通过它们的羟基共价结合于肽。
可待因可待因是已知的可用于治疗疼痛的药物。本发明组合物包括共价结合到肽的可待因。
在本发明中，可待因是通过羟基共价结合到肽。
双氢可待因是已知的可用于治疗疼痛的药物。本发明组合物包括共价结合到肽的双氢可待因。
在本发明中，双氢可待因是通过羟基共价结合到肽。
可待因和愈创甘油醚可待因和愈创甘油醚是已知的可用于治疗咳嗽的药物。本发明组合物包括通过每个活性药物的羟基共价结合到肽的可待因和愈创甘油醚。
可待因和异丙嗪可待因和异丙嗪是已知的可用于治疗咳嗽的药物。本发明组合物包括通过活性药物各类别指定的功能团共价结合到肽的可待因和异丙嗪。
可待因，愈创甘油醚和伪麻黄碱可待因，愈创甘油醚和伪麻黄碱是已知的可用于治疗咳嗽和感冒的药物。本发明组合物包括通过活性药物各类别指定的功能团共价结合到肽的可待因，愈创甘油醚和伪麻黄碱。
可待因，去氧肾上腺素和异丙嗪可待因，去氧肾上腺素和异丙嗪是已知的可用于治疗咳嗽和感冒的药物。本发明组合物包括通过活性药物各类别指定的功能团共价结合到肽的可待因，去氧肾上腺素和异丙嗪。
芬太尼芬太尼是已知的可用于治疗疼痛的药物。它是商品化的产品，使用本领域一般技术人员知晓的公开的合成方案容易制备。它的结构是 在本发明中，芬太尼或经修饰的芬太尼通过连接基与肽共价结合。该连接基可以是包含2-6个碳和一个或多个功能团(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子或由氨基酸或碳水化合物组成的短链。
对乙酰氨基酚和氢可酮对乙酰氨基酚和氢可酮是已知的可用于治疗疼痛的药物。对乙酰氨基酚的化学名是N-乙酰-p-氨基酚。本发明组合物包括共价结合到肽的对乙酰氨基酚和氢可酮。
氯苯那敏和氢可酮氯苯那敏和氢可酮是已知的可用于治疗疼痛的药物。本发明组合物包括共价结合到肽的氯苯那敏和氢可酮。
愈创甘油醚和氢可酮愈创甘油醚和氢可酮是已知的可用于治疗咳嗽的药物。本发明组合物包括通过活性药物各类别所指定的功能团共价结合到肽的愈创甘油醚和氢可酮。
Himatropine和氢可酮Himatropine和氢可酮是已知的可用于治疗疼痛的药物。本发明组合物包括通过活性药物各类别指定的功能团共价结合到肽的himatropine和氢可酮。
氢可酮和苯丙醇胺氢可酮和苯丙醇胺是已知的可用于治疗咳嗽和感冒的药物。本发明组合物包括共价结合到肽的氢可酮和苯丙醇胺。
在本发明中，氢可酮和苯丙醇胺是通过一个羟基共价结合到肽上。可选择的是，苯丙醇胺可通过氨基共价结合到肽上。
布洛芬和氢可酮布洛芬和氢可酮用于治疗疼痛。布洛芬的结构是 本发明组合物包括通过活性药物各类别指定的功能团共价结合到肽的布洛芬和氢可酮。
氢可酮氢可酮是已知的可用于治疗疼痛的药学物。本发明组合物包括共价结合到肽的氢可酮。
在本发明中，氢可酮通过酮基和连接基共价结合到肽。该连接基可以是包含2-6个原子和一个或多个杂原子和一个或多个功能团(如胺、酰胺、醇或酸)的小的线状性或环状分子。例如，葡萄糖适合作为连接基。可选择的是，氢可酮可直接通过烯醇化物结合。
氢吗啡酮氢吗啡酮是已知的可用于治疗咳嗽和疼痛的药学制剂。它的结构是 本发明组合物包括共价结合到肽的氢吗啡酮。
在本发明中，氢吗啡酮是通过羟基共价结合到肽。
吗啡吗啡是已知的可用于治疗疼痛的药物。它的结构是
本发明组合物包括共价结合到肽的吗啡。
在本发明中，吗啡是通过任何羟基共价结合到肽。
二乙酰吗啡二乙酰吗啡是已知的可用于治疗疼痛的药物。本发明组合物包括共价结合到肽的二乙酰吗啡。
在本发明中，二乙酰吗啡或经修饰的二乙酰吗啡通过连接基共价结合到肽。该连接基可以是包含2-6个碳和一个或多个功能团(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子或由氨基酸或碳水化合物组成的短链。
双氢吗啡双氢吗啡是已知的可用于治疗疼痛的药物。本发明组合物包括共价结合到肽的双氢吗啡。
在本发明中，双氢吗啡是通过羟基共价结合到肽。
乙基吗啡乙基吗啡是已知的可用于治疗疼痛的药物。本发明组合物包括共价结合到肽的乙基吗啡。
在本发明中，乙基吗啡是通过羟基共价结合到肽。
羟考酮和对乙酰氨基酚羟考酮和对乙酰氨基酚被联合应用于治疗疼痛。
本发明组合物包括共价结合到肽的羟考酮和对乙酰氨基酚。
羟考酮羟考酮是已知的可用于治疗疼痛的药物。羟考酮的结构是
本发明组合物包括共价结合到肽的羟考酮。
本发明中，羟考酮通过酮基和连接基共价结合到肽。该连接基可以是包含2-6个原子和一个或多个杂原子和一个或多个功能团(如胺、酰胺、醇或酸)的小的线状或环状分子。例如，葡萄糖适合作为连接基。可选择的是，羟考酮可直接通过烯醇化物结合。
丙氧酚丙氧酚是已知的可用于治疗疼痛的药物。它是温和的麻醉止痛剂。它是商品化的产品，使用本领域一般技术人员知晓的公开的合成方案容易制备。丙氧酚的结构是 本发明组合物包括共价结合到肽的丙氧酚。在本发明中，丙氧酚和经修饰的丙氧酚是通过连接基共价结合到肽。该连接基可以是包含2-6个碳和一个或多个功能团(如胺、酰胺基、醇或酸)的小分子或由氨基酸或碳水化合物组成的短链。
右苯丙胺右苯丙胺是已知的可用于治疗发作性睡眠和注意缺损多动障碍的药物。它是商品化的产品，使用本领域一般技术人员知晓的公开的合成方案容易制备。它的结构是
本发明中，右苯丙胺通过氨基共价结合到肽。
D-哌甲酯D-哌甲酯是已知的可用于治疗注意缺损障碍的药物。其化学名是(αR，2R)-α-苯基-2-哌啶醋酸甲酯。其结构是 D-哌甲酯是美国专利号2,507,631(1950)和基于美国专利申请号937684(1997)的WO 99/16439(1999)的主题，它们描述了如何制造该药物，本文在此引用作为参考。
在本发明中，D-哌甲酯通过氨基共价结合到肽。
哌甲酯哌甲酯是已知的可用于治疗注意缺损障碍的药物。其结构是 本发明组合物包括共价结合到肽的哌甲酯。
在本发明中，哌甲酯通过氨基共价结合到肽。
权利要求
1.一种药物组合物包括管制物质；和与所述管制物质共价结合的氨基酸或多肽，其方式是使得所述管制物质在药理上无活性。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质在胃中的酸存在或肠道或血清的酶存在的情况下以活性形式释放。
3.如权利要求2所述的组合物，适合口服施用，其特征在于所述管制物质在胃中的酸存在或肠道的酶存在的情况下以活性形式释放。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述多肽包含少于70个氨基酸。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述多肽包含少于50个氨基酸。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述多肽包含少于10个氨基酸。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述化学片段是聚丝氨酸。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述化学片段通过酯或碳酸酯键结合到所述管制物质。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是可待因。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是芬太尼。
11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是氢可酮。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是氢吗啡酮。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是左啡诺。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是美沙酮。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是吗啡。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是羟考酮。
17.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是丙氧酚。
18.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是舒芬太尼。
19.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是苯丙胺。
20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述管制物质是哌甲酯。
21.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述化学片段是多肽。
22.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述化学片段是氨基酸。
23.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述化学片段是蛋白质。
24.如权利要求3所述的组合物，当通过口服途径施用到人类患者时以药理活性形式释放所述的管制物质。
25.如权利要求3所述的组合物，当通过鼻内途径施用时，能阻止以药理活性形式释放所述的管制物质，从而减少或防止欣快效果。
26.如权利要求3所述的组合物，当通过吸入施用时，能阻止以药理活性形式释放所述的管制物质，从而减少或防止欣快效果。
27.如权利要求3所述的组合物，当通过胃肠外注射施用时，能阻止以药理活性形式释放所述的管制物质，从而减少或防止欣快效果。
28.一种释放管制物质到患者以获得治疗的，而不是明显的欣快效果的方法，包括将权利要求1的组合物口服施用于所述的患者。
29.一种释放管制物质到患者以获得治疗的，而不是明显的欣快效果的方法，包括将权利要求1的组合物胃肠外施用于所述的患者。
30.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述化学片段是寡肽。
31.如权利要求30所述的组合物，其特征在于所述的寡肽是特别设计以使其被肠酶裂解的。
全文摘要
本发明提供了以减少滥用可能性的方式来改变管制物质的方法。该新的化合物可以与合适的赋形剂组合成片剂或者制成口服给药的溶液。当通过口服途径给药时，管制物质通过酸水解和/或酶裂解而以时间依赖形式(持续释放)释放。当通过注射施用时，管制物质通过血清酶途径以时间依赖形式(持续释放)释放。
文档编号A61K38/00GK1720059SQ03808716
公开日2006年1月11日 申请日期2003年2月24日 优先权日2002年2月22日
发明者T·皮卡里罗, R·J·科克 申请人:新河药品股份有限公司