专利名称：用于提供治疗的方法、组合物和试剂盒的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及治疗方法并且尤其涉及用于治疗癌症的方法、组合物和试剂 盒。
现有技术以下是认为相关的现有技术的列表，用于描述本发明领域中的技术状况，以下也讨论了其中一些现有技术。[I] Singer PA 等 JAMA. 1995 ；8 ；273 (10) :808-12.[2] Joffe RT 和 Levitt AJ, Psychosoatics 2007 ;48 :5·[3]Joffe 和 Sokolov. Int J Neuropsychopharmacol. 2000 ；3(2) 143-147.[4]Agid和 Lerer, Int J Neuropsychopharmacol. 2003 ；6(1) :41-9.[5]Cooper-Kazaz R 等 Arch Gen Psychiatry. 2007 ；64 (6) :679-88.[6]Ginsberg J, CMAJ. 2003 ;4 ; 168 (5) :575-85.[7]Hercbergs和 Leith, J Natl Cancer Inst.1993 Augl8 ；85 (16) 1342-3.[8]Hellevik Al 等 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 ；18 (2) :570-4.[9]Kumar MS 等 Cancer Res. 1979 ；39(9) :3515-8.[10]Rosenberg AG 等 Urology. 1990 ;35 (6) :492-8.[ll]Nelson M 等 Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006 ；132 (10) 1041-6.[12]Cristofanilli M 等 Cancer.2005 ; 15 ;103(6) :1122-8.[13]Theodossiou C 等 Cancer. 1999 ;86 (8) :1596-1601.[14]美国专利 No. 6，017，958.[15] Hercbergs A 等 Anticancer Research, 2003 ；23 :617-626.[16]Garfield DH和 Hercbergs A, JC0. 2008 ；26(32) :5304-5309.[17]日本专利申请 No. 63-79824.[18]DesgroselIier JS 等 Nature Reviews Cancer. 2010 ; 10 :9_22.[19]Davis FB 等 Cancer Res. 2006 ；66(14) :7270-5.
背景技术：
甲状腺激素甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)在正常细胞的生长、发育和分化中起重要作用。甲状腺素(3，5，3'，5'-四碘甲腺原氨酸，T4)是由甲状腺的滤泡细胞分泌的主要激素。三碘甲腺原氨酸(T3)是与T4相似的甲状腺激素，但是每个分子具有少一个碘原子。从垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)控制T4和T3的生成。在甲状腺中，T4转化为T3,然而，大部分的循环T3通过T4脱碘在外周形成(85%)。因此，T4充当T3的激素原。T4是用于甲状腺机能减退患者的替补疗法的标准甲状腺激素[I]。评论了 T4与T3组合用于临床甲状腺机能减退的治疗[2]。也已使用与T3组合的T4或单独的1\治疗各种心境障碍，例如单相抑郁症[3]和重性抑郁症。发现单独的T3 (按25-50 μ g的日剂量，4周)在治疗对选择性血清素再摄取抑制剂无反应的患者的抑郁症中有效[4]。进一步地，T3(每H 20-25 μ g，I周；此后40-50 μ g/日)与Sertalin组合以治疗抑郁症[5]。过量的甲状腺激素(即，甲状腺机能亢进)产生过量的循环游离T4和T3或二者，这是格雷夫斯病的标志，可通过使用诸如丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑的抗甲状腺药物治疗[6]。当前的研究指向甲状腺激素的水平和发展癌症的风险之间的联系。除动物研究夕卜，临床研究已经表明甲状腺激素可能正向调节肿瘤细胞。另一方面，假定降低甲状腺激素水平(即，通过引入甲状腺机能减退状态)可导致肿瘤发生减少且存活率升高。例如，Hercbergs和Leith报道了患有转移性肺癌的患者，证明了在粘液性水肿昏迷发作(甲状腺激素水平极低)后其癌症的自然康复[7]。Hellevik Al等证实暗示甲状腺机能亢进的TSH水平与癌症风险升高相关[8]。Kumar MS等也使用动物模型证实，T4刺激肿瘤生长和转移[9]。
Rosenberg AG等提出了甲状腺机能障碍和肾细胞癌之间的流行病学联系[10]。Nelson M等报道甲状腺机能减退的头颈部癌症患者中存活率提高并且假设将患者维持在临床上可耐受的甲状腺机能减退水平可能对他们的肿瘤疾病有有益影响[11]。Cristofanilli M等指向在患有原发性甲状腺机能减退的患者中原发性乳腺癌发作/诊断时风险降低且年龄明显更大[12]。Theodossiou C等指出人肺部和前列腺肿瘤在甲状腺机能减退的裸鼠中生长得不好[13]οMendeleyev J等描述了使用无明显激素活性的T4类似物治疗恶性肿瘤的方法。Hercbergs A等描述了丙基硫氧喃唳诱导的化学性甲状腺机能减退与高剂量他莫昔芬，延长了复发性高分级神经胶质瘤的存活[15]。Hercbergs A还发现游离甲状腺素下降至参考范围以下和6个月无进展存活期之间高度显著的相关性[16]。日本专利申请No.63-79824[17]描述了包含如下活性成分的制癌剂碘化酪氨酸，例如一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT);和/或碘甲腺原氨酸，例如三碘甲腺原氨酸(T3)和碘甲状腺素(T4)。描述的MIT和DIT的剂量范围为IOmg至IOg/日/50kg体重，以通过静脉注射或口服施用；并且关于T3和T4，施用包括在I μ g至Img/日/50kg体重范围内的IV注射，优选按O. Img/日/50kg体重至25 μ g/日的剂量使用两者，并且甚至更优选按IOmg至IOg/日/50kg体重的剂量口服施用酪氨酸和碘。T3且更有效力地，T4通过与通常在许多癌细胞上过表达的整联蛋白ανβ3结合影响细胞分裂和血管生成[18]。通过细胞表面受体作用，甲状腺激素是神经胶质瘤细胞的生长因子[19]。附图简述为了理解本发明并明白在实践中如何实施本发明，现将仅通过非限制性实施例，参考附图描述实施方案，其中
图1Α-1Ρ为示出了对卡钼治疗的反应的MRI脑部扫描。第I行描绘了 T_1加权的液体衰减反转恢复(FLAIR)。第2-4行，钆加权的Tl，示出了水平视图(第I和2行)，矢状面视图(第3行)和冠状面视图(第4行)。(
图1A-1D)诊断，(
图1E-1H)替莫唑胺(口服烷化剂)治疗9个月后的进展，指出了沿左视辐射(箭头)方向的新FLAIR信号，(
图1I-1L)丙基硫氧嘧啶(PTU) +卡钼组合治疗4周后改善，(
图1M-1P) 18个月之后FLAIR高强变化几乎消退。图2为示出了从实施例I中患者疾病诊断直至开始贝伐单抗+卡钼，在甲状腺机能减退诱导疗法下游离T4和TSH水平的图表。Y轴表示游离T4(pmol/l，^ )或TSH(micIU/ml,·)的水平。X轴表示个体血液试验的日期。垂直箭头指示甲状腺机能减退诱导的疾病分析和各种治疗(单独的PTU和与三碘甲状腺氨酸钠(CytomelR)结合的PTU)的具体日期和所选化学疗法治疗。图3Α-3Ε为利用有关疾病复发的钆的T-I加权的MRT脑部扫描，其中图3Α示出了 2009年5月测量的疾病复发。图3Β示出了 3个月后的肿瘤状态。图3C示出了 4个月后的肿瘤状态，显示对治疗无反应和肿瘤进展。图3D示出了 I个月后的肿瘤状态，显示对贝伐单抗+卡铂+PTU+Cytomel 组合治疗有反应。图3E示出了使用相同治疗4个月后的持续反应。所有图中用白色箭头标记肿瘤。 发明概要第一方面，本发明提供了一种治疗方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用⑴三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物；和(ii)选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗。第二方面，本发明提供了三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物用于治疗接受选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗的受试者的用途。第三方面，本发明提供了三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物用于制备用于治疗受试者的药物组合物的用途，所述受试者用选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗进行治疗。第四方面，本发明提供了包含以下的试剂盒T3或其生化类似物剂型的第一个包，至少一种抗甲状腺剂剂型的第二个包，和使用第一剂型和第二剂型联合治疗受试者的说明书。第五方面，本发明提供了包含以下的药物组合物(i)三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物，和(ii)至少一种抗甲状腺剂。一些非限制性实施方案的详细描述本发明基于以下经验性结果-用合成T3甲状腺激素Cytomel (5-40 μ g/日)治疗癌症患者引起T4水平下降，从而减缓了癌症的生长。这些临床发现与受试者处于中度甲状腺机能减退状态相关，如受试者血液中低水平(低于正常水平)的T4和高于正常值的TSH所示；-用抗甲状腺剂，例如甲巯咪唑或PTU，与Cytomel1且合联合治疗癌症患者，减缓了肿瘤生长和/或增强了肿瘤细胞对化学疗法和/或放射疗法的敏感性。因此，根据其第一方面，提供了一种治疗方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用⑴三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物；和(ii)选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗。如本文所使用，术语T3的“生化类似物”指具有甲腺原氨酸骨架的任何化合物并且表现出至少部分T3激素活性。在一些实施方案中，T3生化类似物为T3的L-异构体。在一些其它实施方案中，T3生化类似物为甲腺原氨酸的碘衍生物。还有一些其它实施方案中，T3生化类似物是T3的L-异构体，为三碘甲状腺氨酸钠。
优选地，生化类似物为甲腺原氨酸的碘衍生物。可通过本领域中已知的方法，例如标题为Methods of producing iodine derivatives of thyronine 的英国专利No. GB 851，610中Gunther Hillman描述的方法制备此类碘化衍生物。甲腺原氨酸的碘衍生物的非限制性列表包括3'，5'，3_三碘甲腺原氨酸(rT3)、rT3S生激素，例如3'，3-二碘甲腺原氨酸、3'，5, -二碘甲腺原氨酸、5'，3_ 二碘甲腺原氨酸、3'-碘甲腺原氨酸、5'-碘甲腺原氨酸、3-碘甲腺原氨酸、3'-溴-5'-碘-3，5-二碘甲腺原氨酸、3'-氯一5'-碘_3，5-二碘甲腺原氨酸，3，5，3'-三碘甲腺原氨酸的异构体例如三碘甲状丙酸以及三碘甲腺原氨酸的L-异构体。在本发明的一个特殊实施方案中，生化类似物是三碘甲状腺氨酸钠，为三碘甲腺原氨酸的L-异构体(LT3)(澳大利亚市场上销售的品牌名称为 Cytomel 或 Tertroxin )。其它生化类似物可能包括碘甲腺原氨酸化合物的酰胺，例如标题为derivativesof iodothyronine compoundsand their use in an assay for the free iodothyroninecompounds的美国专利No. 4, 426, 453中Cree Gavin等描述的酸胺。T3的生化类似物表现出至少部分!^激素活性，例如足以信号通知垂体有足够!^循环并导致T4生成减少。用术语“抗甲状腺治疗”指用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘(I131)治疗以破坏甲状腺或甲状腺切除术治疗以切除部分或整个甲状腺(甲状腺切除术治疗可能由仅切除一半甲状腺的偏侧甲状腺切除术(或“单侧叶切除术”)或切除连接甲状腺的两叶的组织带(或峡部)的峡部切除术组成)。如本文所定义，抗甲状腺剂为能够减少甲状腺生成的甲状腺激素的量的任何化学或生物试剂。本领域中有已知的多种抗甲状腺剂。在一些实施方案中，抗甲状腺剂为基于硫代酰胺的药物。不限于此，抗甲状腺剂选自丙基硫氧嘧啶(PTU)、甲巯咪唑(也称为Tapazole 或Thiamazole )和卡比马唑。在一些实施方案中，例如当提到患有癌症的受试者的治疗时，本发明的方法包括以每日IOmg至80mg之间的量施用甲巯咪唑,或以每日IOOmg至1200mg之间的量施用PTU。通常，在本发明的上下文中，本文用术语“治疗”或其任何语言变型指对受试者的幸福感获得所需药理和生理效应。同样地，在预防或部分预防易于发展病状的受试者的不良病状或不良症状方面，所述效应可为预防性和/或在治愈或部分治愈已经存在的不良病状、症状或归因于所述病状的副作用方面，所述效应可为治疗性。因此，术语“治疗”，如本文所使用，包括以下任一种(a)预防所述病状在易患所述病状(例如，癌症)但是尚未诊断为患有所述病状，例如所述病状的临床症状尚未发展至可检水平的受试者中发生；(b)抑制所述病状发展或其临床症状，例如发烧或发炎；或(c)使所述病状和/或其症状消退。在一个实施方案中，本发明的方法对治疗患有癌症的受试者有效。根据该实施方案，治疗可能对实现以下至少一种效应有效(a)癌症受试者对抗癌治疗敏感；(b)治疗癌细胞。在癌症治疗的上下文中，用术语“对抗癌治疗敏感”指用至少一种抗甲状腺治疗和T3或其生化类似物治疗，引起癌细胞对抗癌治疗在统计上显著的敏感性的效应。因此，敏感可能包括癌细胞对抗癌治疗的敏感性增强以及使耐药细胞变得对抗癌治疗敏感(例如，在多药耐药细胞的情况下)。在一些实施方案中，敏感可能因此允许不敏感时所需的抗癌治疗 (例如化学治疗药物或放射疗法)的所需量减少。根据本发明的一些实施方案的抗癌治疗可能是选自化学疗法、放射疗法、单克隆抗体疗法、血管生成抑制剂疗法、生物制品疗法、骨髓移植、外周血干细胞移植、癌症的基因疗法、热疗法、激光疗法、光动力疗法和癌症祀向疗法的一种或多种疗法。在一些实施方案中，化学疗法包括用一种或多种选自以下的化学治疗药物治疗烷化剂、抗代谢药、蒽环类抗生素、植物碱、拓扑异构酶抑制剂或以某种方式影响细胞分裂或DNA合成和功能的任何其它抗肿瘤剂。在本发明的上下文中使用的化学治疗药物的一些非限制性实例包括安吖啶(Amsidine );博来霉素、白消安、卡培他滨(Xeloda )、卡钼、卡莫司汀(BCNU )、苯丁酸氮芥(Leukeran )、顺钼、克拉屈滨(Leusta#)、氯法拉滨(Evoltra)、天门冬酰胺酶(Erwinase )、环磷酰胺、阿糖胞苷(ARA-C)、达卡巴嗪(DTIC )、放线菌素(Ac.tinomycin D )、柔红霉素多烯紫杉醇(Taxotere“)、阿霉素、表柔比星、依托泊苷(Vepesid1 、VP-16 )、氟达拉滨(Fludara )、氟脲嘧啶(5-FU )、吉西他滨(Gemzar )、轻基脲(氨甲酰基胺，Hydrel5)a )、伊达比星(Zavedos)、异环磷酰胺(Mitoxana)、伊立替康(CPT-ll 、Campto )、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、阿霉素脂质体(Caelyx 、Myocet )、柔红霉素脂质体(DaunoXome )洛莫司汀、美法仑、颈基嘌呤、美司那、甲氨蝶呤、丝裂霉素米托蒽醌、奥沙利钼(Eloxatin )、紫杉醇(TaxolR)、培美曲塞(Alimta )、喷司他丁(Nipent )、甲基节肼、雷替曲塞(Tomudex )、链脲菌素(Zanosar )、替加氟-尿喃唳(Uftoral )、替莫唑胺(Temodal )、替尼泊苷(Vumon )。本发明的方法也可对治疗癌细胞有效。在本发明的上下文中，将癌细胞的治疗理解为对细胞引起以下一种或多种的任何效应减小癌细胞体积，抑制或引起癌细胞增殖停止，引起癌细胞死亡(例如凋亡、坏死等)，使所述细胞从受试者体内消除，诱导细胞周期停滞。如本文所使用，可与术语“癌细胞”交换使用的“癌症”指与癌性肿瘤的形成相关的任何类型的细胞。在一些实施方案中，癌症选自癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病、生殖细胞肿瘤和胚细胞瘤。
在一些实施方案中，通过本发明的方法治疗的癌细胞是与实体肿瘤或液体肿瘤相关的癌细胞。实体肿瘤的非限制性实例包括其中实体癌选自血管化肿瘤、生殖腺癌、胃肠癌、食道癌、巴雷特食管癌、口腔癌、腮腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、CNS癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、骨骼和结缔组织癌。在一个实施方案中，实体癌为神经胶质瘤，例如成胶质细胞瘤。
液体肿瘤的非限制性实例包括多发性骨髓瘤、Waldenstroms' (IgM)丙种球蛋白病、Berger病(IgA)、CNS淋巴瘤(例如，与AIDS相关)、生殖腺淋巴瘤和白血病、套细胞淋巴瘤、白血病(骨髓)和淋巴瘤(淋巴结中)的血管化阶段和任何其它白血病或淋巴瘤，包括低分级白血病和淋巴瘤。还有一些实施方案中，癌细胞为恶性癌细胞。根据本发明的方法，可同时、相伴或分别，例如在与抗甲状腺治疗的时间间隔内，为受试者施用T3或其类似物。在一些实施方案中，尤其是当旨在治疗癌症时，本发明的方法包括连续治疗受试者至少4周时间。可连同其它治疗一起进行本发明的方法。在一个实施方案中，其中本发明的方法适用于治疗癌症，可连同另一抗癌疗法(例如，化学疗法、放射疗法、热疗法、生物学疗法)进行所述方法。在一些实施方案中，连同不直接旨在治疗癌症的另一疗法(例如，手术、激素替补疗法)进行本发明的方法。本发明还提供TT3或其生化类似物用于治疗接受选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗的受试者的用途。进一步地，本发明提供了 T3或其生化类似物用于制备用于治疗受试者的药物组合物的用途，所述受试者用选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗进行治疗。根据一些实施方案，本发明的用途是用于治疗患有癌症的受试者或用于制备用于治疗癌症的药物组合物，治疗和癌症如上文所定义。进一步地，本发明提供了一种包含以下的试剂盒T3或其生化类似物剂型的第一个包，至少一种抗甲状腺剂剂型的第二个包，和使用第一剂型和第二剂型联合治疗受试者的说明书。在一些实施方案中，说明书包含向患有癌症的受试者施用T3或其生化类似物和所述至少一种抗甲状腺剂。根据本发明的一些实施方案，本发明的试剂盒可适用于提供T3或其生化类似物的剂型和所述至少一种抗甲状腺剂的剂型；按足以实现选自以下的一种或多种效应的量(a)癌症对抗癌治疗敏感；(b)治疗癌症。可分别或以单一组合物向需要的受试者提供T3或其类似物和抗甲状腺剂。因此，本发明还提供了包含以下的药物组合物(i)三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物，和(ii)至少一种抗甲状腺剂。在一个实施方案中，组合物用于治疗癌症，癌症如上文所定义。
还有一些其它实施方案中，组合物对实现以下的一种或多种效应有效(a)癌症对如上文所定义的抗癌治疗敏感；(b)治疗如上文所定义的癌症。可以各种形式向受试者提供T3或其类似物和抗甲状腺剂，包括经胃肠施用(例如，口服片剂、胶囊、滴剂、糖浆或悬浮液)；直肠施用；依靠管饲法；舌下施用；唇下施用；通过中枢神经系统(例如，硬膜外、大脑内、侧脑室内)施用，通过其它部位施用，例如上皮、皮内、皮下、鼻、静脉内、动脉内、肌肉内、心脏内、骨内输注、鞘内、腹膜内、膀胱内、玻璃体内、海绵体内注射、阴道内和子宫内施用。
在一个实施方案中，以适于口服施用，例如但不限于，丸剂、片剂、胶囊、悬浮液、糖浆、滴剂等一种或多种剂型一起或分别提供T3或其类似物和抗甲状腺剂。应认识到，为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中以组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独或以任何适合子组合或合适地在本发明的任何其它所述实施方案中提供。除非在没有那些元素下实施方案无效，否则不得将各实施方案的上下文中描述的某些特征视为那些实施方案的基本特征。如本文所使用，除非上下文明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数提及物。例如，术语“一种抗甲状腺剂”可能独立包括若干试剂，包括其变种。进一步地，如本文所使用，术语“包含”旨在指一种或多种引用元素。术语“基本上
由......组成”用于定义引用元素，而将其它元素排除在外。因此“由......组成”应指
将超过微量的未引用元素排除在外。由这些过渡术语中每一个定义的实施方案在本发明的范围之内。进一步地，例如当谈及组成本发明的元素的量或范围时的所有数值是从规定值(+)或(_)变化达20%，有时达10%的近似值。应理解，即使不总是明确规定，但是在所有数字标识前加上术语“约”。如上文所描绘和如以下权利要求书部分中要求的本发明的各个实施方案和方面在不以任何方式意图限制所要求的本发明范围的以下实施例中找到实验性支持。实施方案列表以下公开了本发明的一些非限制性实施方案，以编号段落的形式提供。I. 一种治疗方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用⑴三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物；和(ii)选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗。2.根据实施方案I所述的治疗方法，所述方法包括治疗患有癌症的受试者。3.根据实施方案2所述的治疗方法，其中所述治疗对实现以下至少一种效应有效(a)癌症受试者对抗癌治疗敏感；(b)治疗癌症。4.根据实施方案1-3中任一项所述的治疗方法，其中T3的所述生化类似物表现出所述T3的至少部分激素活性。
5.根据实施方案4所述的治疗方法，其中所述生化类似物为T3的L-异构体。6.根据实施方案5所述的治疗方法，其中T3的所述L-异构体为三碘甲状腺氨酸钠。7.根据实施方案1-6中任一项所述的治疗方法，所述方法包括用每日量的T3或其生化类似物治疗受试者。8.根据实施方案7所述的治疗方法，其中所述每日量的T3或其生化类似物表现出三碘甲状腺氨酸钠的至少一部分活性。9.根据实施方案7或8所述的治疗方法，其中T3或其生化类似物的每日量在约5 μ g至约40 μ g之间。10.根据实施方案7-9中任一项所述的治疗方法，所述方法包括施用T3或其生化类似物每日一次或每日几次。 11.根据实施方案1-10中任一项所述的治疗方法，其中经口服、静脉内或肌肉内向受试者施用T3或其生化类似物。12.根据实施方案2-11中任一项所述的治疗方法，其中所述癌症为实体癌。13.根据实施方案12所述的治疗方法，其中所述实体癌选自血管化肿瘤、生殖腺癌、胃肠癌、食道癌、巴雷特食管癌、口腔癌、腮腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、CNS癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、骨骼和结缔组织癌。14.根据实施方案13所述的治疗方法，其中所述实体癌为神经胶质瘤。15.根据实施方案14所述的治疗方法，其中所述神经胶质瘤为成胶质细胞瘤。16.根据实施方案1-15中任一项所述的治疗方法，其中所述抗甲状腺剂为基于硫代酰胺的药物。17.根据实施方案16所述的治疗方法，其中所述基于硫代酰胺的药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)或甲巯咪唑。18.根据实施方案16所述的治疗方法，所述方法包括以每日IOmg至80mg之间的量施用甲巯咪唑，或以每日IOOmg至1200mg之间的量施用PTU。19.根据实施方案1-18中任一项所述的治疗方法，所述方法与至少一种抗癌治疗
彡口口 20.根据实施方案19所述的治疗方法，其中所述抗癌治疗选自化学疗法、放射疗法、单克隆抗体疗法、血管生成抑制剂疗法、生物制品疗法、骨髓移植、外周血干细胞移植、基因疗法、热疗法、激光疗法、光动力疗法、癌症祀向疗法。21.根据实施方案1-20中任一项所述的治疗方法，其中相伴或分别向受试者施用T3或其生化类似物和抗甲状腺剂。22.根据实施方案1-21中任一项所述的治疗方法，所述方法包括连续治疗所述受试者至少4周时间。23.用于治疗接受选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗的受试者的三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物。24.三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物用于制备用于治疗受试者的药物组合物的用途，所述受试者用选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少一种抗甲状腺治疗进行治疗。
25.与至少一种抗甲状腺剂组合用于制备药物组合物的三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物。26.根据实施方案23或25所述的T3或其生化类似物，用于治疗患有癌症的受试者。27.根据实施方案23或25_26所述的T3或其生化类似物，其中和至少一种抗甲状腺治疗一起的用T3或其生化类似物的治疗为对实现以下一种或多种效应有效的量(a)癌症对抗癌治疗敏感；(b)治疗癌症。 28.根据实施方案23或25_27中任一项所述的T3或其生化类似物，其中T3的所述生化类似物表现出所述T3的至少部分激素活性。29.根据实施方案28所述的T3或其生化类似物，其中所述生化类似物为T3的L-异构体。30.根据实施方案29所述的T3或其生化类似物，其中T3的所述L-异构体为三碘甲状腺氨酸钠。31.根据实施方案30所述的T3或其生化类似物，其中为三碘甲状腺氨酸钠的T3的L-异构体的量适合于每日施用约5 μ g至约40 μ g之间。32.根据实施方案23或25-31中任一项所述的T3或其生化类似物，其中所述T3或其生化类似物适合于经口服、静脉内或肌肉内向受试者施用。33.根据实施方案25-32中任一项所述的T3或其生化类似物，其中所述癌症为实体癌。34.根据实施方案33所述的T3或其生化类似物，其中所述实体癌选自血管化肿瘤、生殖腺癌、胃肠癌、食道癌、巴雷特食管癌、口腔癌、腮腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、CNS癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、骨骼和结缔组织癌。35.根据实施方案34所述的T3或其生化类似物，其中所述实体癌为神经胶质瘤。36.根据实施方案35所述的T3或其生化类似物，其中所述神经胶质瘤为成胶质细胞瘤。37.根据实施方案23或25_36中任一项所述的T3或其生化类似物，其中所述抗甲状腺剂为基于硫代酰胺的药物。38.根据实施方案37所述的T3或其生化类似物，其中所述基于硫代酰胺的药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)或甲巯咪唑。39. —种试剂盒，包含T3或其生化类似物剂型的第一个包，至少一种抗甲状腺剂剂型的第二个包，和使用第一剂型和第二剂型联合治疗受试者的说明书。40.根据实施方案39所述的试剂盒，其中所述说明书包括向患有癌症的受试者施用T3或其生化类似物和至少一种抗甲状腺剂。41.根据实施方案40所述的试剂盒，其中T3或其生化类似物的剂型和至少一种抗甲状腺剂的剂型足以实现选自以下的一种或多种效应(a)癌症对抗癌治疗敏感；
(b)治疗癌症。42.根据实施方案39-41中任一项所述的试剂盒，其中T3的所述生化类似物表现出所述T3的至少部分激素活性。43.根据实施方案42所述的试剂盒，其中所述生化类似物为T3的L-异构体。44.根据实施方案43所述的试剂盒，其中T3的所述L-异构体为三碘甲状腺氨酸钠。45.根据实施方案39-44中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书包括每日施用所述剂型的T3或其生化类似物。46.根据实施方案45所述的试剂盒，其中所述剂型的T3或其生化类似物表现出三 碘甲状腺氨酸钠的至少一部分活性。47.根据实施方案45或46所述的试剂盒，其中所述剂型的T3或其生化类似物包含约5 μ g至约40 μ g之间。48.根据实施方案45-47中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书包括施用T3或其生化类似物每日一次或每日几次。49.根据实施方案45-48中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书包括经口服、静脉内或肌肉内施用T3或其生化类似物。50.根据实施方案45-49中任一项所述的试剂盒，其中所述癌症为实体癌。51.根据实施方案50所述的试剂盒，其中所述实体癌选自血管化肿瘤、生殖腺癌、胃肠癌、食道癌、巴雷特食管癌、口腔癌、腮腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、CNS癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、骨骼和结缔组织癌。52.根据实施方案51所述的试剂盒，其中所述实体癌为神经胶质瘤。53.根据实施方案52所述的试剂盒，其中所述神经胶质瘤为成胶质细胞瘤。54.根据实施方案45-53中任一项所述的试剂盒，其中所述抗甲状腺剂为基于硫代酰胺的药物。55.根据实施方案54所述的试剂盒，其中所述基于硫代酰胺的药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)或甲巯咪唑。56.根据实施方案55所述的试剂盒，其中甲巯咪唑剂型的量为IOmg至80mg之间，PTU剂型的量为IOOmg至1200mg之间。57.根据实施方案45-56中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书包括用至少一种抗癌治疗来治疗受试者。58.根据实施方案57所述的试剂盒，其中所述抗癌治疗选自化学疗法、放射疗法、单克隆抗体疗法、血管生成抑制剂疗法、生物制品疗法、骨髓移植、外周血干细胞移植、基因疗法、热疗法、激光疗法、光动力疗法、癌症靶向疗法。59.根据实施方案45-58中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书包括相伴或分别施用第一剂型和第二剂型。60.根据实施方案45-59中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书包括连续治疗所述受试者至少4周时间。61. —种药物组合物，包含(i)三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物，和
(ii)至少一种抗甲状腺剂。62.根据实施方案61所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症。63.根据实施方案62所述的药物组合物，所述药物组合物对实现以下至少一种效应有效(a)癌症对 抗癌治疗敏感；(b)治疗癌症。64.根据实施方案61-63中任一项所述的药物组合物，其中T3的生化类似物表现出所述T3的至少部分激素活性。65.根据实施方案64所述的药物组合物，其中所述生化类似物为Td^L-异构体。66.根据实施方案65所述的药物组合物，其中T3的L-异构体为三碘甲状腺氨酸钠。67.根据实施方案61-66中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的适合每日施用的T3或其生化类似物。68.根据实施方案67所述的药物组合物，其中供每日施用的T3或其生化类似物的量在约5 μ g至约40 μ g之间。69.根据实施方案61-68中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物配制用于口服、静脉内或肌肉内施用。70.根据实施方案64-69中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗
实体癌。71.根据实施方案70所述的药物组合物，其中所述实体癌选自血管化肿瘤、生殖腺癌、胃肠癌、食道癌、巴雷特食管癌、口腔癌、腮腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、CNS癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、骨骼和结缔组织癌。72.根据实施方案71所述的药物组合物，其中所述实体癌为神经胶质瘤。73.根据实施方案72所述的药物组合物，其中所述神经胶质瘤为成胶质细胞瘤。74.根据实施方案61-73中任一项所述的药物组合物，其中所述抗甲状腺剂为基于硫代酰胺的药物。75.根据实施方案74所述的药物组合物，其中所述基于硫代酰胺的药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)或甲巯咪唑。76.根据实施方案75所述的药物组合物，所述药物组合物包含供每日施用的量为IOmg至80mg之间的甲巯咪唑,或供每日施用的量为IOOmg至1200mg之间的PTU。非限制性实施例的描述诸如PTU或甲巯咪唑的抗甲状腺药物与T:1(Cytomel'R)组合诱导的甲状腺机能减退的实施例这些实施例将证实，抗甲状腺治疗，例如PTU/甲巯咪唑与T3或其类似物组合，诱导FT4水平迅速(2-4周)下降。实施例I :64岁的白人男性受试者，提出了发展数周的右眼视力丧失。磁共振成像(MRI)显示大脑的蝶鞍和蝶鞍上部中的占位性病变(
图1A-1D)。所述过程牵涉右视束并且经颅内沿右侧视神经扩展到视交叉并扩展到下丘脑和靠近室间孔的第三脑室。MRI I周后进行开放性活组织检查。病理诊断显示了特征性IV级成胶质细胞瘤(GBM)组织学外观。
在以上发现之后，最初用标准方法治疗受试者新诊断的GBM，包括病灶性辐射，同时口服施用替莫唑胺，接着是9个周期(每月5天/周期)的替莫唑胺治疗方案。在这段时间内，观察到视力进一步下降以及在MRI上观察到肿瘤尺寸增大(
图1E-1H)。替莫唑胺治疗6个月后，受试者开始并行地按600mg/日用甲状腺功能抑制药物、丙基硫氧嘧啶(PTU)治疗并且每周监测一次TSH和游离T4水平(图2)。受试者的T4水平在治疗约12周后略有降低。此后不久随着使用600mg/日PTU的甲状腺减少疗法的继续，开始卡钼治疗(7mg/kg)。开始卡钼+PTU治疗4周后，观察到肿瘤向左视束扩展的增强减小(
图1I-1L，用箭头标记)。在15个周期的治疗中维持肿瘤对联合治疗的完全反应(
图1M-1P)。15个周期后，当停止卡钼治疗时再为患者维持单独的PTU(200-400mg) 12个月。约2年后，与受试者的FT4A平升高(图2) —致，MRI证明了继续逐渐增大的肿瘤复发(图3A-3C)。然后受试者接受2个疗程的卡钼，然而仍未有低甲状腺素血症，无反应。为了实现低甲状腺素血症，除PTU外，还加入5 μ g的三碘甲腺原氨酸(T3)，每天3次以抑制TSH并降低甲状腺素水平。3周之内受试者变为低甲状腺素血症(图2)。多线治疗(几个月)后，无反应(图3B-3C)，受试者开始用每3周一次的贝伐单抗(600mg)与每6周一次的 卡钼(500mg)联合治疗。4周之内，通过MRI观察到主要持续反应(图3D-3E)。实施例2 为女性受试者提出了左肺静脉的恶性纤维组织细胞瘤(MFH)。肿瘤充满左胸腔并且侵入左心房。切除肿瘤，但是在4个月内复发。连同甲巯咪唑(40mg/日)治疗一起开始姑息性放射疗法(46Gy)的过程。然而，治疗2个月后，观察到游离T4水平或肿瘤尺寸无变化。此时，受试者接受联合治疗，包括甲巯咪唑和Cytomel18' (5 μ gX3/日)，并且在用甲巯咪唑和Cytomel 治疗3-4周后,受试者变为低甲状腺素血症(游离T4低，低于参考范围)。给予二线化疗，包括每3周一次的卡钼和Taxol i (植物碱化疗药物)，与甲巯咪唑/Cytomel 治疗组合，导致肿瘤块减少超过80%。然后受试者接受块的切除术，所述块发现为大部分坏死的。受试者维持Cytomel1( 5μ g(每日3次)和甲巯咪唑(减少为30mg，每日一次)。由于该联合治疗，受试者表现出极好的术后机能状态并恢复工作。
权利要求
1.一种治疗方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用 (i)三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物；和 (ii)选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少ー种抗甲状腺治疗。
2.一种治疗方法，所述方法包括用以下治疗患有癌症的受试者 (i)三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物；和 ( )选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少ー种抗甲状腺治疗； 其中所述方法对实现以下至少ー种效应有效 (a)所述癌症受试者对抗癌治疗敏感； (b)治疗所述癌症。
3.根据权利要求I所述的治疗方法，所述方法包括治疗患有癌症的受试者。
4.根据权利要求3所述的治疗方法，其中所述治疗对实现以下至少ー种效应有效 (a)所述癌症受试者对抗癌治疗敏感； (b)治疗所述癌症。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的治疗方法，其中T3的所述生化类似物表现出所述T3的至少部分激素活性。
6.根据权利要求5所述的治疗方法，其中所述生化类似物为T3的L-异构体。
7.根据权利要求6所述的治疗方法，其中T3的所述L-异构体为三碘甲状腺氨酸钠。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的治疗方法，所述方法包括用毎日量的T3或其生化类似物治疗所述受试者。
9.根据权利要求8所述的治疗方法，其中所述每日量的T3或其生化类似物表现出三碘甲状腺氨酸钠的至少一部分活性。
10.根据权利要求8或9所述的治疗方法，其中T3或其生化类似物的所述每日量在约5 μ g至约40 μ g之间。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的治疗方法，所述方法包括施用所述T3或其生化类似物毎日一次或毎日几次。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的治疗方法，其中经ロ服、静脉内或肌肉内向所述受试者施用所述T3或其生化类似物。
13.根据权利要求2-12中任一项所述的治疗方法，其中所述癌症为实体癌。
14.根据权利要求13所述的治疗方法，其中所述实体癌选自血管化肿瘤、生殖腺癌、胃肠癌、食道癌、巴雷特食管癌、口腔癌、腮腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、CNS癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、骨骼和结缔组织癌。
15.根据权利要求14所述的治疗方法，其中所述实体癌为神经胶质瘤。
16.根据权利要求15所述的治疗方法，其中所述神经胶质瘤为成胶质细胞瘤。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的治疗方法，其中所述抗甲状腺剂为基于硫代酰胺的药物。
18.根据权利要求17所述的治疗方法，其中所述基于硫代酰胺的药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)或甲巯咪唑。
19.根据权利要求18所述的治疗方法，所述方法包括以每日IOmg至SOmg之间的量施用甲巯咪唑，或以每日IOOmg至1200mg之间的量施用PTU。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的治疗方法，所述方法与至少ー种抗癌治疗结ムロ ο
21.根据权利要求20所述的治疗方法，其中所述抗癌治疗选自化学疗法、放射疗法、单克隆抗体疗法、血管生成抑制剂疗法、生物制品疗法、骨髄移植、外周血干细胞移植、基因疗法、热疗法、激光疗法、光动カ疗法、癌症祀向疗法。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的治疗方法，其中相伴或分别向所述受试者施用所述T3或其生化类似物和所述抗甲状腺剂。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的治疗方法，所述方法包括连续治疗所述受试者至少4周时间。
24.—种药物组合物，包含 (i)三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物，和 ( )至少ー种抗甲状腺剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，所述药物组合物对实现以下至少ー种效应有效 (a)所述癌症对抗癌治疗敏感； (b)治疗所述癌症。
26.—种药物组合物，包含 (i)三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物，和 ( )至少ー种抗甲状腺剂； 其中T3的量和所述至少ー种抗甲状腺剂的量对实现以下至少ー种效应有效 (a)所述癌症对抗癌治疗敏感； (b)治疗所述癌症。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的药物组合物，其中T3的所述生化类似物表现出所述T3的至少部分激素活性。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述生化类似物为T3的L-异构体。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中T3的所述L-异构体为三碘甲状腺氨酸钠。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的适合每日施用的T3或其生化类似物。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中供毎日施用的T3或其生化类似物的所述量在约5 μ g至约40 μ g之间。
32.根据权利要求24-31中任一项所述的药物组合物，其中所述抗甲状腺剂为基于硫代酰胺的药物。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述基于硫代酰胺的药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)或甲巯咪唑。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，所述药物组合物包含供毎日施用的量为IOmg至80mg之间的甲巯咪唑,或供姆日施用的量为IOOmg至1200mg之间的PTU。
35.三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物用于制备用于治疗受试者的药物组合物的用途，所述受试者用选自用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺的至少ー种抗甲状腺治疗进行治疗。
36.与至少ー种抗甲状腺剂组合用于治疗需要治疗性治疗的受试者的三碘甲腺原氨酸(T3)或其生化类似物。
37.ー种试剂盒，包含 T3或其生化类似物剂型的第一个包， 至少ー种抗甲状腺剂剂型的第二个包，和 使用所述第一剂型和所述第二剂型联合治疗受试者的说明书。
全文摘要
本发明涵盖一种治疗方法，所述方法采用三碘甲腺原氨酸(T3)和抗甲状腺治疗一起治疗诸如癌症的疾病，所述抗甲状腺治疗例如用抗甲状腺剂治疗，用放射性碘治疗和手术切除整个或部分甲状腺。本发明还涵盖了包含T3和抗甲状腺剂的药物组合物和包含所述药物组合物的试剂盒。
文档编号A01N37/12GK102858156SQ201180020423
公开日2013年1月2日 申请日期2011年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者奥斯娜特·阿舒尔-费边, 亚力克·海尔克博格斯 申请人:奥斯娜特·阿舒尔-费边, 亚力克·海尔克博格斯