专利名称：抗改向和/或抗滥用的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及防止活性药物成分的改向(diversion)和滥用，更具体地,本发明涉及含有抗改向和/或抗滥用活性药物成分的组合物及其制备方法。
背景技术：
某些药物产品例如止疼药和解充血药含有的“活性药物成分”(API)可以为包括但不限于滥用和改向的非法使用提供基础，这样的活性成分例如为可以提供深度致幻效应的成分、或在药物(例如麻醉药)生产中使用的前体。此外，对于可以在非法市场上销售获利的成分，可以发生非法使用。其中活性药物成分例如为生物碱例如麻黄碱，伪麻黄碱，苯丙醇胺，阿片剂例如羟考酮、吗啡、氢可酮、羟吗啡酮，等等。
这些活性药物成分要求高水平的纯化，通常是使用复杂且昂贵的仅精选的几个化学和医药公司才可利用的分离(例如提取)技术和化学转化方法生产自植物提取物。它们的生产在世界各地受到政府机构的高度控制。然而，为非法目的(例如非医学应用)从事这些活性药物成分的生产的隐秘力量是个主要问题，并仍然是缉毒机构的关注重点。因为需要复杂且昂贵的设备，所以以家庭为基础从植物提取物直接生产高质量的这些API是极其困难的。然而，从可商购的药物产品中分离这样的API则相对简单。因此，需要努力使得从商品化药物产品中分离API变得更困难。许多API被进一步划分为“改向”药物和“娱乐性滥用(recreationalabuse)”药物。改向药物通过非法途径获得，其中对大量含有API的药物产品进行处理，以分离出API来制备用于非法贸易的高效药物(例如麻醉药)。所述分离过程通常包括将大量例如片剂形式的药物产品溶于小体积的极性溶剂中，增加溶液的PH使API沉淀，并用非极性溶剂分离API用于进一步处理。pH的增加通常引起所述药物的盐形式转化成游离碱的形式，后者可以使用非极性溶剂例如苯、甲苯或甲基异丁基酮来提取，从而将API与辅料分开，然后将纯的API用于进一步的合成。娱乐性滥用药物是含有API的药物产品被物质成瘾者用于非医学应用的的个性化应用。娱乐性滥用有几种形式，包括(a)使用溶解、pH调节和分离从片剂中提取API，进一步供个人经静脉注射使用，(b)几种剂型的多重使用，提高单次应用的效力(过量用药)，以及(c)将片剂压碎并吸入所得粉末(即鼻吸入)，以避开消化系统并显著提高API的生物利用度。制备抗改向和/或抗滥用的含API的药物产品对打击药物滥用的流行至关重要。希望以这样的方式来配制含API的药物产品，在所述方式中API变得是抗改向的(即，难以通过常规手段从产品中分离)和/或抗滥用的(即，难以为非治疗或非医学效应来施用)。已经有一些配制抗改向和/或抗滥用的药物的努力。一般而言，这些努力主要涉及开发具有延长的溶出曲线的药物、或者包含这样的试剂的药物，即所述试剂使API的分离变得困难，例如激动剂、刺激剂和形成凝胶的化合物。然而，任何这些努力都没有针对改向和娱乐性滥用以及其它非法应用提供真正的解决方案。因此，对于以一种可以更有效地阻止或妨碍活性药物成分(API)非法使用的方式配制的抗改向和/或抗滥用的组合物，包括药物组合物，存在着需求。还需要提供含API的组合物，其阻碍包括通过常规分离方法分离API的非法应用，使得即使非法药物贸易不是不可能的话，也很难为药物滥用或非法药物贸易的目的分离、纯化并提供API。
发明内容
本发明总体上涉及这样的系统，其中活性药物成分(API)可以被递送至患者用于规定的医学应用，但却是抗改向和/或抗滥用的，至少可以阻止API的非法应用。更具体地，根据本发明提供了含API的药物组合物，以及一种添加剂，所述添加剂防止通过常规分离技术有效地分离API和/或防止为非治疗或非医学效应来施用API (例如娱乐性滥用)。含API的组合物的配制方法以及它们在递送API用于规定的医学应用中的应用，也都在本发明的范围内。在药物滥用的世界里，非法使用者具备如上所述相对简单的可用的化学和物理分离技术。本发明至少阻止这些简单的化学和物理分离技术的使用，从而使得非法使用者改向和/或滥用API即使不是不可能的话，也是非常困难的。本发明的组合物被专门配制为在预期的使用条件下释放API。具体而言，本发明提供了以酸性形式存在的API与某些组分或成分的新型组合，所述组合共同表现出一组独特的且可用于使得所产生的组合物抗改向和/或抗滥用的这样的化学和物理性质。本发明的组合物包含各自以酸性形式存在的至少一种API，所述组合物包括由其衍生的药物组合物。本发明的组合物还包含添加剂，所述添加剂包含能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，在所述复合物中，被结合的API抗常规分离方法的分离以及在预期的使用条件下能够优先与第一化合物结合从而从所述复合物中释放API的第二化合物。优选地，一旦暴露于pH增加(例如碱性pH条件)时，所述第一化合物还能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液，这可用于增强组合物的抗改向性。可以将本发明的组合物配制为任何合适的剂型，包括但不限于片剂、软胶囊和硬胶囊、凝胶、液体或口服溶液等。在此使用时，术语“分离”或“常规分离方法”指的是这样的任何方法或技术，即通过所述方法或技术，非法药物制造者、使用者等通过通常可用的手段例如吸附、色谱、结晶、提取、过滤、沉淀和重结晶等，可以从药物产品中分离出API。在此使用时，术语“组合物”或“药物组合物”指的是酸形式的API与其它成分的任何物理形式的组合，包括但不限于混合物或复合物等，所述组合使得所述组合物是抗改向和/或抗滥用的。一旦API的酸性形式与第一化合物复合以后，就不能通过任何经济上可行的物理或化学分离方法例如将药物的盐形式转化为碱形式、然后用非极性溶剂分离API这样的方法来分离API。优选地，一旦暴露于pH增加(例如碱性pH条件)时，所述第一化合物还能够 在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液，这可用于增强本发明的组合物的抗改向性。所述第一化合物还优选表现出强收敛特性，包括在包括人的温血动物中收缩或紧缩身体组织例如血管和粘膜的能力。第一化合物的收敛特性有利于防止或阻止本发明的组合物的滥用(例如鼻吸入或过量用药)。由第一化合物引起的紧缩活性妨碍或基本上减少了API在滥用条件下的吸收。这样，第一化合物的收敛特性可用于增强本发明的组合物的抗滥用性。在本发明的优选实施方式中，第一化合物选自多酚。多酚表现出与API的酸性形式复合的能力；一旦暴露于PH增加(例如碱性pH条件)时，在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液的倾向；以及包括收缩或紧缩身体组织的强收敛特性。这样的多酚包括可水解单宁例如糖的没食子酸酯，以及苯丙素(phenylpropanoids)例如木质素、类黄酮、和缩合单宁。特别优选的多酚包括单宁酸和没食子酸。多酚结合、沉淀及收缩蛋白质的能力使得这些化合物可以有效对抗滥用，而其在较高PH水平(例如碱性pH条件)下自动氧化的倾向使得它们可以有效对抗改向。多酚与API的酸性形式结合形成不溶性复合物，降低了 API的生物利用度并有效地使得所得组合物抗改向和/或抗滥用。如之前所讨论的，该不溶性复合物抗常规方法的 分离，从而使API的分离变得困难。为了恢复API的生物利用度，第二化合物在某些条件下优先占用第一化合物(例如优选与第一化合物结合)。作为结果，API被从不溶性复合物中释放出来以执行其预期的功能。在本发明的优选实施方式中，第二化合物选自水溶性聚合物，包括但不限于聚氧化烯烃例如聚氧化乙烯(例如聚乙二醇)。多酚一旦暴露于pH增加(例如碱性pH条件)时，在API存在下自动氧化并形成细粒子的悬液的倾向进一步使得所述组合物抗改向。在滥用的条件下，多酚收缩或紧缩包括粘膜和血管的身体组织的能力显著降低了身体通过例如粘膜或肠胃内层对API的吸收。在本发明进一步优选的实施方式中，提供了用于向温血动物施用以释放治疗目的用的活性药物成分(API)的药物组合物，其包含治疗有效量的以酸性形式存在的至少一种API ;能够与API的酸性形式结合形成复合物的第一化合物，其中所述复合物抗常规分离方法的分离；在温血动物内能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及可药用的载体。优选地，第一化合物选自多酚，第二化合物选自水溶性聚合物。在本发明的另一种实施方式中，提供了用于向温血动物施用API的方法，其包括施用以上公开的药物组合物的步骤。在本发明的另一种实施方式中，提供了用于防止API的改向和/或滥用的方法，所述方法包括以下步骤获得能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，其中所述复合物抗常规分离方法的分离；获得能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及将第一和第二化合物与API混合。优选地，第一化合物选自多酚，第二化合物选自水溶性聚合物。在本发明的优选实施方式中，所述API选自生物碱。生物碱包括在植物中发现的有机碱，其特征在于它们特定的生理作用和毒性。可以通过合成或半合成途径来生产生物碱。生物碱可能与各种有机碱例如吡唆、喹啉、异喹啉、吡咯以及其它更复杂的衍生物相关。它们含有氮作为环结构的一部分，并具有胺的一般性质。所述生物碱可以选自例如麻黄碱，伪麻黄碱，苯丙醇胺，阿片剂例如羟考酮、吗啡、氢可酮、羟吗啡酮，等等。本发明的组合物被专门配制为在预期的使用条件下释放生物碱。在本发明的一方面，提供了组合物，其包含(a)各自以酸性形式存在的至少一种活性药物成分(API)；(b)能够与API的酸性形式结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；以及(C)能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物。在本发明的又一方面，提供了用于向温血动物施用以释放治疗目的用的活性药物成分(API)的药物组合物，其包含(a)治疗有效量的各自以酸性形式存在的至少一种API ；(b)能够与API的酸性形式结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；(c)在温血动物内能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及(d)可药用的载体。 在本发明的再一方面，提供了用于向温血动物施用以释放治疗目的用的活性药物成分(API)的药物组合物，其包含以酸性形式存在的API与多酚相结合的复合物，以及在所述温血动物中能够优先与所述多酚结合从而从复合物中释放API的水溶性聚合物。在本发明的另一方面，提供了包含以酸性形式存在的API、多酚和水溶性聚合物的混合物的药物组合物，所述混合物优选为干燥形式。在本发明的再一方面，提供了用于向温血动物施用活性药物成分(API)的方法，所述方法包括施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含(a)治疗有效量的各自以酸性形式存在的至少一种API ；(b)能够与API的酸性形式结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；以及(c)在温血动物内能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物。在本发明的另一方面，提供了用于防止活性药物成分(API)的改向和/或滥用的方法，所述方法包括以下步骤获得能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；获得能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及将第一和第二化合物与API混合。在本发明的另一方面，提供了用于防止活性药物成分(API)的改向和/或滥用的添加剂,所述添加剂包含Ca)能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；以及(b)能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物。在本发明的另一方面，提供了用于防止活性药物成分(API)的改向和/或滥用的添加剂的制备方法，所述方法包括以下步骤获得能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；获得能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及将第一和第二化合物混合在一起。
下面的附图是对本发明的实施方式的说明，并不旨在限制如在形成本申请的一部分的权利要求中所涵盖的本发明。图I说明了根据本发明添加含氨茶碱的溶液后，含单宁的溶液在430nm下的紫外光谱吸收；图2说明了根据本发明将屈他维林-单宁复合物在含4. 4重量％聚乙二醇的O. IMHCl中溶解后，溶液的紫外光谱吸收；图3说明了根据本发明在O. IM HCl中的屈他维林的紫外光谱吸收；图4说明了根据本发明在O. IM HCl中的罂粟碱-单宁-聚乙二醇复合物紫外光谱吸收，由此显示了(I) I分钟，(2) 3分钟，(3) 5分钟，(4) 7分钟，(5) 9分钟，(6) 11分 钟，(7) 13分钟，(8) 15分钟，以及(9) 17分钟后的谱图；图5说明了根据本发明在O. IM HCl中的罂粟碱的紫外光谱吸收；图6说明了根据本发明在O. IM HCl中的氨茶碱-单宁-聚乙二醇复合物的紫外光谱吸收，由此显示了(I) I分钟，(2)3分钟，(3)5分钟，(4)7分钟，(5) 9分钟，(6) 11分钟，(7) 13分钟，(8) 15分钟，(9) 17分钟，以及(10) 19分钟后的谱图；图7说明了根据本发明在O. IM HCl中的氨茶碱的紫外光谱吸收；图8说明了根据本发明在O. IM HCl中的屈他维林-单宁_聚乙二醇复合物的紫外光谱吸收，由此显示了(I) I分钟，(2)3分钟，(3)5分钟，(4)7分钟，(5)9分钟，(6) 11分钟，(7) 13分钟，(8) 15分钟，(9) 17分钟，以及(10) 19分钟后的谱图；图9是根据本发明在鼻内施用20 μ L含4重量％氨茶碱的对照溶液后三分钟，小鼠血清的HPLC色谱图。图10是根据本发明在鼻内施用20μ L含24重量％氨茶碱的对照溶液后三分钟，小鼠血清的HPLC色谱图。图11显示了根据本发明在口服施用抗滥用的组合物之后，随时间推移的小鼠血清中的生物碱浓度。图12显示了根据本发明在口服施用各种生物碱剂量浓度的抗滥用的组合物后分别10分钟和120分钟，小鼠血清中的生物碱浓度。
具体实施例方式本发明总体上涉及这样的系统，其中活性药物成分(API)可以被递送至患者用于规定的医学应用，但却是抗改向和/或抗滥用的，至少可以阻止API的非法应用。更具体地，根据本发明提供了含API的药物组合物，以及一种添加剂，所述添加剂防止通过常规分离技术有效地分离API和/或防止为非治疗或非医学效应来施用API (例如娱乐性滥用)。含API的组合物的配制方法以及它们在递送API用于规定的医学应用中的应用，也都在本发明的范围内。在药物滥用的世界里，非法使用者具备如上所述相对简单的可用的化学和物理分离技术。本发明至少阻止这些简单的化学和物理分离技术的使用，从而使得非法使用者改向和/或滥用API即使不是不可能的话，也是非常困难的。
本发明的组合物被专门配制为在预期的使用条件下释放API。具体而言，本发明提供了以酸性形式存在的API与某些组分或成分的新型组合，所述组合共同表现出一组独特的且可用于使得所产生的组合物抗改向和/或抗滥用的这样的化学和物理性质。本发明的组合物包含各自以酸性形式存在的至少一种API，所述组合物包括由其衍生的药物组合物。本发明的组合物还包含添加剂，所述添加剂包含能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，在所述复合物中，被结合的API抗常规分离方法的分离以及在预期的使用条件下能够优先与第一化合物结合从而从所述复合物中释放API的第二化合物。优选地，一旦暴露于pH增加(例如碱性pH条件)时，所述第一化合物还能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液，这可用于增强组合物的抗改向性。可以将本发明的组合物配制为任何合适的剂型，包括但不限于片剂、软胶囊和硬胶囊、凝胶、液体或口 服溶液等。在此使用时，术语“API的酸性形式”指的是以酸形式存在的或被酸、包括强酸或弱酸转化成酸形式的任何API。适合的强酸的实例为诸如盐酸、硫酸、氢溴酸、氯酸、硝酸等的强酸。适合的弱酸的实例为磷酸、乙酸、甲酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、草酸等。在优选实施方式中，所用的酸是强酸，更优选为盐酸。一旦API的酸性形式与第一化合物复合以后，就不能通过任何经济上可行的物理或化学分离方法例如将药物的盐形式转化为碱形式、然后用非极性溶剂分离API这样的方法来分离API。优选地，一旦暴露于pH增加(例如碱性pH条件)时，所述第一化合物还能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液，这可用于增强本发明的组合物的抗改向性。所述第一化合物还优选表现出强收敛特性，包括在包括人的温血动物中收缩或紧缩身体组织例如血管和粘膜的能力。第一化合物的收敛特性有利于防止或阻止本发明的组合物的滥用(例如鼻吸入或过量用药)。由第一化合物引起的紧缩活性妨碍或基本上减少了API在滥用条件下的吸收。这样，第一化合物的收敛特性可用于增强本发明的组合物的抗滥用性。本发明可用于含有合成的、半合成的或者天然的或植物衍生的API及其类似物或前体材料的药物制剂的改性，所述药物制剂包括但不限于镇静剂、抗抑郁药、睡眠障碍药、精神药物和感冒药。在本发明的优选实施方式中，第一化合物选自多酚。多酚表现出与API的酸性形式复合的能力；一旦暴露于PH增加(例如碱性pH条件)时，在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液的倾向；以及包括收缩或紧缩身体组织的强收敛特性。这样的多酚包括可水解单宁例如糖的没食子酸酯，以及苯丙素例如木质素、类黄酮、和缩合单宁。特别优选的多酚包括单宁酸和没食子酸。多酚结合、沉淀及收缩蛋白质的能力使得这些化合物可以有效对抗滥用，而其在较高PH水平(例如碱性pH条件)下自动氧化的倾向使得它们可以有效对抗改向。多酚与API的酸性形式结合形成不溶性复合物，降低了 API的生物利用度并有效地使得所得组合物抗改向和/或抗滥用。如之前所讨论的，该不溶性复合物抗常规方法的分离，从而使API的分离变得困难。为了恢复API的生物利用度，第二化合物在某些条件下占用所述复合物以取代并释放API。作为结果，API被从不溶性复合物中释放出来以执行其预期的功能。多酚一旦暴露于pH增加(例如碱性pH条件)时，在API存在下自动氧化并形成细粒子的悬液的倾向进一步使得所述组合物抗改向。在滥用的条件下，多酚收缩或紧缩包括粘膜和血管的身体组织的能力显著降低了身体通过例如粘膜或肠胃内层对API的吸收。在本发明的优选实施方式中，第二化合物是水溶性聚合物，包括但不限于聚氧化烯烃，例如聚乙二醇。在本发明的优选实施方式中，第一化合物和第二化合物的量的总和超过API的量。在本发明进一步的优选实施方式中，API对第一化合物对第二化合物的重量比在约I :1-10 1-30的范围内。更优选地，该重量比为约I :1-3 5-10,以及甚至更优选为约I :I :7。 本发明的组合物还可以包含表面活性剂例如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸钠等和/或形成凝胶的化合物例如藻酸、壳聚糖、胶原、明胶、硫酸化多糖等作为胶体溶液的稳定剂，以进一步增强特别是API的抗改向和/或抗滥用性质，所述API例如为高分子量的生物碱。表面活性剂和形成凝胶的化合物的量为药物组合物中通常使用的常规量，例如基于组合物的总重量的约O. I重量％至5. O重量％。单独的表面活性剂的量在基于组合物的总重量的约O. I重量％至I. O重量％的范围内。在此使用时，术语“活性药物成分”或“API ”意在指代任何这样的化合物，其能够在包括人的温血动物中诱导生物的、生理的或药理的反应(例如致幻效应);具有用于包括但不限于误用、药物滥用、改向等非法应用的潜力；并且能够在某些条件下与第一化合物(例如多酚)形成复合物。此外，API包括可以在非法药物市场中提供获利的潜力的化合物，而不论是否有滥用的潜力。因此，本发明涵盖了任何有希望从组合物、制剂或混合物中提取或分离出来用于其预期的使用或应用以外的目的的API。在本发明中使用的具体的活性药物成分(API)的非限制性说明性实例为麻黄碱、伪麻黄碱、阿片剂(吗啡、羟考酮、可待因)、三甲利定(二甲哌替啶)、普洛丁、颠茄碱、莨菪碱、狗舌草碱(platyphilline)、relanium、seduxen、芬纳西泮、奥沙西泮、地西泮、tisercin、巴比妥、轻基丁酸盐(oxybutyrate)、阿米那金等。在本发明的优选实施方式中，所述API选自生物碱。本发明的组合物可以被专门配制为在预期的使用条件下释放生物碱。在此使用时，术语“生物碱”意在指代具有碱性氮原子或含氮碱基例如胺的任何化合物或其前体，优选指代那些对包括人在内的温血动物有药理作用的任何化合物或其前体。所述生物碱可以是天然的、合成的或半合成的。所包括的有由各种生物体包括细菌、真菌、植物和动物天然生产的生物碱。生物碱的碱性源自于氮原子上的孤对电子。生物碱往往具有重要的药理作用并被用作药品和娱乐性药物。生物碱的实例包括但不限于麻黄碱，伪麻黄碱，苯丙醇胺，阿片剂例如羟考酮、吗啡、氢可酮、羟吗啡酮，等等。通常也将生物碱按如下分类。吡啶类包括胡椒碱、毒芹碱、葫芦巴碱、槟榔碱、槟榔次碱、去甲槟榔次碱、金雀花碱、山梗菜碱、烟碱、假木贼碱、鹰爪豆碱、石榴碱等。
吡咯烷类包括古豆碱、红古豆碱和烟碱。莨菪烷类选自颠茄碱、可卡因、芽子碱、东莨菪碱、卡图烃(catuabine)等。喹啉类包括奎宁、奎尼丁、二氢奎宁、二氢奎尼丁、马钱子碱、番木鳖碱、藜芦碱、瑟瓦定(cevadine)等。异喹啉类包括鸦片生物碱(罂粟碱、那可汀、那碎因)、血根碱、白毛茛碱、小檗碱、吐根碱、小檗胺、刺檗碱等。菲生物碱类包括鸦片生物碱、吗啡、可待因、蒂巴因等。苯乙胺类包括仙人球毒碱、麻黄碱、多巴胺等。吲哚类包括色胺、5-羟色胺、二甲基色胺(DMT)、5-Me0_ 二甲基色胺、蟾毒色胺、裸头草碱、麦角灵、麦角菌生物碱、麦碱、麦角胺、麦角酸、β -咔啉、骆骑蓬碱、二氢骆§它·蓬碱、四氢骆驼蓬碱、育亨烷、利血平、育亨宾、长春花生物碱、长春碱、长春新碱、美丽帽柱木(Mitragyna speciosa)生物碱、帽柱碱、7_轻基帽柱碱、Tabernantheiboga生物碱、伊博格碱、老刺木碱(￥0303]^；[116)、狗牙花碱((301'01^1^(1；[116)、马钱子生物碱、马钱子碱、番木鳘喊等。嘌呤类包括黄嘌呤、咖啡因、可可碱、茶碱等。萜类包括乌头生物碱、乌头碱、留体生物碱(在含氮结构中含有留体骨架)、茄属植物(例如马铃薯和番茄)生物碱、茄次碱、茄碱、卡茄碱、藜芦属植物生物碱、藜芦胺、环巴胺(0}^1(^3111；[116)、环贝母碱(05^1(^08；[116)、蒜藜芦碱、mul damine、蝾螺生物碱、蝾螺碱、康丝
喊、等等。季铵化合物包括毒蕈碱、胆碱、神经碱等。混杂的生物碱包括辣椒素、洋蓟素、商陆碱、商陆毒等。在本发明的优选实施方式中，所述生物碱为选自以下化合物的类鸦片阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼(carfeotanil)、可卡因、可待因、地佐辛(dezocioe)、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、苯乙哌唳(dipheaoxylate)、二丙诺啡、埃托啡、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、β -羟基-3-甲基芬太尼、左旋-α -醋美沙醇、左啡诺、洛芬太尼、度冷丁、美沙酮、吗啡、纳布啡、纳美芬、O-甲基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多等。更优选地，所述类鸦片选自可待因、二乙酰吗啡、二氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、度冷丁、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮和丙氧芬，及其组合。在此使用时，术语“多酚”意在指代任何天然的、合成的或半合成的化合物，所述化合物的特征在于存在至少一个酚基团或单元，并且能够与API (例如生物碱)的酸性形式结合形成抗常规分离方法分离的复合物。优选地，所述多酚还表现出收敛特性，包括结合、沉淀或收缩蛋白质。术语“收敛”指的是化合物在局部接触后通常在局部引起身体组织例如粘膜和血管的收缩或紧缩这样的化学性质。收敛性也是由在很多水果中发现的单宁所引起的干燥敛口的口感。单宁使唾液蛋白变性，在口中引起粗糙的“砂纸似的”感觉。收敛性化合物弓I起粘膜或暴露的组织的收缩，并常被用于内部检查血清或黏液性分泌物的排放。所述多酚可以选自单宁包括可水解单宁、苯丙素、具有至少一个酚性亚组分的化合物及其组合，所述酚性亚组分选自酚、邻苯二酚、连苯三酚、间苯二酚、间苯三酚、对苯二酚等。所述酚性亚组分可以被酯化、甲基化、二聚或进一步多聚。优选的多酚选自单宁、单宁酸、没食子酸及其组合。最优选的多酚是单宁。可水解单宁的实例包括但不限于糖的没食子酸酯，所述糖例如为葡萄糖。苯丙素的实例包括但不限于木质素、类黄酮和缩合单宁。类黄酮可以选自黄酮醇、黄酮、儿茶酸、黄烷酮、花青素、异类黄酮及其组合。单宁是表现出结合、沉淀或收缩蛋白质的能力的收敛性的、有苦味的植物多酚。在此使用时，术语“单宁”指的是任何相对大的多酚性化合物，其含有足够多的羟基以及其它合适的基团(例如羧基)以与蛋白质及其它大分子形成强复合物的。单宁的分子量通常在约500至3，000的范围内。可水解单宁在单宁分子的中央包含碳水化合物(例如D-葡萄糖)。所述碳水化合物的羟基基团被酚性基团例如没食子酸(即没食子单宁)或鞣花酸(即鞣花单宁)部分或完全酯化。可水解单宁经弱酸或弱碱水解产生碳水化合物和酚酸。没食子单宁的实例为单宁酸中的葡萄糖的没食子酸酯(C76H52O46X缩合单宁也被称作原花青素，包括具有至少两个由 碳-碳键连接的类黄酮单元的聚合物。在此使用时，术语“水溶性聚合物”意在指代能够优先与复合物中的与API (例如生物碱)结合的第一化合物结合从而从中释放API的水溶性亲水化合物，所述第一化合物优选为多酚。水溶性聚合物的实例包括但不限于聚氧化烯烃、聚乙烯吡咯烷酮等。优选的水溶性聚合物选自聚氧化烯烃、与聚氧化烯烃链连接的水溶性聚合物、及其组合。聚氧化烯烃的实例包括但不限于聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚乙二醇等。水溶性聚合物优选为聚乙二醇。水溶性聚合物的分子量优选为至少400Da，更优选在约400Da至40，OOODa的范围内。在此使用时，术语“治疗目的”意在泛指任何医学上适当的对温血动物中的病症、疾病或症状的治疗、减轻、预防或缓解。在此使用时，术语“治疗有效量”意在指代无论是通过单剂量给药还是给药方案，可以在温血动物的组织或系统中引起理想的生物或药理反应以达到治疗目的的API (例如生物碱)的量。术语“可药用的”，例如可药用的载体、赋形剂等，指的是药理学可接受的并且对患者基本上无毒的化合物。本发明的第一化合物表现出与API形成复合物的强结合亲和性，并且极难与API分开，所述第一化合物包括多酚，例如单宁、单宁酸和没食子酸。该复合物的形成显著降低或限制了 API的生物利用度。使所得组合物抗改向。本发明的第二化合物的存在在某些条件下从多酚-API复合物中释放出所述API (例如生物碱)，并恢复API (例如生物碱)的生物利用度，所述第二化合物包括水溶性聚合物例如聚氧化烯烃。多酚还表现出可用于使本发明的组合物抗滥用的收敛特性。超过一定阈值的多酚浓度可以导致包括血管、粘膜和肠胃内层的身体组织的严重紧缩，这会显著降低身体吸收API (例如生物碱)的能力。因此，随着多酚浓度的增加，例如在滥用或过量用药的情况下，身体摄取API (例如生物碱)的能力变得更加受损。
当口服施用时，本发明的组合物的组分在胃中释放。所述第一和第二化合物(例如分别为多酚和水溶性聚合物)一般彼此形成不溶性复合物，从而恢复API (例如生物碱)的生物利用度。随着API (例如生物碱)被吸收通过肠胃内层，少量的多酚和水溶性聚合物以平衡状态残留在胃中。如果通过鼻吸入或过量用药来施用本发明的组合物，多酚的收敛特性会导致粘膜或肠胃内层中的血管收缩，并妨碍或抑制身体对API (例如生物碱)的摄入。随着多酚的浓度进一步增加(例如由于用更大的剂量滥用)，相应的对身体组织(例如血管)的紧缩效应也变得更加明显，从而进一步抑制API (例如生物碱)的摄取并阻止或阻挠API (例如生物碱)的进一步滥用。包含第一和第二化合物的添加剂的存在使得任何使用常规分离方法从本发明的组合物中分离API (例如生物碱)的尝试变得极其困难。当溶于酸性或微碱性溶液中时，第一和第二化合物结合产生细粒子的悬液形式的不溶性复合物。该细悬液仅可以通过使用现 代的、昂贵且不易获得的设备或技术例如超滤或制备型色谱来分离。即使所述细悬液可以被移除，大量溶解的第一和第二化合物也会残留下来，从而防止或阻碍API (例如生物碱)的分离。所述分离过程随着每种成品形式而变得越来越困难。当尝试升高pH使制剂中的API (例如生物碱)以碱形式沉淀出来用于下一步用非极性溶剂的分离时，第一化合物(例如多酚)发生自动氧化，与API (例如生物碱)产生细分散形式的细粒子悬液。由于第二化合物(例如水溶性聚合物)的浓度相对较高，后续使用非极性溶剂会形成稳定的粘稠乳液。当使用极性溶剂来溶解API (例如生物碱)用于胃肠外施用时，第二化合物的存在会导致严重的致热效应而阻止进一步的滥用。本发明还涉及用于向温血动物施用以释放治疗目的用的API的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种API ;能够与API结合形成复合物的第一化合物，其中所述复合物抗常规分离方法的分离；在温血动物内能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及药物载体。任选地，所述药物组合物还可以包含其它治疗成分。本发明涵盖了适合于任何施用途径的药物组合物。口服施用是优选的施用途径。适合于口服施用的药物组合物包括丸剂、片剂、锭剂、软胶囊和硬胶囊、凝胶、以及包括分散液、悬液、乳液和溶液的液体制剂。所述药物组合物可以被配制为单位剂量的形式，并可以通过制药领域已知的任何方法或技术来制备。优选的单位剂量制剂是那些含有治疗有效量的API或含有治疗有效量的合适份额的API的制剂。本发明的药物组合物还包含可药用的载体。取决于想要的施用途径例如口服施用，所述可药用的载体可以采取多种多样的形式。在制备用于口服剂型的药物组合物中，在包括悬液、酏剂和溶液的口服液体制剂的情况下，可以采用任何常见的可药用载体，例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂以及着色剂。可药用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂可被用于制备用于口服施用的固体制剂例如粉末、胶囊和囊片，其中与液体制剂相比，固体口服制剂是优选的。优选的固体口服制剂为片剂或胶囊，因为它们容易施用。如果需要，可以用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。也可以使用口服缓释剂型。口服糖浆以及其它口服液体制剂是本领域的技术人员公知的，它们的一般制备方法在任何药学院的标准教科书中都能找到，例如《雷明顿制药科学与实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)。在题为“溶液、乳液、悬液和提取物(Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts)”的雷明顿第 19 版第 86 章中，详尽描述了糖浆(第1503-1505页)和其它口服液体的制备。类似地，缓释制剂在本领域中也是公知的，上述文献的题为“缓释药物递送系统(Sustained-Release Drug Delivery Systems)” 的第 94 章描述了比较常见的口服和其它缓释剂型的类型(第1660-1675页)。这些章节各自相关的公开内容在此引作参考。因为与常规口服剂型相比，受控释放剂型可以降低血浆峰浓度，所以它们可特别用于提供治疗性血浆浓度而避免了发生在常规剂型中的与高血浆峰浓度相关的副作用。在本发明的一种说明性非限制性方法中，可以向含多酚(例如单宁酸)的强酸(例如0. IM的HCl)水溶液中缓慢加入生物碱(例如2. 4%的氨茶碱)的溶液。形成了白色不溶 性沉淀，通过过滤取出所形成的白色不溶性沉淀以提供不溶性的氨茶碱-多酚复合物。所形成的复合物并不是由碱性形式的生物碱与单宁酸反应产生的盐。所述复合物包含例如在强酸(例如HCl)存在下以酸性形式存在的生物碱。单宁酸是比HCl弱得多的酸，不会替代生物碱中的HC1。单宁酸与生物碱的反应是化学分析中使用的常见的沉淀反应。该反应需要强酸性介质(pH小于2)。较高的pH不允许该反应。所以单宁酸和HCl形式的生物碱的复合物不是简单的盐形式。低PH不允许单宁酸的羧基以酸性形式存在。在这些条件下，生物碱的仲氨基不可能与单宁酸的羧基形成离子键。本发明的组合物可以根据以下列出的实施例来制备。所给出的实施例旨在演示而不是限制本发明的化合物及组合物的制备。选择实施例中给出的包括生物碱的本发明的组分是为了证实本发明的可操作性，这样的选择不旨在限制本发明的范围。实施例实施例I用于制备不溶性生物碱-多酚复合物的一般步骤为了证实多酚例如单宁酸与生物碱例如氨茶碱在与胃环境类似的环境中的相互作用，在0. IM的HCl中制备3重量％的单宁酸溶液。以0. lml、0. 2ml、0. 3ml、0. 4ml、0. 5ml、0. 6ml,0. 7ml、I. 0ml、I. 2ml和I. 4ml的增量向3. 0ml的所述单宁酸溶液中缓慢加入含生物碱(2. 4%氨茶碱)的溶液。在每次添加后，形成了白色不溶性沉淀，然后用0. 2微米的滤器将所述沉淀从溶液中去除。滤液为单宁酸的典型的浅黄色澄清溶液，其浓度与氨茶碱的递增的添加量成反比，然后用UV光谱在430nm的波长下分析滤液的单宁酸。结果如图I所示。超过一定剂量的生物碱后，溶液中就观察不到单宁酸的存在。该数据证实了单宁酸和氨茶碱之间的化学键合，以及由此导致的不溶性氨茶碱-单宁酸复合物的形成。实施例2用水溶件聚合物从牛物碱-多酚复合物中释放牛物碱以与实施例I中所述步骤类似的方式制备生物碱-多酚复合物。所用生物碱是屈他维林，所用多酚是单宁酸。收集所得沉淀，用0. IM的HCl清洗，在40° C干燥72小时，然后均质化。将200mg屈他维林-单宁酸复合物加入到5ml 0. IM HCl溶液中并混合。该复合物在所得溶液中保持不溶。在持续混合的条件下加入4ml含10重量％分子量为约4，OOODa的聚乙二醇(PEG)的溶液。屈他维林-单宁酸复合物在PEG存在下溶解。所得溶液经孔径为O. 2 μ m的介质滤器过滤。然后将滤液用水稀释150倍，并用UV分光光度仪在约190nm至500nm的波长范围内进行分析。滤液和屈他维林标准物的UV光谱分别如图2和图3所示。如图2所示，滤液的UV光谱的峰及倾角与图3中屈他维林标准物的UV光谱密切匹配。这证明，一旦加入聚乙二醇时，屈他维林就从屈他维林-单宁酸复合物释放到溶液中。实施例3抗改向和/或抗滥用的生物碱-多酚复合物的制备一种主要用于治疗内脏痉挛、血管痉挛(特别是那些涉及心脏和脑的血管痉挛)以及偶尔用于治疗勃起功能障碍的鸦片生物碱，盐酸罂粟碱被选择作为模型生物碱，用于制备显示出抗改向和/或抗滥用性质的本实施例的组合物。将IOOml 2重量％的盐酸罂粟碱溶液与预定体积的10重量％的单宁酸溶液和15重量％的PEG溶液混合，产生约I. O: I. 0:15. 5的盐酸罂粟碱/单宁酸/PEG的重量比。 将所得溶液混合约20分钟，然后在恒温器中在50° C干燥约60小时，以产生干燥形式的罂粟碱/单宁酸/PEG。将罂粟碱/单宁酸/PEG均质化，以产生具有抗改向和/或抗滥用性质的本发明的新型改性盐酸罂粟碱API。本实施例的组合物的组分及各自的量如下列于表I。表I
成分量(g)
盐酸罂粟碱 2. O 单宁酸 270 PEG30.0通过传统的片剂配制和制备技术，利用常规的药物赋形剂例如纤维素、二氧化硅、滑石粉和淀粉等，将罂粟碱/单宁酸/PEG配制成各自重约O. 4g的片剂，包含O. 5重量％(基于干重)的聚山梨醇酯-80和O. 5重量％ (基于干重)的十二烷基硫酸钠(SDS)。在IOOml O. IM HCl溶液中放入一片片剂，其含有罂粟碱/单宁酸/PEG形式的本发明组合物。在与胃中环境类似的条件下研究了所述片剂的溶解。在片剂完全溶解后，以I分钟、3分钟、5分钟、7分钟、9分钟、11分钟、13分钟、15分钟、17分钟和19分钟的时间间隔对溶液取样。经观察，含改性罂粟碱的本实施例的组合物的溶解时间与口服成品形式所要求的溶解时间一致。用UV分光光度仪分析溶液样品并将其与在O. IM HCl溶液中的纯生物碱(即罂粟碱)的UV光谱进行比较。片剂溶解物和罂粟碱标准物的UV光谱分别如图4和图5所示。如图4所示，对于各相继样品，含溶解片剂的溶液的UV光谱的峰及倾角与图5中罂粟碱标准物的UV光谱相匹配，因此表明了罂粟碱的释放随时间推移而增加。UV光谱的比较显示，罂粟碱从罂粟碱/单宁酸/PEG完全释放到溶液中。实施例4
抗改向和/或抗滥用的生物碱-多酚复合物的制备一种以2:1的比率含有生物碱茶碱和乙二胺的支气管扩张药物的组合，氨茶碱被选择作为模型生物碱，用于制备显示出抗改向和/或抗滥用性质的本实施例的组合物。将IOOml 2. 4重量％的氨茶碱水溶液与预定体积的13重量％的单宁酸水溶液和20重量％的PEG水溶液混合，产生约I. O: I. 0:7. O的氨茶碱/单宁酸/PEG的重量比。将所得溶液混合约20分钟，然后在恒温器中在60° C干燥约60小时，产生干燥形式的氨茶碱/单宁酸/PEG。将氨茶碱/单宁酸/PEG均质化，以产生具有抗改向和/或抗滥用性质的本发明的新型改性氨茶碱API。该组合物的组分及各自的量如下列于表2。表权利要求
1.组合物，其包含 (a)各自以酸性形式存在的至少一种活性药物成分(API)； (b)能够与API的酸性形式结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；以及 (c)能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物。
2.权利要求I的组合物，其中一旦暴露于pH增加时，第一化合物能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液。
3.权利要求I的组合物，其中第一化合物是收敛性的。
4.权利要求I的组合物,其中API是生物碱。
5.权利要求I的组合物，其中 所述第一化合物为至少一种多酚；以及 所述第二化合物为至少一种水溶性聚合物。
6.权利要求I的组合物，其中第一化合物和第二化合物的量的总和超过API的量。
7.权利要求I的组合物,其中(a)(b) (c)的重量比在约I :1-10 :1-30的范围内。
8.权利要求7的组合物，其中所述重量比为约I:1-3 :5-10。
9.权利要求8的组合物，其中所述重量比为约I:1 :7。
10.权利要求4的组合物，其中生物碱是具有含氮碱基的含氮有机分子或其前体。
11.权利要求10的组合物，其中生物碱选自阿片剂、麻黄碱、伪麻黄碱、苯丙醇胺及其组合。
12.权利要求4的组合物，其中生物碱是天然生物碱、合成生物碱、半合成生物碱或其组合。
13.权利要求11的组合物，其中阿片剂选自羟考酮、吗啡、氢可酮、羟吗啡酮及其组合。
14.权利要求5的组合物，其中多酚选自可水解单宁、苯丙素、具有至少一个酚性亚组分的化合物及其组合，所述酚性亚组分选自酚、邻苯二酚、连苯三酚、间苯二酚、间苯三酚以及对苯二酚。
15.
16.权利要求5的组合物，其中多酚是收敛性的。
17.权利要求5的组合物，其中多酚是天然多酚、合成多酚、半合成多酚或其组合。
18.权利要求14的组合物，其中可水解单宁选自糖的没食子酸酯。
19.权利要求14的组合物，其中苯丙素选自木质素、类黄酮、缩合单宁及其组合。
20.权利要求19的组合物，其中类黄酮选自黄酮醇、黄酮、儿茶酸、黄烷酮、花青素、异类黄酮及其组合。
21.权利要求5的组合物，其中多酚选自单宁、单宁酸、没食子酸及其组合。
22.权利要求5的组合物，其中水溶性聚合物选自聚氧化烯烃、聚乙烯吡咯烷酮及其组口 ο
23.权利要求22的组合物，其中聚氧化烯烃选自聚乙二醇、聚丙二醇及其组合。
24.权利要求23的组合物，其中聚乙二醇的分子量为约400Da至400，OOODa0
25.用于向温血动物施用以释放治疗目的用的活性药物成分(API)的药物组合物，其包含 Ca)治疗有效量的各自以酸性形式存在的至少一种API ；(b)能够与API的酸性形式结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离； (c)在温血动物内能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及 (d)可药用的载体。
26.权利要求25的药物组合物，其中一旦暴露于pH增加时，第一化合物能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液。
27.权利要求25的药物组合物，其中第一化合物是收敛性的。
28.权利要求25的药物组合物，其中API是生物碱。
29.权利要求25的药物组合物，其中第一化合物为至少一种多酚。
30.权利要求25的药物组合物，其中第二化合物为至少一种水溶性聚合物。
31.权利要求25的药物组合物，其还包含至少一种选自表面活性剂、形成凝胶的化合物及其组合的添加剂。
32.权利要求25的药物组合物，其为凝胶形式。
33.权利要求25的药物组合物，其中不溶性复合物在酸性或微碱性环境中形成。
34.权利要求25的药物组合物，其为片剂、软胶囊、硬胶囊、凝胶和液体制剂形式。
35.用于向温血动物施用以释放治疗目的用的活性药物成分(API)的药物组合物，其包含以酸性形式存在的API与多酚相结合的复合物，以及在所述温血动物中能够优先与多酚结合从而从复合物中释放API的水溶性聚合物。
36.权利要求35的药物组合物，其中一旦暴露于pH增加时，多酚能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液。
37.权利要求35的药物组合物，其中多酚是收敛性的。
38.权利要求35的药物组合物，其中API是生物碱。
39.权利要求35的药物组合物，其中水溶性聚合物在酸性或微碱性环境中优先与多酚结合
40.用于向温血动物施用活性药物成分(API)的方法，所述方法包括施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含 Ca)治疗有效量的各自以酸性形式存在的至少一种API ； (b)能够与API的酸性形式结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；以及 (c)在温血动物内能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物。
41.权利要求40的方法，其中第一化合物是收敛性的。
42.权利要求40的方法，其中API是生物碱。
43.权利要求40的方法，其中一旦暴露于pH增加时，第一化合物能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液。
44.用于防止活性药物成分(API)的改向和/或滥用的方法，所述方法包括以下步骤 获得能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；获得能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及 将第一化合物和第二化合物与API混合。
45.权利要求44的方法，其中第一化合物是收敛性的。
46.权利要求44的方法，其中API是生物碱。
47.权利要求44的方法，其中一旦暴露于pH增加时，第一化合物能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液。
48.用于防止活性药物成分(API)的改向和/或滥用的添加剂，所述添加剂包含 (a)能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离；以及 (b)能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物。
49.权利要求48的添加剂，其中第一化合物是收敛性的。
50.权利要求48的添加剂，其中API是生物碱。
51.权利要求48的添加剂，其中一旦暴露于pH增加时，第一化合物能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液。
52.用于制备防止活性药物成分(API)的改向和/或滥用的添加剂的方法，所述方法包括以下步骤 获得能够与以酸性形式存在的API结合形成复合物的第一化合物，所述复合物抗常规分离方法的分离； 获得能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物；以及 将第一化合物和第二化合物混合在一起。
53.权利要求52的方法，其中第一化合物是收敛性的。
54.权利要求52的方法，其中API是生物碱。
55.权利要求52的方法，其中一旦暴露于pH增加时，第一化合物能够在API存在下发生自动氧化并形成细粒子的悬液。
全文摘要
本发明涉及为抗改向和/或抗滥用所配制的组合物，其包含各自以酸性形式存在的至少一种活性药物成分(A PI)；能够与API的酸性形式结合形成复合物的第一化合物，其中所得复合物抗常规分离方法的分离；以及能够优先与第一化合物结合从而从复合物中释放API的第二化合物。
文档编号A01N31/00GK102883600SQ201180020726
公开日2013年1月16日 申请日期2011年2月15日 优先权日2010年2月24日
发明者米哈伊尔·维克托洛维奇·洛谢夫, 亚历山大·瓦西里耶维奇·特罗伊茨基, 迈克尔·利布曼, 瓦蒂姆·佐罗塔尔斯基 申请人:医学生物学联合有限责任公司