活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法

专利名称：活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
相关专利申请的参照
本专利申请是2002年5月29日提交的美国专利申请10/156,527；2001年11月8日提交的美国专利申请号09/986,426；1999年10月4日提交且目前注销的美国专利申请号09/411,238；目前注销的美国专利申请号09/265,415；2000年8月22日提交的美国专利申请号09/642,820；2001年11月14日提交的美国专利申请号09/987,458；2001年11月16日提交的美国专利申请号09/988,071；2001年11月16日提交的美国专利申请号09/988,034；2001年8月22日提交的美国专利申请号09/933,708；2001年11月14日提交的PCT专利号PCT/US01/43089；2001年11月16日提交的PCT专利号PCT/US01/43117；2001年11月16日提交的PCT专利号PCT/US01/43115和临时专利号22/03/2002提交的60/366,258；22/02/2002提交的60/358,381；14/11/2001提交的60/274,622；14/11/2001提交的60/247,621；14/11/2001提交的60/247,620；14/11/2001提交的60/247,595；14/11/2001提交的60/247,594；14/11/2001提交的60/247,635；14/11/2001提交的60/247,634；14/11/2001提交的60/247,606；14/11/2001提交的60/247,607；14/11/2001提交的60/247,608；14/11/2001提交的60/247,609；14/11/2001提交的60/247,610；14/11/2001提交的60/247,611；14/11/2001提交的60/247,702；14/11/2001提交的60/247,701；14/11/2001提交的60/247,700；14/11/2001提交的60/247,699；14/11/2001提交的60/247,698；14/11/2001提交的60/247,807；14/11/2001提交的60/247,833；14/11/2001提交的60/247,832；14/11/2001提交的60/247,927；14/11/2001提交的60/247,926；14/11/2001提交的60/247,930；14/11/2001提交的60/247,929；14/11/2001提交的60/247,928；14/11/2001提交的60/247,797；14/11/2001提交的60/247,805；14/11/2001提交的60/247,804；14/11/2001提交的60/247,803；14/11/2001提交的60/247,802；14/11/2001提交的60/247,801；14/11/2001提交的60/247,800；14/11/2001提交的60/247,799；14/11/2001提交的60/247,798；14/11/2001提交的60/247,561；14/11/2001提交的60/247,560；14/11/2001提交的60/247,559；14/11/2001提交的60/247,558；14/11/2001提交的60/247,556；14/11/2001提交的60/247,612；14/11/2001提交的60/247,613；14/11/2001提交的60/247,614；14/11/2001提交的60/247,615；14/11/2001提交的60/247,616；14/11/2001提交的60/247,617；14/11/2001提交的60/247,633；14/11/2001提交的60/247,632；14/11/2001提交的60/247,631；14/11/2001提交的60/247,630；14/11/2001提交的60/247,629；14/11/2001提交的60/247,628；14/11/2001提交的60/247,627；14/11/2001提交的60/247,626；14/11/2001提交的60/247,625；14/11/2001提交的60/247,624；14/11/2001提交的60/247,806；14/11/2001提交的60/247,695；14/11/2001提交的60/247,794；14/11/2001提交的60/247,793；14/11/2001提交的60/247,792；14/11/2001提交的60/247,791；14/11/2001提交的60/247,790；14/11/2001提交的60/247,789；14/11/2001提交的60/247,788；14/11/2001提交的60/247,787；14/11/2001提交的60/247,786；14/11/2001提交的60/247,785；14/11/2001提交的60/247,784；14/11/2001提交的60/247,783；14/11/2001提交的60/247,782；14/11/2001提交的60/247,781；14/11/2001提交的60/247,780；14/11/2001提交的60/247,779；14/11/2001提交的60/247,778；14/11/2001提交的60/247,777；14/11/2001提交的60/247,776；14/11/2001提交的60/247,775；14/11/2001提交的60/247,774；14/11/2001提交的60/247,773；14/11/2001提交的60/247,772；14/11/2001提交的60/247,771；14/11/2001提交的60/247,770；14/11/2001提交的60/247,769；14/11/2001提交的60/247,768；14/11/2001提交的60/247,767；14/11/2001提交的60/247,766；14/11/2001提交的60/247,871；14/11/2001提交的60/247,872；14/11/2001提交的60/247,873；14/11/2001提交的60/247,874；14/11/2001提交的60/247,875；14/11/2001提交的60/247,981；14/11/2001提交的60/247,982；14/11/2001提交的60/247,983；14/11/2001提交的60/247,984；14/11/2001提交的60/247,745；14/11/2001提交的60/247,744；14/11/2001提交的60/247,743；14/11/2001提交的60/247,742；14/11/2001提交的60/247,623；14/11/2001提交的60/247,985；14/11/2001提交的60/247,840；14/11/2001提交的60/247,839；14/11/2001提交的60/247,838；14/11/2001提交的60/247,837；14/11/2001提交的60/247,836；14/11/2001提交的60/247,889；14/11/2001提交的60/247,890；14/11/2001提交的60/247,891；14/11/2001提交的60/247,892；14/11/2001提交的60/247,893；14/11/2001提交的60/247,741；14/11/2001提交的60/247,740；14/11/2001提交的60/247,739；14/11/2001提交的60/247,738；14/11/2001提交的60/247,737；14/11/2001提交的60/247,736；14/11/2001提交的60/247,735；14/11/2001提交的60/247,734；14/11/2001提交的60/247,733；14/11/2001提交的60/247,732；14/11/2001提交的60/247,731；14/11/2001提交的60/247,730；14/11/2001提交的60/247,728；14/11/2001提交的60/247,729；14/11/2001提交的60/247,727；14/11/2001提交的60/247,726；14/11/2001提交的60/247,761；14/11/2001提交的60/247,760；14/11/2001提交的60/247,759；14/11/2001提交的60/247,758；14/11/2001提交的60/247,757；14/11/2001提交的60/247,756；14/11/2001提交的60/247,765；14/11/2001提交的60/247,764；14/11/2001提交的60/247,763；14/11/2001提交的60/247,762；14/11/2001提交的60/247,755；14/11/2001提交的60/247,746；14/11/2001提交的60/247,725；14/11/2001提交的60/247,724；14/11/2001提交的60/247,723；14/11/2001提交的60/247,722；14/11/2001提交的60/247,721；14/11/2001提交的60/247,720；14/11/2001提交的60/247,719；14/11/2001提交的60/247,718；14/11/2001提交的60/247,717；14/11/2001提交的60/247,716；14/11/2001提交的60/247,754；14/11/2001提交的60/247,753；14/11/2001提交的60/247,752；14/11/2001提交的60/247,751；14/11/2001提交的60/247,750；14/11/2001提交的60/247,749；14/11/2001提交的60/247,748；14/11/2001提交的60/247,747；14/11/2001提交的60/247,796；14/11/2001提交的60/247,815；14/11/2001提交的60/247,814；14/11/2001提交的60/247,813；14/11/2001提交的60/247,812；14/11/2001提交的60/247,811；14/11/2001提交的60/247,810；14/11/2001提交的60/247,809；14/11/2001提交的60/247,808；14/11/2001提交的60/247,885；14/11/2001提交的60/247,884；14/11/2001提交的60/247,883；14/11/2001提交的60/247,882；14/11/2001提交的60/247,881；14/11/2001提交的60/247,880；14/11/2001提交的60/247,879；14/11/2001提交的60/247,878；14/11/2001提交的60/247,826；14/11/2001提交的60/247,835；14/11/2001提交的60/247,834；14/11/2001提交的60/247,897；14/11/2001提交的60/247,896；14/11/2001提交的60/247,895；14/11/2001提交的60/247,894；14/11/2001提交的60/247,901；14/11/2001提交的60/247,900；14/11/2001提交的60/247,899；14/11/2001提交的60/247,898；14/11/2001提交的60/247,903；14/11/2001提交的60/247,902；14/11/2001提交的60/247,919；14/11/2001提交的60/247,918；14/11/2001提交的60/247,917；14/11/2001提交的60/247,916；14/11/2001提交的60/247,915；14/11/2001提交的60/247,914；14/11/2001提交的60/247,913；14/11/2001提交的60/247,912；14/11/2001提交的60/247,911；14/11/2001提交的60/247,910；14/11/2001提交的60/247,877；14/11/2001提交的60/247,876；14/11/2001提交的60/247,707；14/11/2001提交的60/247,706；14/11/2001提交的60/247,705；14/11/2001提交的60/247,704；14/11/2001提交的60/247,703；14/11/2001提交的60/247,692；14/11/2001提交的60/247,691；14/11/2001提交的60/247,690；14/11/2001提交的60/247,689；14/11/2001提交的60/247,688；14/11/2001提交的60/247,687；14/11/2001提交的60/247,686；14/11/2001提交的60/247,685；14/11/2001提交的60/247,684；14/11/2001提交的60/247,683；14/11/2001提交的60/247,694；14/11/2001提交的60/247,693；14/11/2001提交的60/247,712；14/11/2001提交的60/247,711；14/11/2001提交的60/247,710；14/11/2001提交的60/247,709；14/11/2001提交的60/247,708；14/11/2001提交的60/247,697；14/11/2001提交的60/247,696；14/11/2001提交的60/247,695；14/11/2001提交的60/247,565；14/11/2001提交的60/247,564；14/11/2001提交的60/247,545；14/11/2001提交的60/247,546；14/11/2001提交的60/247,547；14/11/2001提交的60/247,548；14/11/2001提交的60/247,568；14/11/2001提交的60/247,570；14/11/2001提交的60/247,580；14/11/2001提交的60/247,555；14/11/2001提交的60/247,554；14/11/2001提交的60/247,553；14/11/2001提交的60/247,552；14/11/2001提交的60/247,551；14/11/2001提交的60/247,682；14/11/2001提交的60/247,681；14/11/2001提交的60/247,680；14/11/2001提交的60/247,679；14/11/2001提交的60/247,678；14/11/2001提交的60/247,677；14/11/2001提交的60/247,676；14/11/2001提交的60/247,655；14/11/2001提交的60/247,645；14/11/2001提交的60/247,656；16/11/2000提交的60/248,607；16/11/2000提交的60/248,611；16/11/2000提交的60/248,609；16/11/2000提交的60/248,608；16/11/2000提交的60/248,606；16/11/2000提交的60/248,604；16/11/2000提交的60/248,603；16/11/2000提交的60/248,601；16/11/2000提交的60/248,600；16/11/2000提交的60/248,712；16/11/2000提交的60/248,711；16/11/2000提交的60/248,709；16/11/2000提交的60/248,708；16/11/2000提交的60/248,707；16/11/2000提交的60/248,706；16/11/2000提交的60/248,705；16/11/2000提交的60/248,704；16/11/2000提交的60/248,703；16/11/2000提交的60/248,702；16/11/2000提交的60/248,701；16/11/2000提交的60/248,700；16/11/2000提交的60/248,699；16/11/2000提交的60/248,698；16/11/2000提交的60/248,697；16/11/2000提交的60/248,696；16/11/2000提交的60/248,695；16/11/2000提交的60/248,694；16/11/2000提交的60/248,693；16/11/2000提交的60/248,692；16/11/2000提交的60/248,691；16/11/2000提交的60/248,710；16/11/2000提交的60/248,689；16/11/2000提交的60/248,688；16/11/2000提交的60/248,586；15/11/2000提交的60/248,720；16/11/2000提交的60/248,719；16/11/2000提交的60/248,718；16/11/2000提交的60/248,717；16/11/2000提交的60/248,716；16/11/2000提交的60/248,715；16/11/2000提交的60/248,714；16/11/2000提交的60/248,713；16/11/2000提交的60/248,536；16/11/2000提交的60/248,535；16/11/2000提交的60/248,733；16/11/2000提交的60/248,732；16/11/2000提交的60/248,731；16/11/2000提交的60/248,730；16/11/2000提交的60/248,729；16/11/2000提交的60/248,728；16/11/2000提交的60/248,727；16/11/2000提交的60/248,726；16/11/2000提交的60/248,725；16/11/2000提交的60/248,724；16/11/2000提交的60/248,723；16/11/2000提交的60/248,722；16/11/2000提交的60/248,721；16/11/2000提交的60/248,540；16/11/2000提交的60/248,539；16/11/2000提交的60/248,538；16/11/2000提交的60/248,537；16/11/2000提交的60/248,533；16/11/2000提交的60/248,532；16/11/2000提交的60/248,531；16/11/2000提交的60/248,530；16/11/2000提交的60/248,529；16/11/2000提交的60/248,528；16/11/2000提交的60/248,527；16/11/2000提交的60/248,526；16/11/2000提交的60/248,525；16/11/2000提交的60/248,524；16/11/2000提交的60/248,670；16/11/2000提交的60/248,789；16/11/2000提交的60/248,599；16/11/2000提交的60/248,745；16/11/2000提交的60/248,746；16/11/2000提交的60/248,747；16/11/2000提交的60/248,744；16/11/2000提交的60/248,743；16/11/2000提交的60/248,756；16/11/2000提交的60/248,602；16/11/2000提交的60/248,598；16/11/2000提交的60/248,597；16/11/2000提交的60/248,596；16/11/2000提交的60/248,595；16/11/2000提交的60/248,594；16/11/2000提交的60/248,858；16/11/2000提交的60/248,857；16/11/2000提交的60/248,856；16/11/2000提交的60/248,855；16/11/2000提交的60/248,854；16/11/2000提交的60/248,853；16/11/2000提交的60/248,852；16/11/2000提交的60/248,851；16/11/2000提交的60/248,850；16/11/2000提交的60/248,849；16/11/2000提交的60/248,848；16/11/2000提交的60/248,792；16/11/2000提交的60/248,790；16/11/2000提交的60/248,669；16/11/2000提交的60/248,668；16/11/2000提交的60/248,667；16/11/2000提交的60/248,666；16/11/2000提交的60/248,665；16/11/2000提交的60/248,664；16/11/2000提交的60/248,793；16/11/2000提交的60/248,791；16/11/2000提交的60/248,684；16/11/2000提交的60/248,683；16/11/2000提交的60/248,682；16/11/2000提交的60/248,681；16/11/2000提交的60/248,680；16/11/2000提交的60/248,671；16/11/2000提交的60/248,679；16/11/2000提交的60/248,675；16/11/2000提交的60/248,676；16/11/2000提交的60/248,677；16/11/2000提交的60/248,678；16/11/2000提交的60/248,673；16/11/2000提交的60/248,674；16/11/2000提交的60/248,672；16/11/2000提交的60/248,784；16/11/2000提交的60/248,785；16/11/2000提交的60/248,786；16/11/2000提交的60/248,775；16/11/2000提交的60/248,773；16/11/2000提交的60/248,766；16/11/2000提交的60/248,765；16/11/2000提交的60/248,833；16/11/2000提交的60/248,783；16/11/2000提交的60/248,781；16/11/2000提交的60/248,780；16/11/2000提交的60/248,778；16/11/2000提交的60/248,767；16/11/2000提交的60/248,787；16/11/2000提交的60/248,774；16/11/2000提交的60/248,764；16/11/2000提交的60/248,782；16/11/2000提交的60/248,779；16/11/2000提交的60/248,685；16/11/2000提交的60/248,772；16/11/2000提交的60/248,771；16/11/2000提交的60/248,777；16/11/2000提交的60/248,776；16/11/2000提交的60/248,770；16/11/2000提交的60/248,768；16/11/2000提交的60/248,769；16/11/2000提交的60/248,796；16/11/2000提交的60/248,797；16/11/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背景技术：
(i)发明领域
本发明涉及活性剂传递系统且更特定涉及含肽的组合物，肽共价附于活性剂，以及涉及施用共轭的活性剂组合物的方法。
(ii)
背景技术：
活性剂传递系统通常对于安全有效施用生物活性剂(活性剂)关键。也许当考虑患者顺应性和一致性(compliance and consistent)剂量时，最好地体现了这些系统的重要性。例如，将药物的剂量需求从一天四次(QID)减少到每天单剂量在确保患者应变性方面有重要价值。增加活性剂稳定性保证了剂量可重复性且也许同样能减少所需剂量数。此外，调节吸收可赋予现有药物的任何益处必然改进药物的安全性。最后，改进药物吸收会对药物的安全性和功效有显著作用。
通常阻碍吸收口头施用活性剂的是很酸的胃介质、胃肠(GI)道中的有力消化酶、试剂缺乏渗透性和跨脂双层转运。这些系统部分响应药物分子本身的物理化学性质。描述特定物理化学性质像亲脂性(log P)和电离度(pKa)的物理常数取决于活性剂的分子结构。一些药物的吸收差，因为它们太亲水且不能有效穿越细胞的质膜。其它的太亲脂且不溶于肠内腔并不能移至粘膜内层。完整的消化和吸收过程是复杂的事件排序，其中一些互相密切依赖。存在最优物理化学性质使活性剂生物利用率最大。然而，通常难以最优化这些性质而不损失治疗功效。
最优化药物的生物利用率有许多潜在益处。为了患者的方便和提高应变性，一般认为需要更小频率的剂量。延长药物吸收阶段，预期每剂量作用持续时间更长。这随后导致剂量参数全面改进，如以前需要一天四次剂量的采用一天两次药物。许多药物目前以每天一次剂量频率给予。然而，不是所有这些药物具有适合确切24小时剂量间隔的药代动力学性质。延长这些药物吸收阶段也有益。
药物治疗中的一个基本考虑涉及血液水平和治疗活性间的关系。对于大部分药物，血清水平维持在最小有效浓度和潜在毒性水平之间具有最大的重要性。在药代动力学方面，药物血液水平的峰和底值完美地位于血清浓度治疗窗口内。对于某些治疗剂，此窗口很狭窄从而剂量制剂变得关键。药物地高辛是这种情况，地高辛用于治疗心力衰竭。
地高辛的治疗血液水平范围在0.8ng/mL(低于此则不能观察到所需效果)和约2ng/mL(高于此会产生毒性)间。在观察到临床毒性的成人中，三分之二的血清浓度大于2ng/mL。此外，逆反应会大量增加，产生高于此最大水平的小幅增大。例如，地高辛诱导的心律不齐在1.7、2.5和3.3ng/mL的血清药物水平分别以10％、50％和90％发病率发生。
口头施用地高辛后，效果通常在1-2小时内明显，峰值效果在4和6小时间观察到。一段足够时间后，血浆浓度和总的身体贮存取决于每日维持剂量。关键是此剂量因对各患者不同。因此，地高辛剂型提供剂量间更恒定的血清水平是有用的。
更恒定剂量益处的另一个例子由β-阻遏物氨酰心安提供。此常用药物的效果持续时间一般假定为24小时。然而，在每天一次25-100mg的正常剂量范围，效果可能在下次剂量开始作用前逐渐减弱几小时。对于治疗绞痛、高血压或防止心脏病发作的患者，这可能特别危险。另一种选择是给予超过必需的剂量，用于在血清水平最低时获得所需作用水平。但这也许会导致副作用，副作用与剂量间隔开始几小时中浓度过高相关。在这些较高水平，氨酰心安失去其潜在优势。β-1选择性和涉及阻断β-2受体的逆反应更重要。
在抗HIV核苷药物的情况中，计量药物吸收到血流有充分的益处。例如，药物像AZT取决于磷酸化在吸收后和摄入病毒前发生以有效。在正常剂量，药物水平在吸收后迅速增加，磷酸化反应途径可饱和。此外，磷酸化速度取决于血清浓度。当浓度更低时，反应发生更迅速。因此，保持更低血清浓度的核苷类似物转变成有效药物比其它迅速吸收的抗病毒药物更有效。
尽管地高辛和氨酰心安的毒性可视作它们所需活性的延伸，另一方面，抑制素相关毒性似乎与药物治疗效果无关。抑制素的毒副作用包括肝问题和横纹肌溶解。尽管抑制素诱导的横纹肌溶解和肝毒性的确切原因不很了解，它们与有效的肝酶相关。抑制素的治疗效果是下调一种用于胆固醇生成的关键酶的结果。然而，除了横纹肌溶解之外，过度剂量的抑制素能引起非甾醇产物合成减少，非甾醇产物对细胞生长重要。对于抑制素，通过调节药物吸收，在更低剂量可获得治疗效果，从而最小化产生毒副作用的风险。
最后，增加活性剂吸收能对其安全性有重要影响。再次以抑制素为例，抑制素无论何处在10％和30％吸收之间且剂量以此范围的平均水平为基础，因而对于吸收30％施用抑制素的患者，可能产生有害副作用。如果药物的生物利用率更易预测，产生这些副作用的风险会大为减少。
在针对改进生物利用率需求的尝试中，发展了一些药物释放调节技术。肠包被用作药物在胃中的保护物且使用类蛋白微球、脂质体或多糖的微囊活性剂有效减少活性剂的酶降解。酶抑制佐剂也用于防止酶降解。
据称广泛范围的药物制剂提供持续释放，通过将活性剂微封装于二羧酸、修饰氨基酸或热缩合氨基酸。缓慢释放产生的添加物也能混合片剂中的大批活性剂。例如，制成有谷氨酸和天冬氨酸共聚物的安定能持续释放活性剂。作为另一个例子，乳酸和谷氨酸共聚物用于提供人生长激素的定时释放。治疗和诊断剂的微囊化大体描述于例如Wallace等的US 5,238,714。
尽管微囊化和肠包被技术赋予活性剂物质提高的稳定性和时间-释放性质，这些技术仍有一些缺点。结合活性剂通常取决于扩散到微囊基质，这可能不定量并使剂量可重复性复杂。另外，胶囊药物取决于基质外扩散或基质降解，这高度依赖于活性剂的水溶性。相反，水溶性微球无限程度膨胀且可能不适宜地爆发释放活性剂，只有很少活性剂能用于持续释放。此外，在一些技术中，控制活性剂释放所需的降解过程不可靠。例如，肠包被活性剂取决于pH来释放活性剂，因而难以控制释放速度。
活性剂共价附于作为侧基的多肽氨基酸侧链。这些技术一般需要使用氨基酸侧基和活性剂之间的间隔基团。定时和靶向释放静脉内、腹膜内或动脉内施用的药物包括氮芥经稳定肽间隔连接大分子载体如聚-[N5-(2-羟乙基)-L-谷氨酰胺](PHEG)，当PHEG附于载体和稳定单位时半衰期改进。
地塞米松直接共价附于聚天冬氨酸的β羧酸作为结肠特异药物传递系统，由位于大肠的细菌水解酶释放。地塞米松活性剂靶向治疗大肠疾病且不吸收到血流。其它例子包括的技术形成肽连接生物素、肽连接吖啶、结合LH-RH的萘乙酸键和结合阿片样肽的香豆酸环键。
一些可移植药物传递系统使用多肽附着药物。一个例子包括炔诺酮经羟丙基间隔连接大聚谷氨酸聚合载体的γ羧酸，载体设计在经注射或手术过程移植后的长时间段中生物降解。另外，其它将药物纳入其基质的大聚合载体用作逐步释放药物的植入物。移植传递系统的例子大体描述于Peterson等的U.S.4,356,166和Bichon等的4,976,962。另一种技术将共价药物附着的优势结合脂质体形成，其中活性成分经肽连接体附于高度有序的脂薄膜(称为HARs)。进一步描述可发现于WO 97/36616和Yager等的U.S.5,851,536。
其它系统设计用于传递有特定氨基酸序列的细胞毒性剂，从而药物不被切割直到结合物接触特定酶或受体。一个这种例子是寡肽定向酶活性前列腺特异抗原(PSA)结合细胞毒性剂，细胞毒性剂一般也包含保护基团以防止血液中结合物过早释放。另一种设计经注射传递的系统取决于特定肽直接连接聚合载体，载体随之附于待被细胞内在化的细胞毒性部分。在此情况中，聚合载体通常是大载体，不进入缺乏特定肽附着受体的细胞。在另一个例子中，针对四肽胃泌素和五肽胃泌素酰胺的胃泌激素受体附于细胞毒性药物用于体外测试。这些系统大体描述于Garsky等的U.S.5,948,750；Myers等的U.S.5,087,616和Schmidt等，《肽连接的1，3-二烷基-3-酰基三氮烯针对抗肿瘤烷化剂的胃泌激素受体》(PeptideLinked 1，3-Dialkyl-3-acyltriazenesGarstrin Receptor Directed Anti-neoplastic Alkylating Agents)，Journal of Medical Chemistry，第37卷，22号，3812-17页(1994)。
一些系统针对治疗肿瘤细胞。在一个例子中，道诺霉素结合的聚-L-天冬氨酸静脉内或腹膜内传递，证明有较低的细胞毒性效果。在另一个例子中，道诺霉素经药物的甲基酮侧链共价附于聚-L-天冬氨酸和聚-L-赖氨酸。制备结合物用于静脉内和腹膜内施用。发现聚-L-赖氨酸无效，而聚-L-天冬氨酸结合物显示优选肿瘤细胞摄取。在另外一个系统中，结合活性剂的高取代多肽设计用于导入血管，进一步通过长链长度渗透肿瘤间质。更多针对肿瘤细胞传递系统的讨论描述于Zunino等，《比较共价连接聚-L-氨基酸载体的道诺霉素的抗肿瘤效果》(Comparison of Antitumor effects of Daunorubicin Convalently Linked toPoly-L-Amino Acid Carriers)，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.，第20卷，3号，421-425页(1984)；Zunino等，《连接聚-L-天冬氨酸的道诺霉素的抗肿瘤活性》(Anti-tumor Activity of Daunorubicin Linked to Poly-L-Aspartic Acid)，Int.J.Cancer，465-470(1982)和Uzgiris的5,762,909。
一些例子涉及传递抗癌药物紫衫醇。一个传递系统取决于保持附着结合物的药物，用于经膜转运系统运输到细胞中。在另一个例子中，紫衫醇结合高分子量的聚谷氨酸并经注射传递。紫衫醇结合物也与植入物、包被和注射物一起使用。这些系统进一步描述于美国专利6,306,933；Li等《用新水溶性聚(L-谷氨酸)-紫衫醇结合物使很好确立的肿瘤完全退化》(Complete Regression of Well-established Tumors Using a Novel Water-soluble Poly(L-Glutamic Acid)-Paclitaxel Conjugate)，2404-2409页和Li等的U.S.5,977,163。
能设计传递系统使用与化学部分的附着，化学部分为特定转运子特异识别或通过特定多肽序列提高到靶细胞的细胞。根据转运底物的物理性质分类，有7种已知肠转运系统。它们包括氨基酸、寡肽、葡萄糖、一元羧酸、磷酸盐、胆汁酸和P-糖蛋白转运系统且各有其相关转运机制。有证据提示亲水化合物经肠上皮细胞吸收，通过这些特定转运子的效率高于被动扩散。活性转运机制可取决于氢离子、钠离子、结合位置或其它辅因子。促进这些准运子也可取决于一些特定佐剂种类，它们能局部传递活性剂、增加活性剂吸收或结合两者。纳入佐剂如间苯二酚、表面活性剂、聚乙二醇(PEG)或胆汁酸提高细胞膜渗透性。当肽结合修饰胆汁酸时，发现生物利用率增加。Kramer等，《通过偶联胆汁酸来肠吸收肽》(IntestinalAbsorption of Peptides by Coupling to Bile Acids)，The Journal of BiologicalChemistry，第269卷，14号，10621-627页(1994)。使用增加吸收的特定多肽序列在文献中讨论，其中将药物附于多肽链提高药物到细胞的渗透性。例如，PaulWender of Stanford University报导在环孢霉素和紫杉醇上使用聚精氨酸标记以促进跨细胞膜扩散。渗透系统提供另一个例子。此类肽约16个残基长度，显示提高寡核苷酸和多肽吸收。
控制活性剂传递系统的分子量、分子大小和颗粒大小也重要。可变的分子量具有不能预测的扩散速度和药代动力学。高分子量载体消化缓慢或迟，如在萘普生-连接葡聚糖的例子中，它由细菌酶几乎专一在结肠中消化。高分子量微球通常具有高水分含量，这提出水不稳定活性成分的问题。由于非共价键的固有不稳定性，活性剂和微球间的键一般不能忍受用于减少组合物颗粒大小的剧烈条件。
因此，迄今没有报导一种药物组合物将活性剂附于肽或其侧基的观念结合靶向传递活性剂到全身体循环。此外，没有教授药物组合物通过胃肠道中的酶作用从肽中释放活性剂。
仍需要活性剂传递系统，它不需要特定细胞(如肿瘤促进细胞)中释放的活性剂，但导致活性剂释放用于全身系统传递。
进一步存在对活性剂传递系统的需求，它能口头传递在胃中存活的活性剂并释放小肠、刷状缘膜、肠上皮细胞中的参考活性剂或通过血流中的酶释放。本发明也涉及对活性剂传递系统的需求，它能传递作为活性剂肽结合物的活性剂，从而能容易操作结合物的分子量和生理化学性质以达到所需释放速度。仍需要活性剂传递系统，它能使活性剂在持续时间段中释放，这是患者剂量方便。
一般意识到需要活性剂传递系统，它减少每日剂量需求并可延时释放或控制释放组合物吸收。本发明通过延长吸收活性剂的时间段和提供比当前预期更长的每剂量作用持续时间来完成。这导致剂量参数全面改进，例如以前需要一天四次剂量的采用一天两次活性剂。另外，许多目前以每天一次剂量频率给予的药物缺乏适合确切12或24小时剂量间隔的药代动力学性质。目前单剂量活性剂的活性剂吸收延长段仍存在且有益。
因此，仍存在对药物传递系统的需求，它能使用新分子组合物，这可减少活性剂相关的技术、调控和财政风险而同时如上所述改进活性剂在其吸收参数方面的表现以及稳定性。此外，需要靶向全身体循环的活性剂传递系统，其中药物从肽中释放可通过血流中酶作用于肽-药物结合物或消化道中酶作用于肽-药物结合物，接着经肠或胃吸收。
发明概述
本发明提供活性剂与肽的共价附着。发明可区别于上述技术，这是通过活性剂直接共价附于氨基酸、寡肽或本文也称为载体肽的多肽的N-末端、C-末端或侧链，活性剂包括例如药物和营养物。在另一个实施方案中，当活性剂本身是氨基酸活性剂时，活性剂可以经肽键成为C-末端或N-末端的链部分或者经活性剂两侧肽键散布于多肽。
在又一个实施方案中，肽通过构象保护使活性剂稳定，这主要在胃中。在此专利申请中，活性剂传递部分受解折叠载体肽的动力学控制。进入上肠道时，吸收酶(endigenous enzyme)通过水解载体肽的肽键来释放活性成分用于身体吸收。此酶作用引入持续释放机制的第2阶段。
在另外一个实施方案中，发明提供的组合物包含肽和共价附于肽的活性剂。肽优选是(i)寡肽，(ii)20种天然产生氨基酸(L或D异构体)之一或其异构体、类似物或衍生物的均聚物，(iii)2种或多种天然产生氨基酸(L或D异构体)或其异构体、类似物或衍生物的异聚物，(iv)合成氨基酸的均聚物，(v)2种或多种合成氨基酸的异聚物或(vi)1种或多种天然产生氨基酸和1种或多种合成氨基酸的异聚物。
发明提供的组合物包含载体肽和共价附于载体肽的活性剂。载体肽优选是(i)氨基酸，(ii)二肽，(iii)三肽，(iv)寡肽或(v)多肽。载体肽也可以是(i)天然产生氨基酸的均聚物，(ii)2种或多种天然产生氨基酸的异聚物，(iii)合成氨基酸的均聚物，(iv)2种或多种合成氨基酸的异聚物或(v)1种或多种天然产生氨基酸和1种或多种合成氨基酸的异聚物。
载体和/或结合物的进一步实施方案是处于游离和未保护状态的载体/结合物未附着部分。
在另一个实施方案中，发明进一步提供的组合物包含氨基酸、二肽或三肽，具有共价附着的活性剂。氨基酸、二肽或三肽优选是(i)20种天然产生氨基酸(L或D异构体)之一或其异构体、类似物或衍生物，(ii)2种或多种天然产生氨基酸(L或D异构体)或其异构体、类似物或衍生物，(iii)合成氨基酸；(iv)2种或多种合成氨基酸或(v)1种或多种天然产生氨基酸和1种或多种合成氨基酸。有烷基侧链的合成氨基酸优选选自C1-C17长度的烷基且更优选C1-C6长度。
在一个实施方案中，活性剂结合物附于单个氨基酸，氨基酸是天然产生或合成氨基酸。在又一个实施方案中，活性剂结合物附于二肽或三肽，它们可以是天然产生氨基酸和合成氨基酸的任意组合。在另外一个实施方案中，氨基酸选自用于蛋白酶消化的L-氨基酸。
在另一个实施方案中，肽载体能用常规技术制备。优选技术是共聚合氨基酸N-羧基酐的混合物。在又一个实施方案中，制备肽可通过重组微生物的发酵过程，接着收集和纯化适当肽。另外，如果需要特定氨基酸序列，自动肽合成仪能用于生成有特异物理化学性质的肽，这些性质用于特定性能特征。
在一个较佳实施方案中，活性剂是无机酸或羧酸且羧酸盐或酸性基团共价附于肽N-末端。在另一个较佳实施方案中，活性剂是磺胺或胺且氨基共价附于肽C-末端。在又一个较佳实施方案中，活性剂是醇且醇基共价附于肽C-末端。
在另外一个实施方案中，活性剂本身是氨基酸并优选以肽连接方式共价散布于肽或共价附于肽侧链、N-末端或C-末端。在此实施方案中，当氨基酸活性剂附于C-末端或N-末端时，这导致活性剂是末端氨基酸并分别认为是C-加帽或N-加帽。
活性剂能用常规技术共价附于多肽侧链。在一个较佳实施方案中，含羧酸的活性剂可附于肽侧链的胺或醇基以分别形成酰胺或酯。在又一个较佳实施方案中，含胺的活性剂可附于侧链的羧酸盐、脲或鸟嘌呤基团以形成酰胺或新鸟嘌呤基团。而在发明的另一个实施方案中，连接体可选自所有化合物种类的基团，从而能附着几乎任意肽侧链。
在一个较佳实施方案中，活性剂侧链附于多肽，均聚物或异聚物中所用氨基酸选自谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、精氨酸、酪氨酸和谷氨酰胺。优选的肽例子包括Leu-Ser、Leu-Glu、Glu和Leu的均聚物、(Glu)n-Leu-Ser的异聚物。
在另一个实施方案中，活性剂直接附于载体肽可不形成稳定化合物，因此需要在活性剂和肽间纳入连接体。连接体应具有功能性侧基，如羧酸盐、醇、硫醇、肟、肼(hydraxone)、酰肼或氨基，侧基共价附于载体肽。在一个较佳实施方案中，活性剂是醇且醇基经连接体共价附于肽N-末端。在又一个较佳实施方案中，活性剂是酮或醛，它分别通过形成缩酮或缩醛附于连接体，连接体是附于载体肽的侧基。而在另外一个较佳实施方案中，活性剂是酰胺、酰亚胺、咪唑或尿素，其中氮附于连接体且连接体侧基附于载体肽。
发明也提供制备组合物的方法，组合物包含肽和共价附于肽的活性剂。方法包括步骤
(a)活性剂附于氨基酸侧链(和/或N-末端和/或C-末端)以形成活性剂/氨基酸复合体；
(b)形成氨基酸复合体N-羧基酐(NCA)或从活性剂/氨基酸复合体形成活性剂/氨基酸复合体NCA；
(c)聚合活性剂/氨基酸复合体N-羧基酐(NCA)。
在一个较佳实施方案中，活性剂是药物试剂或佐剂。在另一个较佳实施方案中，在步骤(c)前用第2种活性剂重复步骤(a)和(b)。当在步骤(c)前用第2种活性剂重复步骤(a)和(b)时，活性剂和第2种活性剂可在步骤(c)中共聚合。步骤(b)能包括氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸等)，没有活性剂附着，从而步骤(c)的产物是活性剂/氨基酸复合体与以肽连接方式散布氨基酸的共聚物。
在上面方法的另一个实施方案中，氨基酸本身可以是活性剂(如甲状腺素或DOPA)，从而此生物氨基酸NCA的NCA结合其它氨基酸NCA的NCA会产生(c)中散布于肽的生物活性氨基酸的产物，普通氨基酸是以肽连接方式。
另外，活性剂/氨基酸复合体能作为合成调节组件用于固相或溶液相肽合成。这里，药物能通过α-氨基、α-羧酸盐或侧链官能度来附于所选氨基酸。使用树脂制作肽合成中的这些产物可更好控制肽组成、负荷程度和药物相对位置。因此，使用这些组件代表一种独特方法，用于在肽特定位置纳入特定药物。
因而，本发明的另外一个实施方案是扩大当前肽合成技术范围以包括获得自侧链修饰氨基酸的新氨基酸。另外，能修饰氨基酸N-末端用于N-加帽的药物-肽结合物。类似的，氨基酸C-末端可用药物衍生以最终生成C-加帽的肽-药物结合物。
本发明提供合成，其中活性剂结合氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽。本发明的又一个实施方案是剂型可靠性和分批可重复性。
在另一个实施方案中，活性剂传递靶向全身体循环。从肽释放活性剂可通过血流中酶作用于肽-活性剂结合物或消化道中酶作用于肽-活性剂结合物，接着通过正常进入途径经肠或胃吸收。
在又一个实施方案中，发明也提供传递活性剂给患者的方法，患者是人或非人的动物，方法包括施用组合物给患者，组合物含肽和共价附于肽的活性剂。在一个较佳实施方案中，活性剂通过酶催化从组合物释放。在另一个较佳实施方案中，活性剂在酶-催化释放的药代动力学基础上以时间依赖方式释放。
在又一个较佳实施方案中，普通氨基酸是谷氨酸且附于活性剂/谷氨酸复合体的侧链在肽水解时从肽中释放，随后活性剂通过一致的分子内转氨作用从谷氨酸释放。在另外一个较佳实施方案中，谷氨酸被氨基酸取代，氨基酸选自天冬氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、赖氨酸、苏氨酸和丝氨酸，其中活性剂附于氨基酸侧链以形成酰胺、硫酯、酯、醚、硫醚、碳酸盐、酐、原酸酯、氧肟酸、腙、磺胺、磺酯、硫的其它衍生物或氨基甲酸盐。而在另一个较佳实施方案中，谷氨酸被有侧基的合成氨基酸取代，侧基包括胺、醇、巯基、酰胺、尿素或酸功能性。
发明的组合物也可包括1种或多种微囊剂、佐剂和药学上可接受赋形剂。活性剂可通过共价、离子、亲水相互作用或一些其它非共价方法结合微囊剂、佐剂或药学上可接受赋形剂。微囊剂可选自聚乙二醇(PEG)、氨基酸、碳水化合物或盐。如果需要延迟肽消化，微囊剂能用于延迟蛋白折叠。在另一个实施方案中，当佐剂包括于组合物时，佐剂优选赋予更好的吸收，这是通过提高肠或胃膜的渗透性或活化肠转运子。
肠壁用主要由粘液素组成的粘膜内层包被。许多试剂被鉴定能结合粘液素。在又一个实施方案中，本发明提供粘液素-结合佐剂结合肽/药物结合物的独特能力，用于使完整复合体生物粘附肠壁。肠壁灌输多种试剂的受体，包括许多维生素如维生素K。例如，维生素K结合肽-活性剂结合物使完整复合体在肠中保持时间长许多。在发明的另外一个实施方案中，佐剂能生物粘附肠的粘膜内层，从而延长药物-肽结合物在内脏中的运输时间并最大化肽消化和由此的药物生物利用率。
在另一个较佳实施方案中，组合物进一步包括微囊剂且活性剂结合物释放自组合物，这是通过使微囊剂膨胀或分散，接着使活性剂结合物扩散，它随后必须通过酶作用以释放活性剂。在又一个较佳实施方案中，组合物进一步包括共价附于肽的佐剂且佐剂从组合物的释放受酶对肽的作用控制。佐剂可微囊化到载体肽-活性剂结合物中用于两阶段释放活性剂。在另外一个较佳实施方案中，可微囊化肽-活性剂结合物，其中肽-活性剂结合物以两阶段方式释放，首先通过物理化学方式如溶剂化或膨胀，然后活性剂通过酶作用释放自肽载体。而在发明的另外一个较佳实施方案中，活性剂可经肽键共价附于微囊剂，其中活性剂释放首先通过肽酶作用，接着活性剂移到微囊介质外。
本发明的另一个实施方案是活性剂可结合不同氨基酸含量的肽以赋予特定物理化学性质给结合物，包括分子量、大小、官能度、pH灵敏性、溶解度、三维结构和消化性，用于提供所需性能特征。类似的，多种活性剂也能与特定优选肽一起使用以赋予特定性能特征。活性剂的稳定性、释放和/或吸收特征通过使用20种天然产生氨基酸的1种或多种来赋予，关于这些特征的显著优势在肽物理化学性质上明显，物理化学性质赋予特定稳定性、消化性和释放性质给用活性剂形成的结合物。
本发明的又一个实施方案是组成载体肽的氨基酸是成套工具的观念，使载体肽能符合活性剂的药理学需求和化学结构，从而达到组合物的最大稳定性和最优性能。
在另外一个较佳实施方案中，可改变氨基酸长度以适合不同传递标准。对于生物利用率增加的传递，活性剂可附于单个氨基酸到8个氨基酸，2到5个氨基酸的范围优选。对于调节传递或活性剂生物利用率增加，寡肽长度优选在2和50个氨基酸长度间。对于构象保护，延长消化时间和持续释放，氨基酸长度优选在8和400个氨基酸之间。在另一个实施方案中，本发明的结合物也适用于大和小分子活性剂。在本发明的又-个实施方案中，载体肽控制活性剂-肽的溶解度且不依赖于活性剂溶解度。因此，结合物-药物组合物提供的持续或零级动力学机制防止典型分散控制持续释放方法遇到的释放不规则和繁琐制剂。
在另外一个较佳实施方案中，活性剂结合物能结合佐剂，设计组合物与特异受体相互作用从而完成靶向传递。这些组合物提供内脏所有区域和沿肠壁特定位置的靶向传递。在另一个较佳实施方案中，活性剂作为参考活性剂从肽结合物释放，然后进入靶细胞。在又一个较佳实施方案中，所用特定氨基酸序列不靶向特异细胞受体或设计用于被特定遗传序列识别。在一个更佳实施方案中，设计肽载体被肿瘤促进细胞识别和/或不识别。在另外一个较佳实施方案中，活性剂传递系统不需要活性剂在特定细胞中或胞内释放。在一个较佳实施方案中，载体和/或结合物导致体内特异识别。(如通过癌细胞、引物，用于改进趋化活性，通过血清蛋白(如激肽或类花生酸)特异结合位置序列。
在另一个实施方案中，活性剂可附于佐剂，佐剂被活性转运子识别和吸收。在一个更佳例子中，活性转运子不是胆汁酸活性转运子。在又一个实施方案中，本发明不需要活性剂附于佐剂，佐剂被用于传递的活性转运子识别和吸收。
尽管微球/胶囊可用于结合发明组合物，组合物优选不结合微球/胶囊且不需要更多添加物来改进持续释放。
在另外一个较佳实施方案中，活性剂不是激素、谷氨酰胺、氨甲蝶呤、道诺霉素、胰蛋白酶-激肽释放酶抑制剂、胰岛素、钙调蛋白、降血钙素、环丙甲羟二羟吗啡酮、L-多巴、白介素、促性腺素释放素、炔诺酮、托美汀、valacyclovir、紫杉醇、GABA类似物、L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂、天然产生氨基酸、含二-(2-氯乙基)胺的氮芥、多肽、获得自线性寡肽的肽模拟物，寡肽有大于3个氨基酸、寡核苷酸、环芳衍生物、二乙烯三氨基五乙酸盐衍生物、组胺、类固醇或磺胺嘧啶银。在一个较佳实施方案中，活性剂是肽活性剂，活性剂优选未修饰(如氨基酸结构未被取代)。
在一个较佳实施方案中，发明提供载体和活性剂，它们相互结合但结构上未修饰。此实施方案可进一步描述为载体，载体具有游离羧基和/或胺末端和/或除了活性剂附着位置的侧链基团。在一个更佳实施方案中，载体无论是单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽，仅包括天然产生氨基酸。
在一个较佳实施方案中，载体不是蛋白转运子(如组蛋白、胰岛素、铁传递蛋白、IGF、白蛋白或泌乳刺激素)、Ala、Gly、Phe-Gly或Phe-Phe。在一个较佳实施方案中，载体也优选不是与非氨基酸取代物共聚的氨基酸，非氨基酸取代物如PVP、聚(环氧烷烃)氨基酸共聚物或烷氧基羰基(聚天冬氨酸/聚谷氨酸)或芳氧基羰甲基(聚天冬氨酸/聚谷氨酸)。
在一个较佳实施方案中，载体或结合物不用于测定纯化、结合研究或酶分析。
在另一个实施方案中，载体肽允许多种活性剂附着。结合物提供允许多种附着的附加益处，不仅附着活性剂，而且附着结合其它活性剂的活性剂或其它修饰分子，修饰分子能进一步修饰传递、提高释放、靶向传递和/或增加吸收。在又一个实施方案中，结合物也可结合佐剂或被微囊化。
在另外一个实施方案中，结合物提供广泛范围的药物应用，包括药物传递、细胞靶向和提高的生物响应。
在另一个实施方案中，发明能稳定活性剂和防止胃中消化。另外，药理效果可通过延迟或持续释放活性剂来延长。持续释放的发生可通过活性剂共价附于肽和/或另外共价附着佐剂，佐剂生物粘附肠粘膜。此外，能结合活性剂以产生协同作用。同样，提高肠道中的活性剂吸收可通过共价附于肽或加入佐剂的协同效果。
在又一个较佳实施方案中，发明的组合物是以可消化片剂或胶囊、静脉内制品、肌肉内制品、皮下制品、贮存植入物、经皮肤制品、口头悬浮液、舌下制品、鼻内制品、吸入剂或肛门栓剂的形式。在另外一个实施方案中，肽能以pH-依赖方式从组合物中释放活性剂。在另一个较佳实施方案中，制备活性剂和/或通过除了移植和/或注射的方式施用。在一个较佳实施方案中，活性剂结合物不结合固定载体，它设计用于经消化系统运输和转换。
本发明的实施方案优选不结合佐剂，佐剂被活性转运子识别和/或吸收。本发明的活性剂结合物优选不附于活性转运子或抗原剂，如细胞和肿瘤上发现受体识别序列。本发明的活性剂结合物优选不连接或构成可移植聚合物，聚合物不在少于48小时中生物降解，优选在12和24小时间。本发明的活性剂结合物优选设计用于在从内脏吸收后，释放活性剂到血液作为参考活性剂。
在另一个实施方案中，活性剂结合物通过除了口头的方法施用后，防止初次传递代谢(pass metabolism)，通过其肽结构来防止肝氧化酶识别。
在又一个较佳实施方案中，活性剂直接附于氨基酸而没有使用连接体。
发明也提供保护活性剂不受降解的方法，包括使活性剂共价附于肽，从而肽赋予活性剂构象保护。
发明同样提供控制活性剂从组合物释放的方法，其中组合物包含肽，方法包括使活性剂共价附于肽。发明的进一步实施方案是提高来自多种化学和治疗种类的活性剂性能，这通过延长治疗窗口内持续血液水平的阶段来完成。对于其中标准制剂产生优良生物利用率的药物，血清水平到达峰值对于最优临床效果过快和太迅速，如下所示。设计和合成在被肠酶消化时释放活性剂的特定肽结合物，调节释放和吸收分布，因此维持曲线下可比较区域而使活性剂吸收随着时间平滑。
理想的口头生物利用率
结合前体药物可提供持续或延长释放给亲代化合物。持续释放通常指吸收移向缓慢的一级动力学。延长释放通常指提供零级动力学给化合物吸收。生物利用率也受除了吸收速度的因素影响，如肠细胞和肝的初次传递代谢及肾的清除速度。包括这些因素的机制需要药物-结合物在吸收后完整。用于定时释放的机制可归于任何或所有的这些因素。这些因素包括1)腔消化酶逐步酶释放亲代药物，2)肠粘膜表面相关酶的逐步释放，3)肠粘膜细胞胞内酶的逐步释放，4)血清酶的逐步释放，5)被动吸收机制转变成主动吸收机制，药物吸收取决于受体结合的Km以及受体密度，6)减少亲代药物溶解度导致更逐步的分散，7)溶解度增加导致更大量药物溶解，因而由于可用量增加，更长时间段的吸收提高。
酶调节释放技术的潜在优势超过上述例子。对于能从吸收增加受益的活性剂，本发明的实施方案是此效果通过这些活性剂共价附于1种或多种肽的氨基酸并施用药物给早先确定的患者来达到。发明也可靶向肠上皮细胞转运系统以促进活性剂吸收。随之，更佳的生物利用率有助于所需更低剂量。因此，发明的进一步实施方案是通过以本文所述方式调节活性剂释放和改进其生物利用率，能使活性剂毒性减少。
本发明的另一个实施方案是氨基酸、寡肽或多肽附着可通过一些机制提高亲代药物的吸收/生物利用率，包括亲代药物转变成聚合物-药物结合物，从而氨基酸-前体药物可由氨基酸受体和/或二和三肽受体(PEPT转运子)吸收。此对于聚合物药物结合物也如此，因为肠中酶活性产物可产生附着1-3个氨基酸的前体药物。此外，可能其它受体在结合和吸收前体药物中有活性。加入另外的药物吸收机制能改进其生物利用率，特别是如果另外的机制比亲代药物吸收机制更有效。许多药物通过被动扩散吸收。因此，氨基酸附于化合物可使吸收机制从被动转变成主动或在一些情况中结合主动和被动吸收，因为前体药物可通过内脏腔中的酶活逐步性转变成亲代药物。
发明的又一个实施方案是活性剂效率通过更低的活性剂血清浓度来提高。发明的另外一个实施方案是多种活性剂结合载体，从而维持活性剂释放和吸收，有助于达到真实的每天一次的药代动力学。在发明的另一个实施方案中，能改善峰和底值，如用更恒定atenolol水平可达到的，例如在施用肽-atenolol结合物后。
在本发明的又一个实施方案中，所用氨基酸能使结合物在某些pH或温度稳定性更高或更低，这取决于所需传递。此外，在另外一个实施方案中，选择氨基酸取决所需物理性质。例如，如果需要增加体积或亲脂性，载体多肽会包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。另一方面，能结合有反应性侧链的极性氨基酸(如谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸)用于多种活性剂或佐剂与相同载体肽的附着点。此实施方案特定用于防止2种或多种活性剂间的协同作用。
在另一个实施方案中，肽通过肠腔中发现或与刷状缘膜相关的任意一些氨基肽酶水解且因此活性剂释放和随后的吸收能发生于空肠或回肠。在又一个实施方案中，能控制载体分子的分子量以提供可靠、可重复和/或增加的活性剂负荷。
在另外一个实施方案中，发明提供用Caco-2细胞测试结合物的方法。
理解前面总体描述和下列详细描述是示范性的，但不限制发明。发明的这些和其它方面以及多种优势和使用通过参考较佳实施方案和附图的详细描述会更明显。
本发明也涉及无保护活性剂的需求，它为生产和传递提供方便。本发明同样涉及活性剂传递系统的需求，系统能经胃传递活性剂作为活性剂肽结合物，从而能容易操作结合物的分子量和生理化学性质以达到所需释放速度。本发明也涉及活性剂传递系统的需求，系统可使活性剂在延长时间段中释放，这对于患者剂量方便。本发明同样涉及活性剂传递系统的需求，系统提供经胃的保护，但不需要活性剂在特定细胞中或胞内释放。
本发明的实施方案优选不产生抗原反应或另外刺激宿主中的免疫系统。在另一个较佳实施方案中，附于载体肽的活性剂结合物在施用时用于产生免疫反应。
附图简述
当连同附图一起看时，发明从下列详细描述中最佳理解。附图包括下列图


图1描述谷氨酸的分子内转氨反应；
图2阐述肠上皮细胞培养物中Polythroid的原位消化。
图3阐述来自聚T4的吸收相较单独T4改进；
图4阐述顶面上Polythroid的量随着时间(4小时)减少，没有完整Polythroid跨Caco-2单层。
发明详述
此专利申请中，使用“肽”意味着包括单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或载体肽。寡肽意味着包括从2个氨基酸到70个氨基酸。此外，发明有时描述为附于氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽的活性剂以阐述活性剂结合物的特定实施方案。结合物的优选长度和其它较佳实施方案在本文描述。
调节包括至少变化的影响，或另外改变总吸收、吸收速度和/或靶传递。持续释放至少包括在传递载体肽活性剂组合物后直到36小时的时间段，血流中参考药物量相较单独传递的参考药物增加。持续释放可进一步定义为释放活性剂到全身血液循环，释放时间段相对经类似传递途径释放常规制剂中的活性剂延长。
活性剂通过pH-依赖的载体肽解折叠从组合物释放或它通过酶催化从组合物释放。在一个较佳实施方案中，活性剂释放自组合物，这是通过pH-依赖的载体肽解折叠结合时间依赖方式的酶催化。活性剂以持续释放方式从组合物释放。在另一个较佳实施方案中，活性剂从组合物的持续释放具有零级或接近零级的药代动力学。
本发明提供一些活性剂传递的益处。首先，发明能稳定活性剂并防止胃中的消化。另外，药理效果能通过延迟或持续释放活性剂来延长。持续释放的发生可通过活性剂共价附于肽和/或另外共价附着佐剂，佐剂生物粘附肠粘膜。此外，能结合活性剂以产生协同作用。同样，提高肠道中的活性剂吸收可通过共价附于肽或加入佐剂的协同效果。发明也能靶向传递活性剂到特定作用位置。
载体肽赋予活性剂的性能提高的主要部分可根据组合物结构来解释。蛋白、寡肽和多肽是有一级、二级和三级结构的氨基酸聚合物。肽的二级结构是肽链的局部构象且由螺旋、片层和转角组成。肽的氨基酸序列和对链构象的结构约束确定分子的空间排列。二级结构折叠和侧链空间排列构成三级结构。
肽折叠是因为肽上相邻原子和溶剂分子间的相关动力学。肽折叠和解折叠的热力学由特定情况肽的自由能定义，它取决于特定模型。肽折叠过程包括氨基酸残基堆积于疏水核心。肽核心内的氨基酸侧链占据的体积与它们在氨基酸晶体中相同。因此，折叠肽内部更像结晶固体而不是油点，从而确定对肽稳定性有贡献的力的最佳模型是固体参照态。
对肽折叠热力学有贡献的主要力是范德瓦尔斯相互作用、氢键、静电相互作用、构型熵和疏水作用。考虑肽稳定性，疏水作用指从肽内部取出非极性基团并使它们暴露于水的能量结果。比较氨基酸水解和以固体参照态解折叠肽的能量，疏水作用是主导力。氢键在肽折叠过程中确立且分子内键在氢键与水反应时形成。水分子被“推出”堆积的疏水肽核心。所有这些力结合和有助于折叠肽的总体稳定性，其中产生的理想堆积程度确定肽的相对稳定性程度。最大堆积的结果是生成残基中心或疏水核心，有最大抗溶剂的保护。
由于疏水活性剂可能位于肽的疏水核心，在活性剂能释放前需要能量来解折叠肽。解折叠过程需要克服疏水作用，这是通过水合氨基酸或达到肽的溶解温度。水化热使肽不稳定。通常，肽的折叠状态仅比解折叠状态高5-15kcal/mole。然而，肽在中性pH和室温解折叠需要化学试剂。事实上，部分解折叠肽通常在不可逆化学或构象过程开始前观察到。此外，肽构象一般控制有害化学反应的速度和程度。
肽对活性剂的构象保护取决于肽折叠状态的稳定性和与试剂分解相关的热力学。试剂分解必需的条件应不同于肽解折叠。
选择氨基酸取决于所需物理性质。例如，如果需要增加体积或亲脂性，载体肽在有大、亲脂性侧链的氨基酸中富集。另一方面，能选择极性氨基酸以增加肽的亲水性。
能选择电离氨基酸用于pH控制的肽解折叠。天冬氨酸、谷氨酸和酪氨酸在胃中携带中性电荷，但进入肠时会电离。相反，碱性氨基酸如组氨酸、赖氨酸和精氨酸，在胃中电离并在碱性环境中为中性。
其它因素如芳族残基间的π-π相互作用、通过加入脯氨酸扭折肽链、二硫交联和氢键结合，都能用于选择所需性能参数的最优氨基酸序列。线性序列的排序可影响这些相互作用如何被最大化且对指导多肽的二级和三级结构重要。
载体肽的可变分子量能对活性剂释放动力学有重大效果。结果，优选低分子量的活性剂传递系统。本发明的一个优势是肽的链长度和分子量可取决于所需构象保护水平来最优化。此性质能关于释放机制的第一阶段动力学来最优化。因此，本发明的另一个优势是可通过增加载体肽分子量来延长释放时间。
发明的有一个显著优势是活性剂释放的动力学主要由载体肽和活性剂间关键键的酶水解来控制。肠腔中、肠细胞表面和肠内层细胞中遇到的酶可使药物在到达血流前从载体肽中完全取出。因此，排除关于新组合物安全性的考虑。
研究葡聚糖作为共价结合药物的大分子载体用于结肠特异药物传递。一般，它仅可能负荷多至1/10的总药物-葡聚糖结合物重量与药物。如前所述，多糖主要在结肠消化且药物吸收主要限于结肠。与葡聚糖相比，本发明有至少2个主要优势。首先，肽通过肠腔中发现或与刷状缘膜相关的任意一些氨基肽酶水解且因此活性剂释放和随后的吸收能发生于空肠或回肠。第二，能控制载体分子的分子量，因此也能控制活性剂负荷。
作为一个实践例子，下表1列出亲脂氨基酸(少一个水分子)和所选止痛剂和维生素的分子量。
表1氨基酸 分子量活性剂 分子量甘氨酸57醋氨酚151丙氨酸71维生素B6(吡哆醇(Pyroxidine))169缬氨酸99维生素C(抗坏血酸)176亮氨酸113阿斯匹林180异亮氨酸113异丁苯丙酸206苯丙氨酸147视黄酸300酪氨酸163维生素B2(核黄素)376维生素D2397维生素E(生育酚)431
优选亲脂氨基酸，因为经胃的构象保护对所选活性剂重要，活性剂在共价附着寡肽的容易性基础上选择。从氨基酸分子量中减去18，从而认为它们缩合到肽中。例如，连接阿斯匹林的甘氨酸十聚体(分子量＝58)总分子量为750且阿斯匹林代表24％的总活性剂传递组合物重量或大于2倍的最大葡聚糖药物负荷。这仅用于N-或C-末端应用，用于附于十谷氨酸侧基的活性剂，例如，分子量为180的药物能有58％的负荷，尽管这也许不完全可行。
在一个实施方案中，活性剂附于肽，肽范围在单个氨基酸和450个氨基酸长度间。在另一个实施方案中，优选2到50个氨基酸，更优选1到12个氨基酸的范围，最优选1到8个氨基酸。在又一个实施方案中，氨基酸数量选自1、2、3、4、5、6或7个氨基酸。在发明的另外一个实施方案中，结合物载体部分的分子量低于约2,500，更优选低于约1,000且最优选低于约500。
在另一个实施方案中，活性剂结合物是活性剂和单个氨基酸的二聚体。在又一个实施方案中，活性剂结合物附于二肽或三肽。
发明的组合物包含4种基本附着类型。这些附着类型定义为C-加帽、N-加帽、侧链附着和散布。C-加帽包括活性剂直接或经连接体共价附于肽C-末端。N-加帽包括活性剂直接或经连接体共价附于肽N-末端。侧链附着包括活性剂直接或经连接体共价附于肽的功能性侧链。散布包括活性剂附着，活性剂本身是氨基酸。在此情况中，活性剂构成氨基酸链的部分。本文中的散布包括在C-末端、N-末端或散布于肽的氨基酸活性剂(药物)。当氨基酸活性剂附于C-末端或N-末端时，这导致活性剂是末端氨基且分别认为是C-加帽或N-加帽。此外，能结合有反应性侧链的氨基酸(如谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸)用于多种活性剂或佐剂附着相同载体肽。如果需要2种或多种活性剂间的协同作用，这特别有用。本发明也考虑使用多种活性剂或沿肽链的多个活性剂附着位置。发明的更多实施方案从下列说明中清楚。
活性剂的醇、胺或羧酸基团共价附于肽的N-末端、C-末端或侧链。附着位置有点取决于官能度选择。例如，如果活性药物是羧酸(如阿斯匹林)，寡肽N-末端是优选的附着点。如果活性剂是胺(如氨卡青霉素)，C-末端是优选的附着点，用于获得稳定的肽连接活性剂。在C-末端和N-末端的例子中，一个单体单位本质上形成一个新肽键，加入一个分子到肽末端。
如果活性剂是胺，使胺附于肽C-末端的另外方法是允许胺起始氨基酸NCA’s的聚合。如果活性剂是醇，C-末端或N-末端是优选的附着点，用于获得稳定组合物。例如，当活性剂是醇时，醇可转变成有光气或三光气的烷基氯甲酸酯。此中间物随后与肽载体N-末端反应以产生经氨基甲酸盐连接的活性剂肽组合物。然后，氨基甲酸盐活性成分通过肠肽酶、酰胺酶或酯酶从肽载体释放。
另外，醇活性剂能选择性结合谷氨酸的γ羧酸，接着此结合物共价附于肽载体C-末端。由于谷氨酸-药物结合物可认为是二聚体，此产物加入2个单体单位到肽载体C-末端，其中谷氨酸部分用作肽和药物间的间隔。肠酶水解关键肽键从肽载体中释放谷氨酸-药物部分。随后，新形成谷氨酸残基的游离胺经历分子内转氨反应，从而释放活性剂，同时形成焦谷氨酸，如图1所示。
另外，谷氨酸-药物二聚体能转变成谷氨酸N-羧基酐的γ酯。然后，此中间物可如上所述用任何适当起始物来聚合。此聚合产物是聚谷氨酸，活性成分附于多个侧基。从而能获得载体肽的最大药物负荷。此外，其它氨基酸-NCA’s可与γ酯谷氨酸NCA共聚以赋予特定性质给药物传递系统。
另外，醇能加入聚丝氨酸侧链的氯甲酸酯，如实施例部分III所示。产物是碳酸盐，水解肽键时发生分子内重排，释放药物，大部分与上所述相同。
如果活性剂是酮或醛，缩酮用连接体形成，连接体有适合附着肽N-末端、C-末端或侧链的侧基。例如，形成缩酮能通过甲基呋喃核苷或葡萄糖与甲基环丙甲羟二羟吗啡酮反应，如葡萄糖与甲基环丙甲羟二羟吗啡酮反应的例子所示。来自糖部分的剩余游离羟基可随后作为醇处理，用于附着载体肽的C-末端或适当侧链。
发明也提供方法将相同作用机制赋予其它含功能性侧链的肽。例子包括但不限于聚赖氨酸、聚天冬酰胺、聚精氨酸、聚丝氨酸、聚半胱氨酸、聚酪氨酸、聚苏氨酸和聚谷氨酰胺。机制可通过侧基上的间隔或连接体翻译到这些肽，它优选由谷氨酸-活性剂二聚体终止。侧链附着的载体肽-活性剂结合物优选经肽酶释放活性剂部分且酯酶活性不必须。另外，活性剂能直接附于侧基，其中消化道固有的一些其它酶能影响释放。
如果活性剂是酰胺或酰亚胺，活性剂的氮可以Michael方式加入二腙羧酸烷基酯，如实施例的部分VIIID所示。R基团可以是吸电子基团从而肽侧链能发生转酯作用或者R基团可以是肽侧链的部分。活性剂从连接体释放是通过肽羧酸键水解，接着是协同的脱羧/去除反应。
活性剂可用已知技术共价附于肽的N-末端、C-末端或侧链。在活性剂是氨基酸(如甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、DOPA等)的情况中，除了如上所述共价附于N-末端、C-末端或侧链，活性剂能以肽连接方式散布于肽链中。发明的较佳实施方案是氨基酸活性剂与中性氨基酸的散布共聚物通过聚合各氨基酸NCA’s的混合物来生成。
发明的组合物包含肽和共价附于肽的活性剂。可用于本发明的活性剂例子包括但不限于表2所列活性剂，它们单独或结合其它表2所含试剂。本领域技术人员容易理解表2所列活性剂可以修饰形式存在以促进生物利用率和/或活性(如表2所列活性剂的钠盐、含卤化物的衍生物或HCl形式)。因此，发明涵盖表2所列活性剂的变体(即盐、卤化物衍生物、HCl形式)。
表2硫酸AbacavirAbarelix阿卡波糖ACE中性肽酶抑制剂醋氨酚醋氨酚和氢可酮酒石酸氢盐醋氨酚；磷酸可待因醋氨酚；乙苯磺酸丙氧芬乙酰水杨酸阿维A活化蛋白C无环鸟苷阿德福韦Dipivoxil腺苷
腺苷A1受体拮抗物促肾上腺皮质激素AGE交联阻断物Agi 1067沙丁胺醇Alendronate钠别嘌呤醇(allopurinal)α1蛋白酶抑制剂Alprazalom前列地尔Alt 711Altinicline氨磷汀胺碘酮阿密曲替林HCl氨氯地平Besylate氨氯地平Besylate；盐酸贝那普利阿莫西林阿莫西林；Clavulanate钾Amprenavir盐酸阿那格雷阿那立肽阿那曲唑血管紧缩素II拮抗物抗真菌剂反义寡核苷酸精氨酸阿立哌唑阿斯匹林，肌安宁和可待因阿司咪唑氨酰心安阿托伐他汀钙阿托伐醌心钠素Avasimibe咪唑硫嘌呤盐酸氮斯汀阿奇霉素脱水酶巴氯芬Bcx Cw1812贝氟沙通
盐酸Benzaepril甲磺酰酸苯扎托品倍他米松比卡鲁胺胆汁酸转运抑制剂比索洛尔比索洛尔/二氢氯噻博来霉素Bms CW193884波生坦Bpi 21溴麦角环肽盐酸安非他酮丁螺环酮布托啡诺酒石酸盐卡麦角林咖啡因骨化三醇坎地沙坦Cilexetil坎沙曲卡培他滨卡托普利氨甲酰氮草碳青霉烯抗生素卡比多巴/左旋多巴卡铂肌安宁卡维地洛CaspofunginCeb 925头孢克洛头孢羟氨苄；头孢羟氨苄半水化合物头孢唑啉钠头孢地尼头孢克肟头孢噻肟钠头孢替坦二钠头孢西汀钠头孢泊肟Proxetil头孢丙烯头孢他啶
脱水头孢布烯脱氧胆酸头孢呋辛钠塞来昔布头孢氨苄西立伐他汀钠盐酸西替利嗪D-ChiroinositolChlorazepate缓释制剂甲氨二氮草氯抗感明(chloropheniramine)和氢可酮氯抗感明缩胆囊素拮抗物胆碱能通道调节物软骨素环索奈德西兰司琼西司他汀钠；亚胺培南Cilomilast甲腈咪胍环丙沙星西沙必利Cisatracurium Besylate顺式铂氨氢溴酸西酞普兰克拉霉素氯米帕明氯硝西泮盐酸氯压定氯吡格雷硫酸氢盐氯氮平可待因可待因和愈创甘油醚可待因和普鲁米近可待因，愈创甘油醚和伪麻黄碱可待因，苯肾上腺素和普鲁米近盐酸考来替泊Conivaptan盐酸环苯扎林环磷酰胺环孢霉素
Dalteparin钠达匹坦去氨加压素乙酸盐去氧孕烯；乙炔基雌二醇硫酸右旋安非他命美沙芬二乙醯吗啡安定双氯芬酸钠双氯芬酸钠，醚索前列醇盐酸双环维林去羟肌苷地高辛二氢可待因二氢吗啡盐酸硫氮酮双嘧达莫Divalproex钠D-哌醋甲酯多西他赛甲磺酰酸多拉司琼一水合物盐酸多奈哌齐多巴胺/D5W多沙唑嗪盐酸阿霉素度洛西汀Dutasteride依卡曲尔EcopipamEdodekinα(白介素-12)EfavirenzEmivirine依那普利马来酸依那普利，二氢氯噻EniluracilEnoxaprain钠Epoetinα重组体Eptifibatide酒石酸麦角胺红霉素红霉素/Sulfsx
Es氨酰心安酯化雌激素；甲基睾丸激素雌激素；结合雌激素，结合；乙酸甲孕酮EstropipateEtanercept乙炔基雌二醇/炔诺酮乙炔基雌二醇；去氧孕烯乙炔基雌二醇；左炔诺孕酮乙炔基雌二醇；炔诺酮乙炔基雌二醇；诺孕酮乙炔基雌二醇；甲基炔诺酮乙基吗啡依替膦酸钠二钠依托度酸依托泊甙依托里昔布毒蜥外泌肽-4泛昔洛韦法莫替丁非洛地平非诺贝特芬维A胺芬太尼盐酸非索非那定非格司亭SD01非那雄胺乙酸氟卡尼Fluconazole乙酸氟氢可的松氟马西尼氟尿嘧啶氟西汀氟他胺氟替卡松氟伐他汀马来酸氟伏沙明促滤泡素α/β福莫特洛福辛普利磷苯妥英钠
利尿磺胺加巴喷丁Ganaxolone9-[1，3-二羟-2-丙氧甲基]鸟嘌呤Gantofiban胃泌激素CW17免疫原Gastroprokinetic化合物盐酸吉西他滨吉非贝齐庆大霉素等中子素盐酸吉哌隆乙酸Glatiramer格列美脲格列吡嗪胰高血糖素HCL葡糖胺格列苯脲戈舍瑞林盐酸格拉司琼愈创甘油醚和氢可酮氟哌丁苯肝素Himatropine甲基溴和氢可酮酒石酸氢盐人源化单克隆抗体，hu1124Huperzine二氢氯噻二氢氯噻；氨苯蝶啶氢可酮氢可酮酒石酸氢盐和苯丙醇胺氢吗啡酮氢吗啡酮HCL硫酸羟化氯喹异丁苯丙酸异丁苯丙酸和氢吗啡酮盐酸伊达比星Ilodecakin伊洛马司他伊米苷酶盐酸丙咪嗪硫酸茚地那韦Infliximab
肌醇胰岛素胰岛素类似物干扰素αcon-1干扰素β-1a白介素-2碘克沙醇碘化甲腺氨酸碘化甲腺氨酸和甲状腺素碘普胺Ioxaglate甲葡胺；Ioxaglate钠药薯厄贝沙坦盐酸伊立替康二硝酸异山梨醇异维A酸伊拉地平伊他司琼伊曲康唑Kavalactone酮康唑Ketolide抗生素酮洛芬酮咯酸酮替芬盐酸拉贝洛尔拉米夫定拉米夫定；齐多夫定拉莫三嗪米索拉唑来氟米特来索吡琼乙酸亮丙瑞林左旋肉碱左旋西替利嗪左氧氟沙星左旋甲状腺素Lfa3tipLintuzumab脂氧化酶抑制剂赖诺普利
盐酸洛哌丁胺氯碳头孢氯雷他定劳拉西泮氯沙坦钾氯沙坦钾；二氢氯噻洛伐他汀Lym 1巨噬细胞集落刺激因子马立马司他美卡舍明乙酸甲孕酮盐酸甲氟醛乙酸甲地孕酮褪黑激素巯嘌呤美罗培南Mesalamine美司钠美他沙酮甲福明二甲双胍甲基二氢吗啡酮盐酸利他林乙酸甲基脱氢皮质醇美托拉宗琥珀酸美托洛尔甲硝哒唑乳酸米力农盐酸二甲胺四环素米氮平醚索前列醇Mitiglinide盐酸米托蒽醌美维库铵氯化物莫达非尼盐酸Moexepril孟鲁司特钠孟鲁司特钠和盐酸非索非那定硫酸吗啡Mycophenolate Mofetil萘丁美酮
钠多洛尔环丙甲羟二羟吗啡酮甲氧萘丙酸钠盐酸那拉曲坦盐酸萘法唑酮Nelarabine甲磺酰酸NelfinavirNesirtide奈韦拉平硝苯吡啶尼莫地平尼索地平呋喃妥英，呋喃妥英，粗结晶尼扎替丁去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂去甲阿司咪唑炔诺酮诺氟沙星盐酸去甲替林乙酸奥曲肽氧氟沙星奥氮平奥美拉唑盐酸昂丹司琼Oprelvekin口头活性碳水化合物口头非甾族抗雌激素奥利司他柠檬酸奥芬那君奥沙普秦去甲羟基安定奥昔布宁氯化物盐酸羟考酮羟考酮/APAP羟吗啡酮紫衫醇帕戈隆PalivizumabPamidronate二钠Paricalcitrol盐酸帕罗西汀
Pemetrexed匹莫林青霉素V戊聚糖聚硫酸钠己酮可可碱培高利特镇静安眠剂苯妥英钠植物固醇(Phytoseterol)盐酸吡格列酮哌拉西林钠Pleconaril波洛沙姆CW188Posaconazole钾通道调节物二盐酸普拉克索普伐他汀钠强的松Pregabalin普里米酮Prinomastat马来酸普鲁氯嗪盐酸普鲁米近丙泊酚丙氧芬-N/APAP盐酸心得安尿激酶原伪麻黄碱延胡索酸喹硫平盐酸喹那普利喹诺酮抗生素雷贝拉唑钠盐酸Raloxifine雷米普利雷尼替丁盐酸雷诺嗪重组肝炎疫苗松弛肽Remacemide瑞格列奈Repinotan
三氮唑核苷利鲁唑盐酸金钢乙胺利培酮利托那韦利扎曲普坦苯甲酸盐(Rizatriptan Benxoate)罗库溴铵溴化物罗非昔布盐酸罗匹尼罗马来酸Rosiglitazone轮状病毒疫苗RubitecanSagramostim沙奎那韦马来酸沙奎那韦Satraplatin盐酸司来吉兰盐酸舍曲林盐酸Sevelamer司韦单抗盐酸西布曲明柠檬酸Sildenafil辛伐他汀Sinapultide西他沙星钠通道阻断物可溶嵌合蛋白CTLA4Ig盐酸甲磺胺心定斯帕磷酸安体舒通双脱氢胸苷舒马普坦Tabimorelin柠檬酸三苯氧胺盐酸坦洛新羟基安定Tenofovir Disoproxil替泊沙林盐酸特拉唑嗪盐酸特比萘芬硫酸特布他林
特立帕肽四环素镇静剂茶碱噻替派血小板生成素，TPO胸腺素α盐酸噻加宾盐酸噻氯匹啶Tifacogin替拉扎明盐酸替罗非班盐酸替扎尼定硫酸托普霉素酒石酸托特罗定托莫西汀托吡酯盐酸托泊替康ToresemideTpa类似物盐酸托泊替康群多普利TrastuzumabTrazadone HCL氨苯蝶啶/HCTZ曲格列酮甲磺酰酸曲伐沙星尿激酶Ursodiol盐酸Valacyclovir伐地昔布丙戊酸缬沙坦，二氢氯噻Valspodar盐酸万古霉素维库溴铵溴化物盐酸文拉法辛盐酸戊脉安酒石酸长春瑞滨维生素B12维生素C
Voriconazole杀鼠灵钠Xaliproden扎鲁司特扎来普隆折那司他叠氮胸苷Zolmitriptan唑吡坦
本发明允许不同活性剂结合多种肽以根据所需溶解度、pH或折叠赋予特定性质。类似的，多种肽可用于赋予特定物理化学性质以产生特定性能特征。本发明提供的显著优势是关于活性剂的稳定性和释放和/或吸收特征。本发明结合物也适用于传递大和小分子。
在另一个实施方案中，在寡肽或多肽中使用20种天然产生氨基酸的1种或多种作为单独氨基酸，赋予特定稳定性、消化性和释放特征给用活性剂形成的结合物。
在又一个实施方案中，设计活性剂结合物与特异固有酶相互作用，从而完成靶向传递。这些结合物提供内脏所有区域和沿肠壁特定位置的靶向传递。在另外一个较佳实施方案中，活性剂结合物能结合佐剂，设计组合物与特异受体相互作用从而完成靶向传递。这些组合物提供内脏所有区域和沿肠壁特定位置的靶向传递。在另一个较佳实施方案中，活性剂作为参考活性剂从肽结合物释放，然后进入靶细胞。在又一个较佳实施方案中，所用特定氨基酸序列不靶向特异细胞受体或设计用于被特定遗传序列识别。在一个更佳实施方案中，设计肽载体被肿瘤促进细胞识别和/或不识别。在另外一个较佳实施方案中，活性剂传递系统不需要活性剂在特定细胞中或胞内释放。
在另一个实施方案中，活性剂结合物允许多种活性剂附着。结合物提供允许多种附着的附加益处，不仅附着活性剂，而且附着结合其它活性剂的活性剂或其它修饰分子，修饰分子能进一步修饰传递、提高释放、靶向传递和/或增加吸收。例如，结合物也可结合佐剂或被微囊化。
在发明的又一个实施方案中，组合物包含1种或多种佐剂以提高活性剂的生物利用率。当使用另外吸收差的活性剂时，尤其优选加入佐剂。适当佐剂包括例如木瓜蛋白酶，它是用于释放氨基肽酶-N催化结构域到腔中的有效酶；glycorecognizers，它活化刷状缘膜(BBM)中的酶；胆汁酸，它附于肽以提高肽吸收。
在另外一个实施方案中，吸收可通过增加亲代药物溶解度经选择性附着氨基酸、寡肽或多肽来改进。增加溶解度导致分解速度增大。结果，能用于吸收的药物总量增加；因为药物必须在溶液中以发生吸收，生物利用率提高。
在另一个实施方案中，组合物提供广泛范围的药物应用，包括活性剂传递、细胞靶向和提高的生物响应。
本发明提供一些活性剂传递的益处。首先，发明能稳定活性剂和防止胃中消化。另外，药理效果可通过延迟或持续释放活性剂来延长。持续释放的发生可通过活性剂共价附于肽和/或另外共价附着佐剂，佐剂生物粘附肠粘膜。此外，能结合活性剂以产生协同作用。
提高肠道中的活性剂吸收可通过共价附于肽或加入佐剂的协同效果。在发明的一个较佳实施方案中，活性剂吸收增加是由于它共价附于肽，下文称其为转运肽，它是载体肽的一个特定例子。在一个进一步的实施方案中，转运肽活化特异肽转运子。在又一个实施方案中，肽转运子是PepT1或PepT2转运子。在一个较佳实施方案中，转运肽包含2个氨基酸。在另外一个较佳实施方案中，转运二肽选自列表AlaSer、CysSer、AspSer、GluSer、PheSer、GlySer、HisSer、IleSer、LysSer、LeuSer、MetSer、AsnSer、ProSer、GlnSer、ArgSer、SerSer、ThrSer、ValSer、TrpSer、TyrSer。
在另一个实施方案中，本发明不需要活性剂附着佐剂，佐剂被活性转运子识别或吸收。发明也可靶向传递活性剂到特定作用位置。
在又一个较佳实施方案中，能改变氨基酸链长度以适应不同传递标准。在一个实施方案中，本发明可持续释放地传递活性剂。
发明可由下列实施方案进一步确定特征，其中活性剂作为参考活性剂从氨基酸结合物释放，然后进入用于活性剂的靶细胞。在另外一个较佳实施方案中，制备活性剂和/或通过除了移植和/或注射的方式施用。本发明的实施方案优选不产生抗原反应或另外刺激宿主中的免疫系统。
在本发明的另一个实施方案中，对于通过消化道外方法施用的组合物，完整结合物对肠细胞的初次传递代谢敏感性减少，包括细胞色素P450(CYP)3A4的生物转化和转运P-糖蛋白的流出。防止免疫原性和代谢效果是通过维持组合物三维结构、维持血液水平低于表达这些代谢因子的阈值或一些其它方法。
在又一个较佳实施方案中，活性剂直接附于氨基酸而没有使用连接体。
为预测口头传递药物的吸收，Caco-2人肠上皮细胞单层的使用日益增多。Caco-2细胞在24孔模式中胶原-包被孔的表面生长，用于形成代表小的肠区段的汇合单层。孔可取出且包含代表顶面的顶室(面向肠腔)和代表基底外侧面的底室(浆膜药物吸收)。测试跨单层的电阻可监控上皮细胞屏障的完整性。研究药物吸收能通过加入样品到顶面并测定孵育后药物在底侧面室中的浓度。
小肠有很大的表面积，覆盖有生成胞外和胞内酶的高度特异上皮细胞。Caco-2细胞也释放与小肠上皮细胞类似的酶。用Caco-2细胞作为消化合成肽模型的先例不多。然而，能测量Caco-2跨孔单层顶面上来自肽的药物释放。谷氨酸和甲状腺素的共聚物提高跨Caco-2单层的甲状腺素吸收。
在另外一个实施方案中，发明提供用Caco-2细胞测试结合物的方法。
表3提供共价附于肽的活性剂列表。表也提供用于活性剂结合物的典型区域列表。
表3活性剂和肽结合物的列表活性剂的典型使用 属名 肽心血管氨酰心安Glu心血管利尿磺胺Glu，Ser心血管赖诺普利Glu代谢&内分泌四碘甲腺氨酸D，E，F，G，I，K，L，M，S，T，V代谢&内分泌三碘甲腺氨酸Glu代谢&内分泌T4和T3GluGI & Coag灭吐灵Glu抗病毒无环鸟苷Glu抗感染阿莫西林Glu心血管地高辛Glu心血管双嘧达莫Glu心血管吉非贝齐Lys心血管氯沙坦Glu神经学DivalproexLys
神经学加巴喷丁Glu神经学左旋/卡比多巴Glu神经学喹硫平Glu神经学舍曲林Glu癖嗜治疗环丙甲羟二羟吗啡酮E，K，S，ES，EW癖嗜治疗甲基环丙甲羟二羟吗啡酮Glu肺部&过敏FexofenidineGluRep&泌尿学托特罗定Glu抗感染头孢氨苄Glu抗感染环丙沙星Glu抗感染MesalamineGlu抗感染甲硝哒唑Glu抗感染强的松Glu抗感染雷洛昔芬Glu抗病毒双脱氢胸苷Glu抗病毒扎西他滨Glu抗病毒齐多夫定Glu抗感染异丁苯丙酸Lys抗感染甲氧萘丙酸Lys抗感染地塞米松GluOTC醋氨酚Glu心血管精氨酸Arg心血管阿托伐他汀Glu心血管普伐他汀Lys心血管辛伐他汀Glu抗感染阿奇霉素Glu
A＝丙氨酸，D＝天冬氨酸，E＝谷氨酸，F＝苯丙氨酸，G＝甘氨酸，I＝异亮氨酸，K＝赖氨酸，M＝甲硫氨酸，S＝丝氨酸，T＝苏氨酸，V＝缬氨酸
发明的组合物能制成药物组合物，这是通过结合化合物和本领域已知的药学上可接受赋形剂。结合物可以粉末或晶体形式、液体溶液或悬浮液使用。本发明的结合物可通过多种方式施用，包括但不限于局部、口头、肠胃外注射(静脉内、肌肉内或皮下)、作为贮存植入物、鼻内制品、吸入剂、或作为肛门栓剂。注射组合物可采用形式如悬浮液、溶液或者油或水载体中的乳剂，能包含多种制剂。另外，结合物可以粉末形式用于在传递时复原，传递用适当载体如无菌水。在注射组合物中，载体通常包括无菌水、盐水或另一种注射液如用于肌肉内注射的花生油。同样，能包括多种缓冲剂、防腐剂等。局部应用可制成载体如疏水或亲水碱基以形成油膏、奶油、洗液，制成水、油或干稀释液以形成粉末。口头组合物可采用形式如片剂、胶囊、口头悬浮液和口头溶液。口头组合物能使用载体如常规制剂且可包括持续释放性质以及迅速传递形式。待施用的剂量很大程度上取决于被治疗受试者的情况和大小、施用途径和频率。结合物施用方法的一个实施方案包括口头和肠胃外方法，如i.v.灌输、i.v.推注和i.m.注射。在发明的另一个实施方案中，组合物包含微囊化剂。发明的组合物优选以可消化片剂或胶囊、可移植装置、皮肤补片、舌下制品、皮下制品、静脉内制品、腹膜内制品、肌肉内制品或口头悬浮液的形式。组合物最优选制成用于口头传递。
在专利申请中，图用于描述活性剂经不同官能度附于多种肽结合物的大体方案，产生本发明不同的实施方案。本领域技术人员从方案中意识到使其它活性剂结合其它肽所必需的其它试剂、条件和性质，它们是非限制性例子。图进一步代表本发明关于活性剂结合物长度的不同实施方案，其中氨基酸、二肽、三肽、寡肽和肽活性剂结合物可分别由用于氨基酸的n＝0和用于其它肽实施方案的n≥1来表示。
I 活性剂N-末端附于肽
活性剂N-末端附于肽可通过活性剂官能度集合来形成。活性剂官能度的非限制例子包括醇基、羧酸基团、胺基或其它反应性取代基。用于N-末端附于肽的优选活性剂附着官能度包括羧酸、酮和醛。当N-末端附着用醇或其等价物、胺或其等价物进行时，通常需要在官能度和活性剂间插入连接体。
任何氨基酸可用作肽/活性剂结合物的N-末端。用于附着的优选氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸和赖氨酸。
下面附于N-末端的特定活性剂例子仅用于举例目的且不想将发明限于特定活性剂、氨基酸或其组合。用于N-末端附着的优选药物通常提供羧酸或无机官能度用于结合。例如，异丁苯丙酸、利尿磺胺、吉非贝齐、甲氧萘丙酸可附于N-末端。
下面的方案描述使活性剂附于N-末端的方法。这些图和过程描述将活性剂附于肽N-末端的总体方案。
(i)酸性药物附于N-末端的大体机制和描述
-酸性药物/N-末端方案-
R1＝药物上附于酸性官能度的基部分
R＝氨基酸或肽的侧链
HOBt＝羟基苯并三唑
DIPC＝二异丙基碳二亚胺
如上所述，酸性生物活性剂能在氮下溶于DMF并冷却至0℃。溶液可随后用二异丙基碳二亚胺和羟基苯并三唑处理，接着用胺肽载体。然后，反应可在室温搅拌几小时，滤去尿素副产物，产物在乙醚中沉淀并用凝胶渗透层析(GPC)或透析来纯化。
(ii)醇药物附于N-末端的大体机制和描述
-醇药物/N-末端方案-
醇药物
R1＝药物上附于醇官能度的基部分
R＝氨基酸或肽的侧链
如上所述，醇结合三光气生成氯甲酸酯，当氯甲酸酯与肽N-末端反应时产生氨基甲酸盐。依此，醇生物活性剂可用无水DMF中的三光气在氮下处理。随后缓慢加入适当保护的肽载体且溶液在室温搅拌几小时。然后，产物在乙醚中沉淀。粗产物被适当去保护并用GPC纯化。
可使用其它溶剂、活化剂、助催化剂和碱基。其它溶剂的例子包括二甲亚砜(DMSO)、醚如四氢呋喃(THF)或氯化溶剂如氯仿(CHCl3)。其它活化剂的例子包括双环己基碳二亚胺或亚硫酰氯。另外助催化剂的例子是N-羟琥珀酰亚胺(NHS)。碱基的例子包括吡咯烷嘧啶、二甲氨基嘧啶、三乙胺(Et3N)或三丁胺。
IA-实施例利尿磺胺经羧酸附于聚(丝氨酸)的N-末端
下面的例子描述氨基酸活性剂附于肽的N-末端。例子使用聚Ser附于利尿磺胺。
试剂重量 分子量 摩尔当量 1.利尿磺胺-OSu0.197g 427.71 1.pSer(OtBu)0.330g 143每残基5 1.N-甲基吗啉0.51mL 10110 1.N-甲基吡咯烷酮 (N-methyl pyrrolidinone)5mL 2.95％ TFA/H2O20mL
利尿磺胺-OSu和N-甲基吗啉(NMM)加入N-甲基吡咯烷(NMP)中的pSer(OtBu)溶液。反应在室温搅拌过夜。固体物质残存，因而反应在60℃搅拌过夜。冷却后，反应置于水(50mL)中，固体通过过滤收集并干燥固体(0.480g，86％产量)。
pSer(OtBu)去保护是通过加入95％TFA/H2O到上面的物质来进行。所得深色溶液搅拌过夜。随后去除溶剂，加入NaHCO3(饱和溶液)且粗产物用超滤(YM1)纯化以获得作为深绿色固体的利尿磺胺-pSer(0.101g)。
IB-实施例依那普利经羧酸附于GluGlu的N-末端
合成依那普利-Glu-Glu
O-(1H-苯并三唑-1基)N，N，N’，N’四甲基脲鎓六氟磷酸盐(O-(1H-benzotriazol-1yl)N，N，N’，N’tetramethyluronium hexafluorophosphate)(0.461g，1217umol)加入7ml无水DMF中的马来酸依那普利(0.200g，406umol)、羟基苯并三唑(0.164g，1217umol)、Glu(OtBu)Glu(OtBu)OtBu(0.560g，1217umol)和二异丙基乙胺(0.210ml，1217umol)。在氩下搅拌16小时后，加入40ml饱和NaCl(aq)到黑色溶液。反应用2×10ml EtOAc提取(有机物停留于深色)。有机物用无水MgSO4干燥，过滤且溶剂通过旋转蒸发去除。剩余物用急骤层析(SiO21∶0-60∶1-40∶1-30∶1-20∶1-10∶1)纯化以提供作为微黄色树脂的依那普利-Glu(OtBu)Glu(OtBu)OtBu(0.231g，54％)Rf 0.43(9∶1CHCl3∶MeOH+1滴HOAc)；1H-NMR(DMSO/CDCl3)7.13(m，5H)，4.43-4.09(m，5H)，2.20(m，7H)，1.97-1.80(m，13H)，1.35(m，27H)，1.22(m，6H)；ESMS 803。
依那普利-Glu(OtBu)Glu(OtBu)OtBu(0.172g，214umol)用9.5ml三氟乙酸和0.5ml H2O搅拌7.5h。溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物真空干燥。1H-NMR(DMSO)7.13(m，5H)，4.43-4.09(m，5H)，2.20(m，7H)，1.97-1.80(m，13H)，1.42(m，3H)，1.22(m，3H)；FABMS calc 635.293，ob 635.490。
II 活性剂C-末端附于肽
活性剂C-末端附于肽可通过活性剂官能度集合来形成。官能度包括胺和其等价物及醇和其等价物。尽管任何氨基酸可用于连接活性剂到C-末端，谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸和赖氨酸是优选的氨基酸。用于C-末端附着的优选活性剂是有醇和氨基官能度的活性剂。更优选的活性剂包括氨酰心安、metropolol、心得安、哌醋甲酯和舍曲林。
下面的方案描述使活性剂附于C-末端的方法。本领域技术人员意识到结合来自方案的其它活性剂所必需的其它试剂、条件和性质，它们是非限制性例子。
此图和过程描述将胺活性剂附于肽C-末端的总体方案。在下面的方案中，肽载体能在氮下溶于DMF并冷却至0℃。溶液可随后用二异丙基碳二亚胺和羟基苯并三唑处理，接着用胺生物活性剂。然后，反应可在室温搅拌几小时，滤去尿素副产物，产物在乙醚中沉淀并用GPC或透析来纯化。
-胺药物/C-末端方案-
胺药物 氨基酸
R1＝药物上附于酸性官能度的基部分
R＝氨基酸或肽的侧链
HOBt＝羟基苯并三唑
DIPC＝二异丙基碳二亚胺
下面附于C-末端的特定活性剂例子仅用于举例目的且不想将发明限于特定活性剂、氨基酸或其组合。
IIA-实施例胺-起始的L-谷氨酸NCA聚合
此例子能用于综合描述胺活性剂起始氨基酸NCA聚合的过程。下列过程成功用于经胺官能度合成氨酰心安的聚谷氨酸结合物。同样应指出氨酰心安也是醇活性剂且也能起始氨基酸NCA’s的聚合。此过程可容易应用于本文所述其它胺药物。
表4分子量(g.mol-1)266.3 173 1538(n＝10)重量(mg)77 500 446＝100％毫摩0.29 2.89 0.29当量1 10 1
表4描述用于典型氨酰心安制品的相对比例。用于起始氨基酸NCA聚合的其它胺药物预期会使用类似比例。
该过程进一步描述于下，尽管本领域技术人员意识到其它溶剂、比例和反应条件能用于达到所需结果。DMF是二甲基甲酰胺，无水，购买自Aldrich。玻璃器具在使用前烘干。Glu-NCA(500mg，2.89mmole)溶于4mL DMF并在15mL圆底烧瓶中氩下搅拌，烧瓶配有进气管。溶于1mL DMF的氨酰心安加入此Glu-NCA溶液且在室温搅拌72小时。一般，反应能进行直到薄层层析(TLC)没有游离胺起始物。对于此反应，TLC用硅板进行并用乙酸乙酯中的20％甲醇洗脱。反应通过将20mL 10％碳酸氢钠倒入水(pH＝8)来淬灭。水用3×20mL二氯甲烷和3×20mL乙酸乙酯洗。混合的水层用6N盐酸(HCl)达到pH6并通过旋转蒸发减少到约20mL的体积。
然后此溶液在冰箱中冷却＞3小时。为沉淀聚合产物，水溶液随后用6N HCl酸化到约pH2并放回冰箱1-2小时。悬浮液分几部分注入10mL试管，离心15分钟直到沉淀在管底形成固体堆，从管中轻轻倒出水。(在综合过程的此点，优选固体经过滤漏斗过滤且用酸性水洗。离心用于氨酰心安，因为固体太薄而不能过滤。)接着，固体重悬浮于酸性水(约pH2)并在再次离心前涡旋，轻轻倒出水。此过程重复一遍，总共洗3次。然后固体通过高真空过夜干燥，产生262mg(59％)聚合物。NMR分析表明Glu/氨酰心安比例约为30/1。
IIB-实施例经胺键制备(Glu)n-头孢氨苄
下面例子描述氨基酸活性剂附于肽C-末端。例子使用谷氨酸NCA以生成附于头孢氨苄的聚Glu。如果加入过量头孢氨苄到此过程，附于单个氨基酸的头孢氨苄可通过下面的方法产生。
Glu(OtBu)NCA(1.000g，4，4mmol)和头孢氨苄·HCl(0.106g，0.3mmol)溶于无水DMF(5mL)。反应随后在氩下室温搅拌。3天后，溶剂通过真空下旋转蒸发来去除。然后所得固体置于氩下并接着溶于二恶烷(2mL)中的4N HCl，随后在氩覆盖下室温搅拌。1小时后，二恶烷和HCl通过真空下旋转蒸发去除。然后固体悬浮于甲醇(2mL)并再次通过旋转蒸发干燥以去除剩余HCl和二恶烷。接着此物质重悬浮于甲醇(2mL)且通过加入水(20mL)来沉淀。含水悬浮液随后在4℃保存4小时，固体通过离心分离。然后沉淀物质在真空下干燥过夜。此过程产生(Glu)n和(Glu)n-头孢氨苄的混合物(464mg)，如MALDI所确定。MALDI指示聚合物(Glu)7-13和(Glu)5-14-头孢氨苄的混合物。可能存在其它链长度，但它们在MALDI谱中不明显可见。反相HPLC(265nm检测，C18柱，16％MeOH/4％THF/80％水的流动相)表明无游离头孢氨苄存在于分离物质。HPLC中的“水”实际指含0.1％庚磺酸和1.5三乙胺％的水缓冲液。
IIC-实施例合成聚Glu-氨酰心安
下列过程成功地用于合成氨酰心安的聚谷氨酸结合物。
分子量(g.mol-1)266.3 173 2202(n＝15)重量(mg)616 2000 1307＝100％毫摩2.31 11.56 0.77当量1 5 0.33
DMF是二甲基甲酰胺，无水，购买自Aldrich。玻璃器具在使用前烘干。
Glu-NCA(2g，11.56mmole)溶于8mL DMF并在25mL圆底烧瓶中氩下搅拌，烧瓶配有进气管。溶于2mL DMF的氨酰心安加入此Glu-NCA溶液且在室温搅拌93小时。反应开始时观察到汽泡。DMF通过旋转蒸发减少且油转至125mL Erlenmeyer，用水冲洗圆底。溶液pH用1N HCL调至3。此溶液(60mL总体积)随后在冰箱中冷却＞3小时。悬浮液经烧结玻璃漏斗过滤并用3×30mL甲醇中的1％ AcOH洗，接着用3×30mL乙醇。然后固体通过高真空过夜干燥，产生892mg(68％)聚合物。NMR分析表明Glu/氨酰心安比例约为15/1。这是以氨酰心安N-异丙基取代基上甲基(6个质子)和Glu的β及γ质子(各2个)的相对整体为基础。
IID-实施例合成[Glu]15-Carbadopa
573mg(3.3毫摩)GluNCA加入溶于4mL无水二甲基甲酰胺的50mg Carbadopa(0.22毫摩)。在氩下搅拌过夜。加入12mL H2O，pH＝2.0后，溶液用另外100mL H2O，pH＝2超滤(再生纤维素，微孔，YM1，NMWL＝1000)。所得沉淀通过过滤收集并用30mL H2O洗，在室温真空干燥以产生268mg浅棕色粉末。Carbadopa与Glu的比例由1H NMR确定为1∶4。1H NMR(500MHz，DMSO)峰值赋予如下δ6.61-6.58(芳族，Carbadopa)，6.47-6.41(芳族，Carbadopa)，4.25(α，Glu)，2.25(γ，Glu)，2.00-1.65(β，Glu)，1.11(CH3，Carbadopa)。
IIE-实施例制成药物-Glu结合物作为聚合的起始合成单体
下面的例子描述C-末端附着。例子描述单个氨基酸如何附于活性剂，这是一个较佳实施方案。例子也提供活性剂/氨基酸结合物，可加入另外氨基酸产生所需肽。肽的较佳实施方案包括谷氨酸和N-乙酰半胱氨酸的共聚物。
有非主要的胺药物候选，形成活性剂-聚-Glu结合物需要形成活性剂/氨基酸合成单体，然后聚合。使用下列方案，其中活性剂首先结合Glu，此合成单体随后用于起始偶联。此操作的例子进一步描述应用于舍曲林、心得安和metopolol。
IIF-偶联Boc-Glu(OtBu)-OH和舍曲林的模作
Boc-Glu(OtBu)-OH(0.44g，1.46mmol)和PyBOP(0.84g，1.60mmol)搅拌溶于无水DMF(15mL)。加入DIEA(0.31mL，1.75mmol)且氨基酸衍生物可活化15分钟。盐酸舍曲林(0.50g，1.46mmol)加入搅拌混合物，接着另外加入0.31mL DIEA。混合物可搅拌16小时。溶液经剥离(stripped)产生棕色油。油溶于EtOAc(100mL)且所得溶液用10％HCl(3×30mL)、饱和NaHCO3、4M NaHSO4和盐卤(分别为2×30mL)洗。溶液在MgSO4上干燥，过滤且溶剂在减小的压力下通过旋转蒸发去除，产生浅棕色油。油在真空歧管上干燥，产物在硅胶上用EtOAc/己烷1∶5到1∶4溶剂系统通过柱层析纯化。汇集产物部分，溶剂再次通过旋转蒸发去除，产生0.85g(99％)终产物舍曲林-NH-C(O)-Glu-NH3+。制品在真空歧管上干燥。
IIG-合成聚Glu-心得安
(i)偶联Boc-Glu(OtBu)-OH和心得安的操作
Boc-Glu(OtBu)-OH(0.44g，1.46mmol)和PyBOP(0.84g，1.60mmol)搅拌溶于无水DMF(15mL)。加入DIEA(0.31mL，1.75mmol)且氨基酸衍生物可活化15分钟。盐酸心得安(0.43g，1.46mmol)加入搅拌混合物，接着另外加入0.31mL DIEA。混合物可搅拌16小时。溶液剥离产生棕色油。油溶于EtOAc(100mL)且所得溶液用10％HCl(3×30mL)、饱和NaHCO3、4M NaHSO4和盐卤(分别为2×30mL)洗。溶液在MgSO4上干燥，过滤且溶剂在减小的压力下通过旋转蒸发去除，产生浅棕色油。油在真空歧管上干燥，产物在硅胶上用EtOAc/己烷1∶5到1∶4溶剂系统通过柱层析纯化。汇集产物部分，溶剂再次通过旋转蒸发去除，终产物为心得安-NH-C(O)-Glu-NH3+。制品在真空歧管上干燥。
(ii)起始Glu-NCA与心得安-Glu聚合的操作
使用上面合成单体的反应与提供用于氨酰心安的类似。
IIH-实施例合成聚Glu-Metroprolol
此合成与聚Glu-心得安所述相同。
III-实施例制备聚Glu-强的松
下面的例子描述醇起始Glu-NCA的聚合，用于生成C-末端酯/药物结合物。
Glu(21-强的松)(0.045g，92μmol)加入4mL无水DMF中的GluNCA(0.128g，738μmol)。Ar下搅拌68小时后，加入30mL H2O。反应用1N HCl酸化到pH4并在真空下浓缩。1H NMR(DMSO)分析指示13∶1的Glu∶强的松比例。
IIJ-实施例制备Glu-利尿磺胺
这是磺胺附于肽C-末端的例子。
试剂 分子量重量毫摩 摩尔当量 利尿磺胺330.71.98g1.21.2 Boc-Glu(OtBu)-OSu4002.00g1.01.0 NMM1010.17ml1.51.5 二恶烷-45ml--
Glu-磺胺
NMM加入二恶烷中的利尿磺胺溶液，接着加入Boc-Glu(OtBu)-OSu。溶液在环境温度中搅拌18小时。反应用饱和NaHCO3(25ml)淬灭并去除溶剂。粗物质用制备HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μM，100A；梯度70 0.1％TFA-水/300.1％TFA-MeCN→0/100 0-15分钟；30ml/分钟)纯化。收集作为白色粉末的固体(0.054g，9％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(m，18H)，1.53(m，1H)，1.62(m，1H)，1.85(m，2H)，3.95(m，1H)，4.60(d，2H)，6.42(d，2H)，7.00(d，1H)，7.07(s，1H)，7.62(s，1H)，8.47(s，1H)，8.83(t，1H)，12.31(br s，1H)。
IIK-经氢可酮烯醇化物制备Ala-前-氢可酮
试剂 分子量重量毫摩 摩尔当量 前-氢可酮4680.25g0.531.0 Boc-Ala-OSu2860.33g1.22.26 NMM1010.50ml5.3810.2 DMF-10ml--
Ala-前-氢可酮
NMM加入DMF中的前-氢可酮溶液，接着加入Boc-Ala-OSu。溶液在环境温度中搅拌18小时。去除溶剂。粗物质用制备HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μM，100A；梯度100水/0 0.1％TFA-MeCN→0/100；30ml/分钟)纯化。收集作为微黄色粉末的固体(0.307g，85％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.35(s，9H)，1.51(m，2H)，1.86-2.10(m，6H)，2.50(m，1H)，2.54(m，1H)，2.69(m，1H)，2.88(s，3H)，3.02(dd，1H)，3.26(d，1H)，3.55(m，1H)，3.67(m，1H)，3.72(s，3H)，3.80(s，1H)，4.25(m，1H)，4.43(d，1H)，5.01(s，1H)，5.59(d，1H)，6.75(d，1H)，6.88(d，1H)，6.99(t，1H)，9.91(br s，1H)。
10ml二恶烷中的4N HCl加入Boc-Ala-前-氢可酮(0.100g)。所得混合物在环境温度中搅拌18小时。去除溶剂且终产物在真空下干燥。收集作为微黄色固体的固体(0.56g，71％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，1.48(t，1H)，1.80-2.29(m，8H)，2.65(m，1H)，2.80(s，3H)，2.96(m，3H)，3.23(m，2H)，3.76(s，3H)，3.92(s，1H)，4.22(s，1H)，4.53(s，1H)，5.00(s，1H)，5.84(d，1H)，6.77(d，1H)，6.86(d，1H)，8.25(br s，3H)。
IIL-制备Leu-氢可酮
试剂 分子量重量毫摩 摩尔当量 1.前-氢可酮2991.00g3.341.0 1.THF中的LiN(TMS)21M10.5ml10.53.15 1.THF-25ml-- 2.Boc-Leu-OSu3283.28g10.03.0
Leu-氢可酮
THF中的LiN(TMS)2经注射器加入THF中的氢可酮。溶液在环境温度中搅拌5分钟，随后加入Boc-Leu-OSu。所得反应混合物在环境温度中搅拌18小时。反应用6M HCl中和到pH7。去除溶剂。粗物质吸收于CHCl3(100ml)，用饱和NaHCO3(3×100ml)洗，在MgSO4上干燥，过滤并去除溶剂。收集作为黄色粉末的固体(1.98g，95％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(dd，6H)，1.31(s，9H)，1.46(s，2H)，1.55(m，2H)，1.69(m，1H)，1.87(dt，1H)，2.07(dt，2H)，2.29(s，3H)，2.43(m，2H)，2.93(d，1H)，3.11(s，1H)，3.72(s，3H)，3.88(dt，1H)，4.03(dt，1H)，4.87(s，1H)，5.51(d，1H)，6.65(d，1H)，6.73(d，1H)，6.90(s，1H)。
25ml二恶烷中的4N HCl加入Boc-Leu-氢可酮。所得混合物在环境温度中搅拌18小时。去除溶剂且终产物在真空下干燥。收集作为微黄色固体的固体(1.96g，97％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(d，6H)，1.52(m，1H)，1.75-1.90(m，4H)，2.22(dt，1H)，2.34(dt，1H)，2.64(1，1H)，2.75(s，3H)，2.95-3.23(m，4H)，3.74(s，3H)，3.91(dt，1H)，4.07(s，1H)，5.10(s，1H)，5.72(d，1H)，6.76(d，1H)，6.86(d，1H)，8.73(br s，3H)。
IIM-制备Gly-Gly-Leu-氢可酮
试剂 分子量重量毫摩 摩尔当量 Leu-氢可酮4842.21g4.561.0 Boc-Gly-Gly-OSu3293.00g9.122.0 NMM1015.0ml45.610 DMF-100ml--
Gly-Gly-Leu-氢可酮
NMM加入THF中的Leu-氢可酮溶液，接着加入Boc-Gly-Gly-OSu。溶液在环境温度中搅拌18小时。去除溶剂。粗物质用制备HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μM，100A；梯度90水/0 0.1％TFA-MeCN→0/100；30ml/分钟)纯化。收集作为微黄色粉末的固体(2.08g，73％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(dd，6H)，1.38(s，9H)，1.53-1.72(m，5H)，1.89(d，1H)，2.15(m，1H)，2.67(m，2H)，2.94(s，3H)，3.05(m，2H)，3.25(m，2H)，3.56(d，3H)，3.76(s，6H)，3.98(s，1H)，4.35(q，1H)，5.04(s，1H)，5.59(d，1H)，6.77(d，1H)，6.85(d，1H)，7.04(t，1H)，8.01(t，1H)，8.30(d，1H)，9.99(br s，1H)。
50ml二恶烷中的4N HCl加入Boc-Gly-Gly-Leu-氢可酮(2.08g)。所得混合物在环境温度中搅拌18小时。去除溶剂且终产物在真空下干燥。收集作为微黄色固体的固体(1.72g，86％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(dd，6H)，1.50-1.87(m，5H)，2.26(m，2H)，2.66(m，2H)，2.82-2.97(m，5H)，3.21(m，2H)，3.60(m，4H)，3.88(m，5H)，4.37(m，1H)，5.04(s，1H)，5.60(s，1H)，6.79(d，2H)，8.07(br s，3H)，8.54(br s，1H)，8.66(br s，1H)，11.29(br s，1H)。
IIN-制备Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氢可酮
试剂 分子量 重量毫摩 摩尔当量 Gly-Gly-Leu-氢可酮5990.580g0.9701.0 Boc-Gly-Gly-OSu3290.638g1.942.0 NMM1011.06ml9.7010 DMF-20ml--
Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氢可酮
NMM加入THF中的Gly-Gly-Leu-氢可酮溶液，接着加入Boc-Gly-Gly-OSu。溶液在环境温度中搅拌18小时。去除溶剂。粗物质用制备HPLC(Phenomenex LunaC18，30×250mm，5μM，100A；梯度85水/15 0.1％TFA-MeCN→50/50；30ml/分钟)纯化。收集作为微黄色粉末的固体(0.304g，37％产量)。
25ml二恶烷中的4N HCl加入Boc-Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氢可酮(0.304g)。所得混合物在环境温度中搅拌18小时。去除溶剂且终产物在真空下干燥。收集作为微黄色固体的固体(0.247g，97％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(m，6H)，1.23(s，1H)，1.51-1.86(m，4H)，2.18(m，1H)，2.71(m，2H)，2.77(s，3H)，2.96(m，2H)，3.17(m，2H)，3.61(s，3H)，3.81-3.84(m，10H)，4.22(m，1H)，4.36(m，1H)，5.09(m，1H)，5.59(d，1H)，6.74(dd，2H)，8.16(br s，1H)，8.38(br s，1H)，8.74(br s，1H)，11.42(br s，1H)。
III 药物侧链附于肽
活性剂侧链附于肽可通过活性剂官能度组合集合来形成，它们可选自活性剂或用于结合的氨基酸。不同的是，当活性剂结合N-末端或C-末端时，其中氨基酸官能度分别限于胺或羧酸基团，则侧链附着允许在选择特定氨基酸侧链官能度上有可变性。另外，在可应用时，能选择活性剂官能度以符合用于附着的氨基酸侧链。官能度取决于用于结合的肽侧链官能度。侧链附着的多样性允许任何活性剂直接附于有适当官能度的氨基酸侧链。含醇、胺和/或羧酸的活性剂可直接附着并能决定所选氨基酸侧链。对于缺乏这些官能度的活性剂，纳入的连接体优选包含醇、胺或羧酸基团。
用于产生附着的更优选氨基酸和/或肽是谷氨酸、丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、苏氨酸和谷氨酰胺。尽管通常使用均聚物，异聚物可用于赋予特定性能参数。这些异聚物可具有不同链长度和不均匀程度。优选的例子包括但不限于二肽，含Leu-Ser、Leu-Glu，以及Glu和Leu的均聚物、(Glu)n-Leu-Ser异聚物。
侧链附着结合酸性药物的例子描述于下面的方案
下面的例子描述侧链附着酸性药物。在此情况中，所述氨基酸是赖氨酸
侧链附着结合胺药物的例子描述于下面的方案
侧链附着结合醇药物的例子描述于下面的方案
下面的例子描述氨基酸活性剂附于肽侧链的总体过程。实施例IIIA-IIIG描述活性剂经醇基附于肽。一个例子描述环丙甲羟二羟吗啡酮附着天冬氨酸，而其它显示不同活性剂附着谷氨酸。实施例IIIH-IIII阐述一种天然产生氨基酸的转变，在此情况中氨基酸是谷氨酸，它转变成谷氨酸衍生物以随后通过NCA方法或使用肽合成仪来纳入肽。实施例IIIJ进一步阐述一种天然产生氨基酸的转变，在此情况中氨基酸是谷氨酸，它转变成谷氨酸衍生物，衍生物能通过NCA方法或使用肽合成仪进一步纳入线性或树状肽。实施例IIIK-IIIN显示附于氨基酸侧链的羧酸。在现有例子中，活性剂经氨基附于聚赖氨酸。实施例IIIO描述附于聚谷氨酸侧链的磺胺。
下面附于侧链的特定活性剂例子仅用于举例目的且不想将发明限于特定活性剂、氨基酸或其组合。本领域技术人员可从本说明中意识到能附于肽侧链的其它活性剂。
IIIA-活性剂经醇基附于肽侧链
R＝经醇基作为酯附着的药物
试剂分子量 摩尔当量1.聚(谷氨酸)128每残基 1每残基1.PyBrOP466 0.2-2.01.N-甲基吗啉101 2.1-3.11.DMF- -2.有醇的药物- 0.3-2.02.N-甲基吗啉101 1.3-3.12.DMAP122 0.1-2.0
N-甲基吗啉和溴-三-吡咯烷-六氟磷酸膦(PyBrOP)加入DMF中的聚(谷氨酸)溶液。所得混合物室温搅拌30-60分钟。此后，加入N-甲基吗啉和DMAP，接着加入药物。所得溶液在室温或60℃搅拌24到48小时。溶剂和过量碱基随后用减小压力的蒸发去除。然后加入水、甲醇或i-丙醇，收集所得固体并溶于NaHCO3(饱和)。粗产物用超滤纯化。接着产物从超滤收集，使用酸沉淀、甲醇沉淀、丙酮沉淀或在减小的压力下去除水。
IIIB-实施例环丙甲羟二羟吗啡酮衍生物
(i)Boc-Glu(NaI)-OtBu
下列例子描述不同醇活性剂附于谷氨酸侧链以生成新酯键。
固体Boc-Glu-OtBu(0.96g，3.18mmol)、环丙甲羟二羟吗啡酮(1.00g，2.65mmol)和PyBrop(1.73g，3.71mmol)溶于5mL无水DMF并在氩下室温搅拌。加入无水N-甲基吗啉(1.08mL，9.81mmol)且反应可继续在氩下室温搅拌。2天后，加入另外的Boc-Glu-OtBu(0.096g，0.32mmol)、PyBrop(0.173g，0.37mmol)和N-甲基吗啉(0.10mL，0.981mmol)。再过2天后，溶剂通过高真空下旋转蒸发来去除。所得剩余物随后溶于CHCl3，所得有机溶液用2×20mL饱和NaCl、3×20mL 10％Na2CO3提取，最后用20mL饱和含水NaCl洗。收集有机溶液，在硫酸钠上干燥，然后吸收到硅上。接着，纯环丙甲羟二羟吗啡酮结合的氨基酸(0.486g，0.78mmol，29％)通过急骤层析和CHCl3中0-1.5％CH3OH的梯度分离。分离物质的纯度通过TLC(6∶1 CH3OH∶CHCl3)确定且1H NMR确认氨基酸部分和环丙甲羟二羟吗啡酮都存在。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ6.81(d，1H，芳族环丙甲羟二羟吗啡酮)，6.63(d，1H，芳族环丙甲羟二羟吗啡酮)，4.3-4.2(m，1H，谷氨酸α-质子)，1.7-1.3(bs对，18H，Boc和OtBu基团)，0.6-0.4ppm(m，2H，环丙基环丙甲羟二羟吗啡酮)和0.2-0.0ppm(m，2H，环丙基环丙甲羟二羟吗啡酮)。
(ii)Boc-Asp(NaI)-OtBu
Boc-Asp(NaI)-OtBu获得41％分离物产量，所用操作与制备Boc-Glu(NaI)-OtBu所用类似。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ6.84(d，1H，芳族环丙甲羟二羟吗啡酮)，6.66(d，1H，芳族环丙甲羟二羟吗啡酮)，4.6-4.5(m，1H，天冬氨酸α-质子)，1.6-1.3(bs对，18H，Boc和OtBu基团)，0.7-0.5ppm(m，2H，环丙基环丙甲羟二羟吗啡酮)和0.4-0.1ppm(m，2H，环丙基环丙甲羟二羟吗啡酮)。
NMR特征
尽管环丙甲羟二羟吗啡酮有复杂的NMR谱，一些关键质子有独特化学位移且为环丙甲羟二羟吗啡酮独有。
IIIC-实施例Glu(AZT)
齐多夫定(AZT)
1-(4-叠氮-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮
DMAP(0.137g，1.13mmol)和N-甲基吗啉(0.82mL，7.49mmol)加入二恶烷(75mL)中的齐多夫定(1.00g，3.75mmol)和Boc-Glu(OSuc)-OtBu(3.00g，7.49mmol)溶液。溶液加热到回流6小时并在72℃加热12小时。随后去除溶剂，粗产物在硅胶(100％CHCl3)上纯化以获得作为黄色泡沫的Boc-Glu(AZT)-OtBu(1.09g，1.91mmol，51％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.40(d，32H，t-Bu)，1.86(s，3H，AZT CH3)，2.11(m，2H，Glu-βH)，2.38(m，4H，Glu-γH和AZT 2’CH2)，4.00-4.31(m，4H，AZT 4’CH，5’CH2和Glu-αH)，5.21(d，1H，AZT 3’CH)，6.01(t，1H，AZT 1’CH)，7.16(s，1H，AZT 6 CH)。
4N HCl中的Boc-Glu(AZT)-OtBu(1.09g，1.91mmol)溶液搅拌4小时并去除溶剂，4N HCl在二恶烷(20mL)中。获得作为黄色玻璃的产物Glu(AZT)(0.89g，1.99mmol，quant.)。
1H NMR(360MHz，D2O)δ1.89(s，3H，AZT CH3)，2.21(m，4H，Glu-βH和AZT2’CH2)，2.58(m，2H，Glu-γH)，3.70(t，1H，Glu-αH)，4.05-4.41(m，4H，AZT 4’CH，3’CH和5’CH2)，6.18(t，1H，AZT 1’CH)，7.51(s，1H，AZT 6 CH)。
IIID-实施例聚-Glu(无环鸟苷)
无环鸟苷
2-氨基-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮
EDCI(2.07g，10.8mmol)加入DMF(25mL)中的聚-glu15(0.600g，0.310mmol)溶液。所得混合物可在环境温度搅拌1小时。随后，加入N-甲基吗啉(0.51mL，4.7mmol)，接着加入无环鸟苷(1.74g，7.75mmol)、DMF(25mL)和N-甲基吗啉(0.85mL)的混合物。反应混合物在环境温度搅拌4天。此后，加入水(50mL)并去除所有溶剂。水(100mL)加入干混合物且形成未反应的无环鸟苷沉淀。离心固体，上清用超滤(YM1膜)纯化。允许约300mL水经过膜。NMR显示未预期的烷基脲侧链附着杂质。获得作为浅黄色固体的聚-Glu(无环鸟苷)(0.970g)。
1H NMR(360MHz，D2O)δ1.11(br m，4H，尿素)，2.01(br m，2H，Glu-βH)，2.39(br m，2H，Glu-γH)，2.72(br m，2H，尿素)，3.32(br m，6H，无环鸟苷CH2和尿素)，3.83(br m，3H，尿素)，4.38(br d，3H，Glu-αH)，5.47(br s，2H，无环鸟苷1’CH2)，7.94(br s，1H，无环鸟苷8CH)。
IIIE-实施例聚-Glu(非索非那定)
非索非那定
2-(4-{1-羟基-4-[4-(羟基-二苯-甲基)-哌啶-1-基]-丁基)-苯基)-2-甲基-丙酸
EDCI(0.035g，0.18mmol)加入DMF(5mL)中的聚-glu15(0.078g，0.040mmol)溶液。搅拌30分钟后，加入N-甲基吗啉(0.03mL，0.24mmol)。搅拌10分钟后，经注射器加入非索非那定(0.100g，0.20mmol)、N-甲基吗啉(0.07mL，0.60mmol)和DMF(5mL)溶液。反应在环境温度搅拌3天后，样品溶于水(25mL)。形成固体沉淀，沉淀是药物-结合物和游离的非索非那定。酸化水并溶解所有固体。用超滤(YM1膜)纯化，用交联葡聚糖-25在pH7进行大小排阻层析，产生作为白色固体的聚-glu(非索非那定)(0.010g)。
1H NMR(360MHz，D2O)δ1.37(s，8H，fex.CH2和CH3)，1.58(br m，5H，fex.CH和CH2)，1.99(br m，24H，Glu-βH)，2.31(br m，24H，Glu-γH)，2.70(br m，10H，fex.CH和CH2)，4.14(br m，26H，Glu-αH)，7.25(br m，14H，fex.芳族H)。
IIIF-实施例聚-Glu(扎西他滨)
扎西他滨
4-氨基-1-(5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮
EDCI(0.403g，2.10mmol)加入DMF(8mL)中的聚-glu15(0.123g，0.060mmol)溶液。30分钟后，加入N-甲基吗啉(0.13mL，1.2mmol)。35分钟后，经注射器加入扎西他滨(0.200g，0.95mmol)、N-甲基吗啉(0.10mL，0.9mmol)和DMF(2mL)溶液。所得混合物在环境温度搅拌48小时。去除溶剂且剩余物溶于水(15mL)。超滤(YM1，接着用YM3)和在pH7用交联葡聚糖-25进行大小排阻层析，产生作为浅黄色固体的聚-glu(扎西他滨)(0.083g)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6 w/D2O)δ1.14(br m，20H，尿素)，1.90(br m，30H，Glu-βH，Glu-γH和扎西他滨中的CH2)，2.66(br m，4H，尿素)，3.24(br m，36H，尿素，CH和扎西他滨中的CH2)，4.29(br m，8H，Glu-αH)，5.87(br s，1H，扎西他滨1’CH)，7.18(br s，1.19H，扎西他滨NH2)，8.52(br s，1H，扎西他滨6CH)。
IIIG-实施例聚-Glu(双脱氢胸苷)
双脱氢胸苷
1-(5-羟甲基-2，5-二氢-呋喃-2-基)-5-甲基-1H-嘧啶-2-二酮
(i)方法A
制品类似于聚-Glu(双脱氢胸苷)。用超滤(YM1)纯化，产生作为白色固体的聚-Glu(双脱氢胸苷)(0.089g)。
1H NMR(360MHz，D2O)δ1.87(s，3H，双脱氢胸苷5CH3)，2.06(br m，38H，Glu-βH和Glu-γH)，2.49(br m，12H，Glu-γH)，3.75(br m，12H，尿素和双脱氢胸苷5’CH2)，3.96(br m，12H，尿素)，4.45(br d，13H，Glu-αH)，5.98(d，1H，双脱氢胸苷1’CH)，6.48(d，1H，双脱氢胸苷3’CH)，6.96(d，1H，双脱氢胸苷2’CH)，7.63(s，1H，双脱氢胸苷6CH)。
(ii)方法B
试剂重量 分子量摩尔当量 1.聚(谷氨酸)1.00g 128每残基1每残基 1.PyBrOP2.91g 4660.8 1.N-甲基吗啉1.80mL 1012.1 1.DMF50mL -- 2.双脱氢胸苷1.57g 2240.9 2.N-甲基吗啉1.11mL 1011.3 2.DMAP0.191g 1220.2
N-甲基吗啉(1.80mL，16.4mmol)和溴-三-吡咯烷-六氟磷酸膦(PyBrOP)(2.91g，6.25mmol)加入DMF(50mL)中的聚(谷氨酸)(1.00g，7.81mmol)溶液。所得混合物室温搅拌30分钟。此后，加入N-甲基吗啉(1.11mL，10.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.191g，1.56mmol)(DMAP)，接着加入双脱氢胸苷(1.57g，7.03mmol)。所得溶液室温搅拌24小时。溶剂和过量碱基随后用减小压力的蒸发去除。然后加入水，收集所得固体并溶于饱和NaHCO3。粗产物用超滤纯化。接着产物从超滤收集，使用酸沉淀(1.15g，48％)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ1.73(br s，3H，双脱氢胸苷5CH3)，1.89(br s，4H，Glu-βH)，2.27(br s，4H，Glu-γH)，4.16(br m，4H，Glu-αH和双脱氢胸苷5’CH2)，4.95(br s，1H，双脱氢胸苷4’CH)，5.97(br s，1H，双脱氢胸苷1’CH)，6.42(br s，1H，双脱氢胸苷3’CH)，6.80(br s，1H，双脱氢胸苷2’CH)，7.20((brs，1H，双脱氢胸苷6CH)，8.06(br s，2H，Glu-NH)，11.37(br s，1H，双脱氢胸苷NH)，12.14(br s，1H，Glu OH)。
双脱氢胸苷UVλmax(266nm)，聚-glu(双脱氢胸苷)UVλmax(266nm)，聚-glu(双脱氢胸苷)中的双脱氢胸苷平均质量％36％；MALDIGlun(双脱氢胸苷)+NA n＝6-8，Glun(双脱氢胸苷)2+NA n＝4-7，Glun(双脱氢胸苷)3+NA n＝2-8，Glun(双脱氢胸苷)4+NA n＝3-10，Glun(双脱氢胸苷)5+NA n＝5-13，Glun(双脱氢胸苷)6+NA n＝7-14，Glun(双脱氢胸苷)7+NA n＝9-14。
IIIH-实施例聚-Glu(甲硝哒唑)
甲硝哒唑
2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙醇
制品类似于聚-glu(扎西他滨)。用超滤(YM1)纯化，产生作为黄色固体的聚-Glu(甲硝哒唑)(0.326g)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ1.18(br d，13H，尿素)，1.93(br s，17H，Glu-βH和Glu-γH)，2.71(br s，16H，尿素)，4.01(br m，18H，Glu-αH和甲硝哒唑CH2)，4.58(br s，2H，甲硝哒唑CH2)，8.05(br s，1H，甲硝哒唑2CH)。
IIII-实施例喹硫平经醇附于聚-(谷氨酸)侧链
试剂重量 分子量 摩尔当量 1.聚(谷氨酸)1.00g 128每残基 1每残基 1.PyBrOP2.55g 466 0.7 1.N-甲基吗啉1.80mL 101 2.1 1.DMF50mL - - 2.喹硫平1.79g 224 0.6 2.N-甲基吗啉1.11mL 101 1.3 2.DMAP0.191g 122 0.2
N-甲基吗啉(1.80mL，16.4mmol)和溴-三-吡咯烷-六氟磷酸膦(PyBrOP)(2.55g，5.47mmol)加入DMF(50mL)中的聚(谷氨酸)(1.00g，7.81mmol)溶液。所得混合物室温搅拌30分钟。此后，加入N-甲基吗啉(1.11mL，10.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.191g，1.56mmol)(DMAP)，接着加入喹硫平(1.79g，4.69mmol)。所得溶液室温搅拌24小时。溶剂和过量碱基随后用减小压力的蒸发去除。然后加入水，收集所得固体并溶于饱和NaHCO3。粗产物用超滤纯化。接着产物从超滤收集，使用酸沉淀(0.965g，35％)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ1.87(br d，12H，Glu-βH)，2.33(br m，12H，Glu-γH)，2.78(br m，8H，喹硫平)，3.49(br m，6H，喹硫平)，4.13(br s，2H，喹硫平)，4.22(br s，6H，喹硫平)，6.91(br s，1H，喹硫平)，7.01(br s，1H，喹硫平)，7.19(br s，1H，喹硫平)，7.38(br m，4H，喹硫平)，7.54(br s，1H，喹硫平)，8.07(br s，4H，Glu NH)。
喹硫平UVλmax(250nm)，聚-glu(喹硫平)UVλmax(250nm)，聚-glu(喹硫平)中的喹硫平平均质量％43％。
IIIJ-实施例2-氨基-戊二酸5-(4-乙酰氨基-苯基)酯或Glu(醋氨酚)
(i)制备Boc-Glu(醋氨酚)-OtBu
N-甲基吗啉(1.40mL，12.5mmol)加入THF(15mL)中的Boc-Glu(OSuc)-OtBu(0.500g，1.25mmol)和醋氨酚(0.944g，6.25mmol)溶液。反应加热到回流并回流搅拌过夜。随后去除溶剂，粗化合物在硅胶(己烷中的50％-75％乙酸乙酯)上纯化以获得Boc-Glu(醋氨酚)-OtBu(0.432g，0.900mmol，72％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.43(d，18H，t-Bu)，1.97(m，1H，Glu-βH)，2.12(s，3H，醋氨酚CH3)，2.25(m，1H，Glu-βH)，2.60(m，2H，Glu-γH)，4.25(m，1H，Glu-αH)，7.04(d，2H，芳族醋氨酚)，7.48(d，2H，芳族醋氨酚)。
(ii)制备Glu(醋氨酚)
4N HCl中的Boc-Glu(醋氨酚)-OtBu(0.097g，0.20mmol)溶液在环境温度搅拌2小时，4N HCl在二恶烷(10mL)中。去除溶剂以获得作为HCl盐的Glu(醋氨酚)(0.90g)。
1H NMR(360MHz，D2O)δ2.19(s，3H，醋氨酚CH3)，2.41(m，2H，Glu-βH)，2.97(t，2H，Glu-γH)，4.18(t，1H，Glu-αH)，7.19(d，2H，芳族醋氨酚)，7.51(d，2H，芳族醋氨酚)。
13C NMR(360MHz，DMSO-d6)δ23.80，29.25，51.00，66.24，119.68，121.69，137.00，145.35，168.23，170.42，170.79。
(iii)制备Glu(醋氨酚)NCA
三光气(1.02g，3.43mmol)加入THF(40mL)中的2-氨基-戊二酸5-(4-乙酰氨基-苯基)酯(1.54g，4.29mmol)混合物。所得溶液回流搅拌3小时。在反应中，沉淀产物并过滤以获得作为白色固体的Glu(醋氨酚)的NCA(1.02g，2.64mmol，62％)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ2.01(s，3H，醋氨酚CH3)，2.15(m，2H，Glu-βH)，2.81(m，2H，Glu-γH)，3.76(t，1H，Glu-αH)，7.06(d，2H，芳族醋氨酚)，7.63(d，2H，芳族醋氨酚)，8.57(br s，1H，酰胺)，10.19(s，1H，酰胺)。
13C NMR(360MHz，DMSO-d6)δ23.81，29.25，52.13，54.62，119.66，121.71，136.98，145.35，167.44，168.19，170.46，170.77。
IIIK-实施例制备聚Glu强的松
(i)BocGlu(21-强的松)O-tBu
二环己基碳二亚胺(0.544g，2.64mmol)加入20mL CHCl3中的BocGlu-O-tBu(0.400g，1.32mmol)。反应搅拌1小时并过滤以去除不溶的二环己脲。加入N-二甲基-4-氨基吡啶(0.320g，2.64mmol)和强的松(0.472g，1.32mmol)。反应搅拌60小时并过滤。溶剂通过旋转蒸发去除，剩余物通过急骤层析(10∶1-0∶1己烷∶EtOAc)纯化以提供作为透明膜的目标物(0.256g，31％)。
Rf＝0.54(6∶1 CHCl3∶MeOH；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H，1)，6.16(d，1H，2)，6.04(s，1H，4)，5.15(d，1H，NH)，5.03(d，1H，21)，4.71(d，1H，21)，4.08(t，1H，α)，1.40(s，18H，t-Bu)。
(ii)Glu(21-强的松)
15mL CH2Cl2中的BocGlu(21-强的松)O-tBu(0.060g，93μmol)用三氟乙酸(1.5mL)搅拌1小时。溶剂通过旋转蒸发去除，剩余物通过急骤层析(8∶1 CHCl3∶MeOH)纯化以产生透明膜。
Rf＝0.13(6∶1 CHCl3∶MeOH)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H，1)，6.25(d，1H，2)，6.14(s，1H，4)，5.14(d，1H，21)，4.75(d，1H，21)，4.10(t，1H，α)。
(iii)Glu(21-强的松)NCA
三光气(0.021g，72μmol)加入20mL无水THF中的Glu(21-强的松)(0.044g，90μmol)。温和回流3小时后，溶剂通过旋转蒸发去除，剩余物用15mL己烷洗三次，随后在真空下干燥以产生作为白色固体的NCA。
Rf＝0.98(EtOAc)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(1H)，6.89(1H)，6.25(1H)，6.14(s，1H，4)，5.14(d，1H，21)，4.75(d，1H，21)，4.49(1H，α)。
(iv)聚Glu(21-强的松)
Glu(21-强的松)NCA(0.037g，72μmol)和Glu(21-强的松)(0.004g，8μmol)溶于5mL无水DMF。氩下搅拌88小时后，反应混合物注入30mL H2O并用15mL CHCl3提取三次。浓缩有机层并真空干燥以提供携带聚合物的药物，聚合物具有1∶1强的松∶谷氨酸比例。
IIIL-实施例Glu(dipyrimadole)
2-[{6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]4，8-二-哌啶-1-基-嘧啶酮[5，4-d]嘧啶-2-基}-
(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇
(i)制备Boc-Glu(dipyrimadole)-OtBu
DMAP(0.072g，0.60mmol)和N-甲基吗啉(0.22mL，1.98mmol)加入THF(35mL)中的dipyrimadole(0.500g，0.990mmol)和Boc-Glu(Osuc)-OtBu(3.96g，9.91mmol)溶液。溶液随后回流48小时。然后去除溶剂且粗产物在硅胶(己烷中的25-50％乙酸乙酯)上纯化。分离作为嫩黄油的2种主要产物，一个Rf＝2-3，Boc-Glu(dipyrimadole)-OtBu，(0.57g)且另一个Rf＝3-4(2.80g)。
Rf＝2-3，1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.41(s，42H，t-Bu)，1.64(br s，5H，dipyrimadole)，1.85(m，2H，Glu-βH)，2.07(m，2H，Glu-βH)，2.37(m，4H，Glu-γH)，3.60-4.24(m，12H，Glu-αH和dipyrimadole)。
(Rf＝3-4与上面类似，除了δ1.44(s，56H，t-Bu))。
(ii)制备Glu(dipyrimadole)
二恶烷(20mL)中的Boc-Glu(dipyrimadole)-OtBu(Rf＝2-3，0.57g)和4N HCl溶液在环境温度搅拌2.5小时。去除溶剂且产物(0.280g)是嫩黄色固体。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ1.65(br m，4H，Glu-βH和dipyrimadole)，2.04(brm，2H，Glu-βH)，2.40(br m，4H，Glu-γH)，3.75(br m，8H，dipyrimadole)，3.91(br m，2H，Glu-αH)，8.55(br m，2H，酰胺H)。
表4附于载体肽的活性剂百分比 活性剂％ 活性剂结合物 批号 量 产量 NMR UV pGlu(双脱氢胸苷) TM112 1.00g 48％ 35％ 36％ pGlu(AZT) TM113 1.35g 54％ 41％ 37％ pGlu(非索非那定)1 TM46 10mg 21％ nd pGlu(非索非那定)2 TM132 300mg 56％ nd pGlu(拉米夫定)1A TM114 ~700mg 47％ nd pGlu(拉米夫定)1B TM114 340mg 37％ nd pGlu(醋氨酚)1 TM115 665mg 23％ 37％ nd pGlu(醋氨酚)2 TM143 1.00g 16％ 14％ nd pGlu(扎西他滨) TM119 190mg 24％ 15-25％ 24％ pGlu(喹硫平) TM120 700mg 34％ 33％ 43％
pGlu(地高辛) TM121 85mg 15％ 33％ NA pGlu(地塞米松) TM123 225mg 29％ 50％ nd pGlu(环丙甲羟二羟吗啡酮)1A TM124 85mg 16％ nd pGlu(环丙甲羟二羟吗啡酮)1B TM124 95mg ~16％ nd pGlu(甲硝哒唑) MA29 850mg 41％ 40％ 47％ pGlu(阿奇霉素) MA31 390mg 13％ 33％ NA pGlu(辛伐他汀) TM130 101mg 12％ 45％ nd pGlu(阿托伐他汀)1 TM128 53mg 5％ 46％ nd pGlu(阿托伐他汀)2 TM135 114mg 4％ 22％ nd pGlu(Tolteradine)1 TM127 15mg 3％ 15％ nd pGlu(Tolteradine)2 TM139 54mg 3％ 5％ nd pGlu(曲马多)1 TM129 15mg 29％ nd pGlu(曲马多)2 TM138 187mg 6％ 26％ nd pGlu(Clavulanate) TM134 320mg 48％ 48％ nd pGlu(氯沙坦) TM144 1.81g 58％ 55％ nd pGlu(Raloxifine) TM145 150mg 6％ 40％ nd pGlu(环丙甲羟二羟吗啡酮) BBI152 404mg 26％ 50％ 55％ pGlu(环丙甲羟二羟吗啡酮) BBI161 81mg ＜1％ 40％ nd
nd未确定；NA不能应用
IIIM-实施例利尿磺胺经磺胺附于聚(谷氨酸)侧链
试剂重量 分子量 摩尔当量 1.聚(谷氨酸)0.700g 128每残基 1每残基 1.PyBrOP2.04g 466 0.8 1.N-甲基吗啉1.26mL 101 2.1 1.DMF40mL - - 2.喹硫平1.63g 330.7 0.9 2.N-甲基吗啉0.78mL 101 1.3 2.DMAP0.133g 122 0.2
N-甲基吗啉(1.26mL，11.5mmol)和溴-三-吡咯烷-六氟磷酸膦(PyBrOP)(2.04g，4.38mmol)加入DMF(40mL)中的聚(谷氨酸)(0.700g，5.47mmol)溶液。所得混合物室温搅拌30分钟。此后，加入N-甲基吗啉(0.78mL，7.11mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.133g，1.09mmol)(DMAP)，接着加入利尿磺胺(1.63g，4.92mmol)。所得溶液室温搅拌24小时。溶剂和过量碱基随后用减小压力的蒸发去除。然后加入水(100mL)，收集所得固体并溶于饱和NaHCO3。粗产物用超滤纯化。接着产物从超滤收集，使用酸沉淀(0.965g，35％)，得到绿色固体(0.687g，32％)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ1.84(br d，8H，Glu-βH)，2.273(br m，8H，Glu-γH)，4，21(br s，4H，Glu-αH)，4.57(br s，2H，利尿磺胺)，6.37((br d，2H，利尿磺胺)，7.04(br s，1H，利尿磺胺)，7.61(br s，1H，利尿磺胺)，8.06(brm，4H，Glu NH)，8.51(br s，2H，利尿磺胺)，8.80(br s，1H，利尿磺胺)，12.25(brs，1.5H，Glu和利尿磺胺COOH)。
聚-Glu(尿磺胺)中尿磺胺的平均质量％39％。
IIIN-实施例合成聚-赖氨酸-异丁苯丙酸
(i)制备异丁苯丙酸-O-琥珀酰亚胺(RI-172)(Grafe&Hoffman，Pharmazie55286-292，2000)
25mL二恶烷中的二环己基碳二亚胺(DCC，2.27g，11mmol)室温加入5mL二恶烷中的异丁苯丙酸(2.06g，10mmol)搅拌溶液。10分钟后，加入15mL二恶烷中的N-羟琥珀酰亚胺(NHS，1.16g，10mmol)溶液。反应混合物可在室温搅拌5小时，随后经烧结玻璃漏斗过滤以去除二环己脲(DCU)。旋转蒸发后，产物从二氯甲烷/己烷中结晶以产生2.36g(78％)无色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，6，CH3)，1.49(d，3，α-CH3)，1.81(m，1，CH)，2.43(d，2，CH2)，3.33(m，4，CH2CH2)，4.22(q，1，CH)，7.16(d，2，ArH)，7.28(d，s，ArH)。
(ii)结合聚-赖氨酸和异丁苯丙酸-O-琥珀酰亚胺(RI-197)
聚-赖氨酸-HBr(Sigma，100mg，34.5nmol)溶于1mL水，水用碳酸氢钠调制pH8，室温搅拌。此溶液中加入2mL二恶烷中的异丁苯丙酸-O-琥珀酰亚胺(116mg，380nmol)溶液。搅拌过夜后，二恶烷通过旋转蒸发去除并用10mL pH8的水中碳酸氢钠稀释。沉淀产物经烧结玻璃漏斗过滤并用3×10mL水和4×10mL二乙醚洗。高真空干燥过夜后，刮下固体产物，得到105mg(62％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.85(br s，6，CH3)，1.27(br s，3，α-CH3)，1.40-1.79(m，5，ibu的CH和赖氨酸γ和δCH2CH2)，2.31(d，2，βCH2)，2.41-2.52，dmso下(m，2，βCH2)，2，73-3.01(m，2，εCH2)，3.51-3.85(m，1 ibu CH)，4.01-4.43(m，1，αCH)，7.14(d，2，ArH)，7.6(d，2，ArH)，7.90-8.06(m，2，NH)。
IIIO-实施例合成聚赖氨酸-甲氧萘丙酸
(i)合成甲氧萘丙酸-琥珀酰亚胺
溶于15mL二恶烷的N-羟琥珀酰亚胺(1.16g，10mmol)和25mL二恶烷中的二环己基碳二亚胺(2.27g，11mmol)加入5mL二恶烷中的甲氧萘丙酸(2.303g，10mmol)。反应搅拌过夜且不溶的二环己脲由过滤去除。溶剂通过旋转蒸发去除，剩余物溶于30-40mL CH2Cl2。加入约10mL己烷且混合物冷冻到4℃ 2小时。逐滴加入另外的己烷，直到开始形成小平面白色晶体，溶液冷藏过夜。收集活化酯，用己烷洗并真空干燥(2.30g，70.0％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.70(d，3H，CH3)，2.9(s，4H，琥珀酰亚胺)，3.91(s，3H，OCH3)，4.18(q，1H，次甲基)，7.75-7.12(m，6H，芳族)。
(ii)合成聚赖氨酸-甲氧萘丙酸
2mL二恶烷中的甲氧萘丙酸-琥珀酰亚胺(0.124g，379mmol)加入1mL H2O(含10mg/mL Na2CO3)中的[Lys]14 14 HBr(0.100g，35mmol)。搅拌过夜后，形成沉淀。更多沉淀通过加入30-40mL H2O(含10mg/mL Na2CO3)来形成，过滤分离并用50mLEt2O洗。干燥精细的白色粉末(0.095g，53％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.1(m，1H，赖氨酸；酰胺)，7.8-7.0(m，6H，芳族)，4.4-4.1(m，2H，α次甲基)，3.3(s，3H，OCH3)，2.8(m，2H，ε)，1.7-1.0(m，9H，β，γ，δ，CH3)。
IIIP-实施例合成聚赖氨酸-吉非贝齐
(i)合成吉非贝齐-琥珀酰亚胺
20mL二恶烷中的N-羟琥珀酰亚胺(2.3g，20.0mmol)和50mL二恶烷中的二环己基碳二亚胺(4.5g，22.0mmol)加入30mL二恶烷中的吉非贝齐(GEM)(5.0g，20.0mmol)。反应搅拌过夜且不溶的二环己脲由过滤去除。溶剂通过旋转蒸发去除，剩余物溶于15-20mL CH2Cl2。逐滴加入己烷直到晶体形成可见，混合物冷冻到4℃过夜。加入约3mL另外的n-己烷且混合物冷冻到-20℃过夜。活化酯形成小平面晶体，收集，用己烷洗并真空干燥(5.8g，80％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.2，1.3(s，6H，CH3)，1.8-1.5(m，6H，GEM CH2)，2.3-2.1(s，6H，芳族CH3)，2，85-2，7(d，4H，琥珀酰亚胺CH2)，7.0-6.6(m，3H，芳族)。
(ii)合成聚赖氨酸-吉非贝齐
2mL二恶烷中的吉非贝齐-琥珀酰亚胺(0.094g，261.1μmol)加入1mL H2O(含10mg/mL Na2CO3)中的[Lys]11 11HBr(0.100g，43.5μmol)。搅拌过夜后，形成沉淀。更多沉淀通过加入30mL H2O(含10mg/mL Na2CO3)来形成，分离并用50mL Et2O洗。干燥精细的白色粉末(0.019g，1％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.5-1.0(m，12H，β，γ，δ，CH3)，1.85-1.5(m，4H，CH2)，2.3，2.1(s，6H，芳族CH3)，3.35(s，2H，ε)，3.85(s，2H，OCH2)，4.05(s，1H，α)，5.6(d，1H，氨基甲酸盐)，7.0-6.7(m，3H，芳族)，8.0(d，1H，酰胺)。
IIIQ-实施例制备聚赖氨酸Depakote(丙戊酸)
(i)合成丙戊酸-琥珀酰亚胺
N-羟琥珀酰亚胺(0.8g，6.9mmol)、二环己基碳二亚胺(1.6g，7.6mmol)和三乙胺(0.9g，8.9mmol)加入14mL 6∶1 CH2Cl2∶DMF中的丙戊酸(1.0g，6.9mmol)。反应搅拌60小时，过滤溶液以去除白色沉淀且溶剂通过旋转蒸发去除。剩余物通过急骤层析(10∶1-2∶1己烷∶EtOAc)纯化以提供作为透明油的琥珀酰亚胺酯(1.0g，59％)。
Rf＝0.43(3∶1己烷∶EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(s，4H，琥珀酰亚胺)，2.61(m，1H，次甲基)，1.65-1.19(m，8H，亚甲基)，0.88(t，6H甲基)。
(ii)合成聚赖氨酸-丙戊酸
溶于0.4mL THF的丙戊酸琥珀酰亚胺酯(0.104g，431μmol)加入0.8mL H2O pH8中的Lys14 HBr(0.106g，37μmol)。反应搅拌过夜，加入8mL H2O。混合物用6M HCl酸化到pH3并用2mL CH2Cl2提取两次。干燥含水层且剩余物溶于1mL H2O。溶液通过SEC(G-15，10mL干体积)纯化并用水洗脱。混合这些含结合物的部分并干燥以产生白色固体(0.176mg)，1H NMR指示各个药物分子有28个赖氨酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ4.29(m，1H，α)，3.00(m，2H，ε)，1.87-1.68(m，4H，β，δ)，1.43(m，γ，亚甲基)，0.85(t，甲基)。
IIIR-实施例普伐他汀附于肽侧链
下面的例子描述[Lys(普伐他汀)]15的制备，其中普伐他汀附于肽侧链以形成mide连接的药物/肽结合物。
二环己基碳二亚胺(0.458g，2226μmol)加入10mL无水DMF中的普伐他汀钠(0.994g，2226μmol)。氩下搅拌3小时后，溶液经玻璃棉过滤(用于去除不溶的二环己脲)到溶于1mL H2O pH8的聚赖氨酸(0.288g，148μmol)溶液。搅拌过夜后，乳状白色反应经玻璃棉过滤且溶剂通过旋转蒸发去除。所得浆溶于5mL 2-丙醇，随后用60mL H2O稀释。混合物用1N HCl酸化到pH6并用30mL CHCl3提取三次。有机溶剂通过旋转蒸发去除并用45mL H2O和5mL 2-丙醇取代。此溶液用100mL H2O超滤(Amicon YM1，1000MW)，滞留物在真空干燥以产生白色固体(130mg)。
Rf＝0.77(6∶1 CHCl3∶CH3OH)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.97(1H，5’)，5.85(1H，3’)，5.50(1H，4’)，5.19(1H，8’)，4.78(1H，6’)，4.40(1H，α)，4.15和4.01(2H，3，5)，3.45(2H，ε)，2.30(4H，2，2，2’，2”)，1.04(3H，2”-CH3)，0.83(6H，4”，2’-CH3)。
IIIS-实施例制备Boc-Leu-Ser(Boc-环丙沙星)-OCH3
固体Boc-Leu-Ser-OCH3(500mg，1.5mmol)、Boc-Cipro(970mg，2.25mmol)、PyBrop(1.05g，2.25mmol)和DMAP(183mg，1.5mmol)溶于无水DMF(15ml)。此溶液/悬浮液中加入N-甲基吗啉(414μl，3.75mmol)。反应混合物随后在氩下室温搅拌过夜。然后，大部分溶剂在真空下通过旋转蒸发去除。剩余油溶于CHCl3(20ml)，有机溶液开始用饱和NaHCO3(3.20ml)提取，接着用酸性水(pH3 HCl，3.20ml)提取。收集有机层并在MgSO4上干燥。随后过滤悬浮液并收集CHCl3溶液。然后溶剂在真空下通过旋转蒸发去除，产生黄色油。这再溶于CHCl3(20ml)，有机溶液再次用饱和NaHCO3(3×20ml)提取，接着用0.1N NaOH(3.20ml)。有机溶液随后在MgSO4上干燥，悬浮液用收集的CHCl3溶液过滤。然后溶剂在真空下通过旋转蒸发去除，产生黄色油。此油溶于最小体积的CHCl3且溶液存放于制备TLC板上。板用19∶1CHCl3/MeOH显色。收集第2条带并通过1H NMR确定特征。(500MHz，(CD3)2SO)δ0.868(d，6H，Leuδ)，1.285-1.096(m，2H，Cip)，1.4-1.2(m，11H，Boc&Cip)，1.5-1.4(m，11H，Boc&Leu)，1.7-1.6(m，1H Leuβ)，3.3-3.1(m，4H，Cip)，3.6-3.5(m，4H，Cip)，3.660(bs，4H，-OCH3&Cip)，4.05-4.15(m 1H，Leuα)，4.35-4.5(m，2H，Serβ)，4.7-4.8(m，1H Serα)，6.885(d，1H，酰胺)，7.489(d，1H，Cip)，7.79(d，1H，Cip)和8.48(d，1H，Cip)。
IIIT-制备Leu-Glu(AZT)
(i)制备Boc-Leu-Glu-OtBu
试剂 分子量 重量毫摩 摩尔当量 1.Boc-Leu-OSu3284.96g15.11.0 1.Glu-OtBu2404.00g16.61.1 1.DMAP1220.368g3.020.2 2.NMM1012.07ml18.91.25 2.DMF-50ml--
Boc-Leu-Glu-OtBu
NMM和DMAP加入DMF中的Boc-Leu-OSu和Glu-OtBu溶液。溶液在环境温度中搅拌18小时，随后去除溶剂。粗物质吸收于100ml CHCl3，用pH3水(100ml)洗3X，一次用水(100ml)且一次用盐卤(100ml)。有机层在MgSO4上干燥并过滤。去除溶剂且固体真空干燥。收集作为白色粉末的固体(8.78g，quant.产量，~80％纯度TLC)。直接使用产物而没有进一步确定特征。
(ii)制备Leu-Glu(AZT)·TFA
试剂 分子量重量毫摩 摩尔当量 1.Boc-Leu-Glu-OtBu4164.39g10.61.0 1.PyBrOP4667.49g16.11.5 1.DMF-50ml-- 1.NMM1013.53ml32.23.0 2.AZT2672.86g10.71.0 2.DMAP1220.261g2.140.2
Boc-Leu-Glu-OtBu
NMM和PyBrOP加入DMF中的Boc-Leu-Glu-OtBU溶液。溶液在环境温度中搅拌0.5小时，随后加入AZT和DMAP。然后反应混合物在环境温度搅拌18小时。去除溶剂且粗物质吸收于400ml CHCl3，用pH3水(250ml)洗3X，一次用水(250ml)且一次用盐卤(250ml)。有机层在MgSO4上干燥并过滤。去除溶剂且固体真空干燥。纯化固体用制备HPLC[Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μM，100A；梯度(1000.1％TFA-水/0 0.1％TFA-MeCN→80/20)0-10分钟.(80/20→50/50)10-25分钟；30ml/分钟]。产物用100ml 95％TFA/水去保护。产物真空干燥以产生微黄色固体(2.45g，4.04毫摩，38％产量)1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.58(m，2H)，1.69(m，2H)，1.80(s，3H)，1.87(m，1H)，2.07(m，1H)，2.35(m，1H)，2.45(m，2H)，3.78(m，1H)，3.97(t，1H)，4.28(m，3H)，4.45(t，1H)，6.14(t，1H)，7.46(s，1H)，8.14(br s，3H)，8.75(d，1H)，11.32(br s，1H)。
IV.氨基酸活性剂和它们与肽的附着
氨基酸活性剂允许本发明的一个独特实施方案。当活性剂本身是氨基酸且因而胺和羧酸键都能使活性剂散布于肽链时，产生此实施方案。根据上述过程和机制，氨基酸药物可以是C-加帽、N-加帽和侧链附着。作为氨基酸药物的一个独特方面，活性剂可通过活性剂两个末端的肽键散布于肽链内。
用于散布附着氨基酸活性剂的更佳药物结合物包括阿莫西林；阿莫西林和clavulanate；巴氯芬；盐酸贝那普利；坎沙曲；卡托普利；卡比多巴/左旋多巴；头孢克洛；头孢羟氨苄；头孢氨苄；西司他汀钠和亚胺培南；环丙沙星；双氯芬酸钠；双氯芬酸钠和醚索前列醇；依那普利；马来酸依那普利；加巴喷丁；左旋甲状腺素；赖诺普利；赖诺普利和氢氯噻；氯碳头孢；mesalamine；pregabalin；盐酸喹那普利；西他沙星；盐酸替罗非班；群多普利和甲磺酰酸曲伐沙星。
散布附着结合氨基酸药物的一个例子描述于下面的方案
胺药物 氨基酸 药物-肽结合物
R＝氨基酸或肽的侧链
R1＝药物上附于胺官能度的基部分
NCA＝N-羧基酐
IVA-制备活性剂结合物(N-末端)
在下列例子中，氨基酸活性剂附于不同氨基酸的N-末端。这些例子不仅描述N-末端附着，而且显示氨基酸活性剂的肽键，作为氨基酸以形成二肽或肽结合物。
制备结合氨基酸聚合物的T4是通过偶联T4与可商业购买的氨基酸均聚物或通过原位加入T4-NCA到对应多肽来结合。
(i)T4结合聚甘氨酸商品
二环己基碳二亚胺(0.004g，18μmol)加入1mL无水DMF中的N-TeocT4(0.017g，17μmol)。搅拌30分钟后，加入N-二甲基-4-氨基吡啶(0.004g，36μmol)和Gly18(0.017g，17μmol)，反应搅拌过夜。乳浊状溶液注入20mL H2O并用10mL CH2Cl2提取两次。含水成分用1N HCl酸化到pH3并冷冻到4℃。物质通过离心分离且沉淀用8mL H2O洗3次。沉淀真空干燥以产生二环己脲和N-TeocT4-Gly18。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.8(T4芳族)，7.1(T4芳族)，4.1(α)。
2mL三氟乙酸加入不纯的受保护聚合物。反应室温搅拌2小时且溶剂通过旋转蒸发去除。剩余物溶于1mL DMF且不溶物质由过滤去除。DMF通过旋转蒸发去除并真空干燥以产生白色物质(.012g，40％)。
1H NMP(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(T4芳族)，7.08(T4芳族)，4.11(bs，α)。
(ii)制备氨基酸-NCA
制备下面所列氨基酸N-羧基酐(NCA’s)使用的操作与报导用于谷氨酸的类似。它们最终操作中的小修改在下面指出。
三光气(0.677g，2.28mmol)加入THF(25mL)中的Thr-OtBu(0.500g，2.85mmol)混合物。所得溶液回流搅拌3小时。蒸发溶液到干燥以获得作为白色固体的Thr-NCA(0.500g，2.48mmol，87％)。使用Thr-NCA而没有进一步确定特征。
三光气(0.8当量)加入100mL无水THF中的L-氨基酸(1.5g)。反应在容器中进行，容器配有回流冷凝器和NaOH活闸(trap)，并加热到回流3小时。溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物用己烷洗以产生作为白色残渣的氨基酸NCA。
Leu-NCA1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.65(s，1H，NH)，4.33(dd，1H，α)，1.82(m，2H，β)，1.68(m，1H，γ)，0.98(dd，6H，δ).
Phe-NCA1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.18(m，5H)，5.84(s，1H，NH)，4.53(dd，1H)，3.28(dd，1H，α)，2.98(dd，1H，β).
Trp(Boc)-NCA1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，1H)，7.49(d，2H)，7.36(t，1H)，7.27(m，1H)，5.90(s，1H，NH)，4.59(dd，1H，α)，3.41(dd，1H，β)，3.07(dd，1H，β)，1.67(s，9H，t-Bu).
Ile-NCA1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(s，1H，NH)，4.25(d，1H，α)，1.94(m，1H，β)，1.43(dm，2H，γ-CH2)，1.03(d，3H，γ-CH3)，0.94(t，3H，δ).
Lys(Boc)-NCA1H NMR(500MHz，CDCl3)□6.65(bs，1H，NtH)，4.64(s，1H，carbamate NH)，4.31(t，1H，α)，3.13(s，2H，ε)，2.04(m，2H，β)，1.84(m，2H，δ)，1.48(m，11H，γ，t-Bu).
Met-NCA1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H，NH)，4.50(dd，1H，α)，2.69(t，2H，γ)，2.10(m，1H，β)，2.08(m，4H，β，δ).
(iii)其它氨基酸-NCA’s的例子
叔丁基天冬氨酸
缬氨酸
叔丁基丝氨酸
叔丁基谷氨酸
脯氨酸
表5用作肽合成中NCA’s的氨基酸
NCA中的化学位移
氨基酸 αβ γ 其它(OtBu)
丙氨酸 4.41(q，1H) 1.57(d，3H)
缬氨酸 4.20(d，1H) 2.28-2.19(m，1H)1.08(d，3H)
1.02(d，3H)
丝氨酸 4.58(m，1H) 3.62(dd，1H) 1.10(s，9H)
(OtBu) 3.50(dd，1H)
天冬氨酸4.51(dd，1H) 2.93(dd，1H) 1.44(s，9H)
(OtBu) 2.73(dd，1H)
谷氨酸 4.34(dd，1H) 2.28-2.20(m，1H)2.45(t，2H) 1.44(s，9H)
(OtBu) 2.09-1.99(m，1H)
表6氨基酸 分离NCA丙氨酸用己烷沉淀，68％产量缬氨酸用己烷沉淀，89％产量丝氨酸(OtBu)悬浮于异丙醇并用己烷沉淀，83％产量天冬氨酸(OtBu)悬浮于异丙醇并用己烷沉淀，55％产量谷氨酸(OtBu)悬浮于异丙醇并用己烷沉淀，77％产量
(iv)T4原位结合完成的均聚物
T4-Aspn
下面的例子描述T4原位附于肽结合聚Asp的N-末端。聚丝氨酸和聚苏氨酸也用此操作制备。丝氨酸反应混合物包含N-甲基吗啉(1.1当量)。
聚天冬氨酸Asp(OtBu)(13mg，0.07mmol)和Asp(OtBu)-NCA(200mg，0.93mmol)溶于无水DMF(5mL)，溶液可在氩下室温搅拌过夜。第2天早晨，2.5mL反应混合物转至单独烧瓶(烧瓶B)。T4-NCA(27mg，0.03mmol)加入原始烧瓶(烧瓶A)，2种溶液都在氩下继续再搅拌24小时。随后聚合物通过加入水(50mL)到各烧瓶来沉淀。所得固体由过滤收集并在真空下干燥过夜。
然后，无水Asp(OtBu)n(烧瓶B)和T4-Asp(OtBu)n(烧瓶A)溶于水(3mL)中的95％三氟乙酸且室温搅拌2小时。去保护的聚合物随后加入乙基醚(10mL)沉淀，接着4℃保存悬浮液2小时。然后各聚合物由过滤收集且固体在真空下干燥过夜。这产生48mg Aspn(烧瓶B)和12mg T4-Aspn(烧瓶A)。MALDI表明T4-Aspn(烧瓶A)由不同长度T4-Asp3-12聚合物的混合物组成。
表7T4的氨基酸结合物 氨基酸衍生物聚合物分离 百分比产量质量范围 Asp(OtBu) Asp(OtBu)n48mg84％NA T4-Asp(OtBu)n12mg14％T4-Asp3-12 12mg14％ Ser(OtBu) Ser(OtBu)n73mg101％3Ser7-8 T4-Ser(OtBu)n50mg43％T4-Ser4-9 Thr(OtBu) Thr(OtBu)n29mg20％Thr7-8 T4-Thr(OtBu)n66mg24％T4-Thr1-8
(3)百分比产量在反应分开前原始反应的总氨基酸含量基础上估计。质量范围从MALDI确定。超过100％的产量可能反映盐的存在或反应混合物分开时分布不均匀。
下面列出T4原位结合完成均聚物的其它例子
T4-Leu15
异亮氨酸(0.012g，0.1μmol)加入2.5mL DMF中的IleNCA(0.200g，1.3μmol)。Ar下搅拌过夜后，加入T4-NCA(0.037g，0.050μmol)且反应再搅拌72小时。加入白色溶液到8mL H2O。不均匀溶液冷冻到4℃，离心并弃上清，沉淀用8mL H2O洗。干的剩余物用50mL暖至50℃的乙醇洗，用于在干燥后产生白色粉末(0.124g，55％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，T4芳族)，7.08(s，T4芳族)，4.11(dd，α)，1.77(m，β)，1.38(m，β，γ-CH)，0.91(m，γ-CH，γ-CH3，δ)。
T4-Phe15
白色粉末(58％)
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ7.0-8.1(NH，芳族)，4.5(α)，3.0(β)；MALDI-MS指示T4-Phe15。
T4-Met15
白色粉末(10％)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.0-8.5(酰胺NH)，4.4(α)2.5(γ)，2.05(ε)，2.0-1.7(β)。
T4-Val15
白色粉末(14％)
1H NMP(500MHξ，DMSO-d6)δ7.75(T4芳族)，7.08(T4芳族)，4.35(α)，3.45(β)，1.05(γ)。
对于这些使用受保护NCA的结合物，必须另外单独的去保护步骤
T4-Lys4-11
10mL CH2Cl2中的T4-[Lys(Boc)]4-11(0.256g，61μmol)用三氟乙酸(10mL)搅拌2小时。溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物溶于38mL H2O并超滤(Amicon再生纤维素，YM1，NMWL1000，用30mL pH5 H2O洗)。滞留物真空干燥以产生浅棕色残渣。
1H NMP(500MHz，D2O)δ7.82(s，T4芳族)，7.41(s，T4芳族)，4.29(bs，α)，3.00(bs，ε)，2.13-1.70(m，β，δ，γ)；MALDI-MS给出T4-Lys4-11的范围。
T4-Trp15
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25-6.80(m，芳族)，4.50(bs，α)，3.40(bs，β)，3.00(bs，β)。
IVB-制备活性剂结合物(C-末端)
(i)T4 C-加帽均聚物的典型制备
Trp15-T4
Trp(Boc)-NCA(0.500g，1.514mmol)加入10mL无水DMF中的T4(0.078g，100μmol)。氩下搅拌64小时后，反应通过加入30mL H2O来淬灭。乳浊状溶液冷冻到4℃，离心且沉淀用25mL H2O洗3次。剩余物真空干燥以提供作为棕色固体的Trp(Boc)15-T4。此物质进一步通过超滤(Amicon再生纤维素，YM1，NMWL1000，用30mL pH5 H2O洗)纯化以提供作为棕金色固体的[Trp(Boc)]15-T4(0.400g，79％)。
1H NMP(500MHz，DMSO-d6)δ8.25-6.80(m，芳族)，4.50(bs，α)，3.40(bs，β)，3.00(bs，β)，1.50(bs，t-Bu)。
8mL 1∶1CH2Cl2∶三氟乙酸中的[Trp(Boc)]15-T4(0.509g)搅拌1.5小时。溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物真空干燥以产生棕色固体(0.347g，97％)。
1H NMP(500MHz，DMSO-d6)δ8.25-6.80(m，芳族)，4.50(bs，β)，3.40(bs，α)，3.00(bs，β)。
Lys15T4
制备Lys15T4使用的操作与用于Trp15-T4的类似。15-T4
1H NMR(500MHz，D2O)δ7.82(s，T4芳族)，7.41(s，T4芳族)，4.29(bs，α)，3.00(bs，ε)，2.13-1.70(m，β，δ，γ)。
Lys15-T4
1H NMR(500MHz，D2O)δ7.82(s，T4芳族)，7.41(s，T4芳族)，4.29(bs，α)，3.00(bs，ε)，2.13-1.70(m，β，δ，γ)。
(ii)合成[Glu]15-L-二羟基苯丙氨酸或[Glu]15-L-多巴
L-多巴(0.050g，254μmol)和GluNCA(0.666g，3.85mmol)溶于6mL DMF。氩下搅拌过夜后，反应通过薄层层析(9∶1 H2O∶HOAc)检测，显示一些游离药物(Rf＝0.70)和假定为聚合物的更极性的点(Rf＝0.27)。反应通过加入12mL H2O来淬灭。pH用1N HCl调至pH1-2。溶剂通过旋转蒸发去除且粘性剩余物真空干燥。所得浆转至水中的新容器并冻干。所得晶体从白到浅棕色。产量0.470g，62％。1H NMR显示污染焦谷氨酸；因此，物质悬浮于H2O并超滤(微孔，再生纤维素，YM1，NMWL＝1000)，滞留物真空干燥。产量0.298克。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)指示的相对比例为30∶1 Glu∶L-多巴δ6.6(L-多巴芳族)，6.4(L-多巴芳族)，4.1(Glu，α)，1.85(Glu，β)，2.25(Glu，γ，L-多巴)，2.3(L-多巴，benzyic)，12.4-11.5(Glu，CO2H)，8.0(Glu，酰胺)。
(iii)合成[Glu]10-L-多巴
如合成[Glu]15-L-多巴，除了使用0.349克GluNCA。纯化物质的终产量为0.007克。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)指示8∶1 Glu∶L-多巴。
IVC-制备散布的活性剂/肽结合物
(i)合成T4和Trp的随机共聚物
T4-NCA(0.065g，0.1mmol)和Trp(Boc)-NCA(0.400g，1.2mmol)在4mL无水DMF中结合。加入三乙胺(11μl)且反应在氩下搅拌44小时。通过加入10mL H2O淬灭后，不均匀混合物冷冻到4℃并离心。分离沉淀并用10mL H2O洗3次，真空干燥。
10mL 1∶1 CH2Cl2∶三氟乙酸加入随机T4/[Trp(Boc)]15聚合物且反应搅拌1小时。溶剂通过旋转蒸发去除以提供作为棕色固体的去保护聚合物(0.262g，91％)，聚合物进一步由超滤(Amicon再生纤维素，YM1，NMWL1000，用30mL pH5 H2O洗)纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25-6.80(m，芳族)，4.50(bs，α)，3.40(bs，β)，3.00(bs，β)。
(i)合成T4和Lys的随机共聚物
制备随机T4/Lys15使用的操作与用于制备随机T4/Trp的类似。
1H NMR(500MHz，D2O)δ7.82(s，T4芳族)，7.41(s，T4芳族)，4.29(bs，α)，3.00(bs，ε)，2.13-1.70(m，β，δ，γ)。
IVD-脂肪酸酰化
(i)制备N-棕榈酰-L-三碘甲状腺氨酸(C16T3)
DCC(0.201g，1.0mmol)加入5mL二氯和CH2Cl2中的棕榈酸(0.500g，2.0mmol)。溶液可搅拌45分钟，经玻璃棉过滤以去除不溶的1，3-二环己脲DCU，滤到含L-三碘甲状腺氨酸(0.578g，0.9mmol)和N-二甲基-4-氨基吡啶(0.119g，1.0mmol)的3mL DMF中。搅拌18小时后，溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物由急骤层析(30∶1-8∶1 CHCl3∶CH3OH，1滴HOAc/100mL洗脱液)纯化以提供作为白色固体的目标物(0.242g，31％)Rf(6∶1 CHCl3∶CH3OH 0.27；1H NMR(CDCl3 500MHz)8.10(d，2H)，7.63(s，1H，NH)，7.06-6.48(m，3H)，4.64(bs，1H，α)，3.12(m，2H，β)，2.16(m，2H)，1.55(m，2H)，1.33-1.10(bs，24H)，0.83(t，3H)。
(ii)制备N-辛酰-L-三碘甲状腺氨酸(O-辛酰)
DCC(0.201g，1.0mmol)加入5mL CH2Cl2中的辛酸(0.30mL，1.9mmol)。溶液可搅拌30分钟，经玻璃棉过滤以去除不溶的DCU，滤到含L-三碘甲状腺氨酸(0.578g，0.9mmol)和N-二甲基-4-氨基吡啶(0.278g，1.8mmol)的3mL DMF中。搅拌16小时后，溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物由急骤层析(30∶1-8∶1 CHCl3∶CH3OH，1滴HOAc/100mL洗脱液)纯化以提供作为白色固体的目标物(0.473g，64％)Rf(6∶1CHCl3∶CH3OH 0.16；1H NMR(CDCl3 500MHz)8.16(d，2H)，7.65(s，1H，NH)，7.11-6.52(m，3H)，4.68(dd，1H，α)，3.17(dd，1H，β)，3.08(dd，1H，β)，2.28(m，4H)，1.61(m，4H)，1.29-1.20(bs，16H)，0.85(m，6H)。
(iii)制备三碘甲状腺氨酸辛酸盐-TFA(T3C8)
DCC(0.086g，0.42mmol)、1-辛醇(0.2mL，1.2mmol)和N-二甲基-4-氨基吡啶(0.051g，0.42mmol)加入3mL无水DMF中的TeocT3(0.300g，0.38mmol)。搅拌21小时后，溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物由急骤层析(12∶1-0∶1己烷∶EtOAc)纯化以提供作为白色固体的目标物(0.187g，55％)Rf(1∶1己烷∶EtOAc)0.95；1H NMR(CDCl3 500MHz)7.62(s，2H)，7.11-6.57(m，3H)，5.29(d，1H，NH)，4.57(m，1H，α)，4.08(m，4H，C(O)OCH2烷基，CH2OC(O)N)，2.88(m，2H，β)，2.28(m，4H)，1.57(m，2H，OCH2CH2烷基)，1.30-1.24(m，10H)，0.96(m，2H，SiCH2)，0.84(m，3H，CH3)。
TeocT3C8物质(0.187g，0.21mmol)溶于10mL CH2Cl2和5mL三氟乙酸TFA。搅拌1小时后，溶剂通过旋转蒸发去除，目标物为白色固体(0.177g，100％)Rf(1∶1己烷∶EtOAc)0.78；1H NMR(DMSO 500MHz)7.83(s，2H)，6.95-6.66(m，3H)，4.45(m，1H，α)，4.13(m，2H，C(O)OCH2烷基)，3.30(m，1H，β)，3.06(m，1H，β)，2.00(m，2H)，1.52(m，2H)，1.30-1.25(m，10)，0.86(m，3H，CH3)。
(iv)制备三碘甲状腺氨酸十六烷酸盐-TFA(T3C16)
a)DCC(0.086g，0.42mmol)、1-十六烷醇(0.274g，1.13mmol)和N-二甲基-4-氨基吡啶(0.051g，0.42mmol)加入3mL无水DMF中的TeocT3(0.300g，0.38mmol)。搅拌18.5小时后，溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物由急骤层析(12∶1-0∶1己烷∶EtOAc)纯化以提供作为白色固体的目标物(0.348g，90％)，有十六烷醇污染Rf(3∶1己烷∶EtOAc)0.46；1H NMR(CDCl3 500MHz)7.63(s，2H)，7.08-6.62(m，3H)，5.29(d，1H，NH)，4.56(m，1H，α)，4.11(m，4H，C(O)OCH2烷基，CH2OC(O)N)，2.99(m，2H，β)，2.28(m，4H)，1.55(m，2H，OCH2CH2烷基)，1.31-1.24(m，26H)，0.96(m，2H，SiCH2)，0.86(m，3H，CH3)。
b)不纯的TeocT3C16物质(0.348g)溶于10mL CH2Cl2和5mL TFA。搅拌1小时后，溶剂通过旋转蒸发去除，目标物为白色固体Rf(1∶1己烷∶EtOAc)0.85；1H NMR(DMSO 500MHz)7.84(s，2H)，6.95-6.64(m，3H)，4.45(m，1H，α)，4.10(m，2H，C(O)OCH2烷基)，3.30(m，1H，β)，3.06(m，1H，β)，2.00(m，2H)，1.52(m，2H)，1.30-1.25(m，10)，0.86(m，3H，CH3)。
IVE-合成mPEG-胺-三碘甲状腺氨酸
(i)合成mPEG-Teoc-T3
DCC(25mg，1.20mmol)在Ar下加入3mL无水DMF中的Teoc-T3(88mg，0.11mmol)搅拌溶液。搅拌过夜后，过滤不溶的DCU且固体副产物用2mL DMF洗。混合的清澈过滤物中加入mPEG-胺(534mg，0.10mmol，平均分子量＝5336)和另外3mL DMF。溶液用热气枪短暂加热直到所有胺溶解。反应可室温搅拌过夜。反应溶液注入50mL二乙醚，使产物作为过滤的白色固体坠落。固体产物随后溶于10mL DMF并再次注入50mL乙醚。此过程重复一次，过滤固体通过高真空干燥过夜，产生340mg(56％)吸湿产物。
(ii)去保护mPEG-Teoc-T3
来自A部分的干产物在3mL TFA中室温搅拌1小时。TFA用己烷通过旋转蒸发共沸混合物来去除。剩余物溶于3mL DMF且此溶液注入50mL乙醚。此悬浮液冷却到4℃，过滤并通过高真空干燥5小时。此物质进一步由超滤(3,000MW)纯化，使用标准碳酸氢钠作为稀释液。产物溶于10mL稀释液并以40psi经过滤器，以类似方式冲洗4次。剩余物吸收于3mL水且滤器用3mL水再冲洗2次。冷冻混合溶液并冻干，产生162mg(55％)蓬松白色粉末。结合物中存在的T3量通过UV势能(λ320，1M NaOH)确定为5.3％的总质量。
IVF-制备三碘甲状腺氨酸环糊精酯
DCC(0.237g，1.15mmol)加入5mL无水DMF中的TeocT3(0.457g，0.57mmol)。搅拌40分钟后，在Ar下加入β-环糊精(0.652g，0.57mmol)和N-二甲基-4-氨基吡啶(0.070g，0.57mmol)。搅拌悬浮液26小时后，在Ar下加入20mL H2O。乳浊状白色溶液经玻璃棉过滤并用20mL EtOAc洗。水通过冻干去除且白色剩余物由急骤层析(C18 CH3OH)纯化以提供TeocT3-β-CD(Rf 7∶7∶5∶4 EtOAc∶2-丙醇∶NH4OH∶H2O)0.64)和未修饰β-CD(Rf 0.28)的约1∶1混合物，混合物是白色固体(0.098g)。
V 肽佐剂的大体制备
特定活性剂例子描述如何进行发明的不同实施方案，氨基酸结合物的大体制备描述于下且可结合任意数量活性剂或单独使用。发明的肽部分形成本质上是从酸和胺形成酰胺并能通过下列例子或其它已知技术制备。
醇佐剂/谷氨酸二聚物的制备和结合方案
VA-佐剂附着载体肽侧链
(i)制备γ-烷基谷氨酸盐
参考上面的方案，制备了超过30种不同的γ-烷基谷氨酸盐，它们可适用于药物醇选择。例如，能制备谷氨酸、醇和浓缩盐酸的悬浮液并加热几小时。γ-烷基谷氨酸盐产物可在丙酮中沉淀，过滤，干燥和从热水再结晶。
(ii)制备γ-烷基谷氨酸盐-NCA
γ-烷基谷氨酸盐能悬浮于无水THF，其中加入三光气且混合物在氮气下回流直到混合物均匀。溶液可注入庚烷以沉淀NCA产物，此产物被过滤、干燥并从热水再结晶。
(iii)制备聚[γ-烷基谷氨酸盐]
γ-烷基谷氨酸盐-NCA能溶于无水DMF，其中催化量的伯胺可加入溶液直到它变粘(通常过夜)。产物能通过注入水中和过滤来从溶液分离。产物可用GPC或透析纯化。
(iv)γ-烷基谷氨酸盐/C-末端结合
再次参考上面的方案，肽载体可在氮下溶于DMF并冷却到0℃。随后溶液能用二异丙基碳二亚胺和羟基苯并三唑处理，接着用γ-烷基谷氨酸盐生物活性剂处理。然后反应可室温搅拌几小时，滤去尿素副产物，产物在乙醚中沉淀并用GPC或透析纯化。
VB-制备聚-γ-苄基谷氨酸的特定例子
(i)制备苄基谷氨酸-NCA(佐剂)
苄基谷氨酸(25mg)在氮下悬浮于400mL无水乙酸乙酯。混合物加热到回流，其中30克三光气以六(6)个相等部分加入。反应回流三(3)小时直到均匀。溶液冷却到室温，过滤且真空浓缩。白色粉末从50mL热无水乙酸乙酯中再结晶以产生17.4克(63％)白色粉末。
(ii)制备聚苄基谷氨酸
苄基谷氨酸(17.4mg)在氮下悬浮于无水四氢呋喃(THF)，其中238mg甲醇钠逐批加入。溶液搅拌二(2)天，粘性显著增加。溶液搅拌注入1.5L石油醚。轻轻倒出石油醚并另外加回1L石油醚。混合物用手搅拌，轻轻倒出石油醚且此过程用500mL石油醚重复。空气干燥白色固体并接着真空干燥以产生14.7(95％)白色蓬松纸样固体。
VC-制备多种肽
(i)制备聚谷氨酸
1.96g聚苄基谷氨酸手工加入10mL乙酸中的30wt％溴化氢(HBr)并搅拌。混合物室温搅拌1天，随后加入50mL乙醚。过滤白色沉淀，用4×30mL乙醚洗并在真空下干燥以产生1.11克(97％)白色粉末。
(ii)制备聚精氨酸
所有试剂按标准使用。1H NMR在Bruker 300MHz(300)或JEOL 500MHz(500)NMR分光光度计上进行，使用四甲基硅烷作为内标。进行薄层层析，使用预覆盖硅胶60 F254的平板。急骤层析用硅胶60(230-400目)进行。
(a)方法1
二苯基叠氮磷酸(219μl，1.02mmol)和三乙胺(236μl，1.69mmol)加入3.0mL无水DMSO中的H-Arg(Z)2-OH(0.300g，0.68mmol)。反应在氩下搅拌48小时，溶液注入100mL H2O。所得不均匀溶液离心以分离白色沉淀，沉淀用3×100mL H2O、3×100mL CH2OH和100mL Et2O洗，随后真空干燥以获得172mg白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.31(m，10H)，5.21(m，1H，benzylic)，5.01(m，1H，benzylic)，3.83(m，1H，α)，3.34(m，2H，δ)1.54(m，4H，β，γ)。
此物质溶于1.5mL无水茴香醚并用0.3mL无水甲基磺酸搅拌3小时，加入另外0.3mL无水甲基磺酸并搅拌溶液1小时。反应混合物注入6mL Et2O且冷藏15分钟。不均匀二相混合物通过旋转蒸发浓缩到0.5mL。加入另外8mL Et2O，离心二相混合物并去除上清，剩下微黄色树脂。此剩余物用6mL丙酮洗2次，离心并弃上清，留下黄白色剩余物。剩余物溶于0.3mL H2O并用Amberlite IRA-400振荡。树脂通过过滤去除且用3mL H2O洗。混合的洗脱液和洗液在真空干燥，产生0.063g黄色薄膜(90％产量)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ4.37(m，1H，α)，3.22(m，2H，δ)1.94-1.66(m，4H，β，γ)；MALDI-MS显示6到14个残基间不同的聚合程度。
(b)方法2
二苯基叠氮磷酸(219μl，1.02mmol)和三乙胺(236μl，1.69mmol)加入3.0mL无水DMSO中的Boc-Arg(Z)2-OH(0.025g，0.05mmol)。反应搅拌48小时，随后注入100mL H2O。不均匀溶液离心且沉淀用3×100mL H2O、3×100mL CH3OH和100mL Et2O洗，然后真空干燥以获得132mg固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.31(m，10H)，5.21(m，1H，benzylic)，5.01(m，1H，benzylic)，3.83(m，1H，α)，3.34(m，2H，δ)1.54(m，4H，β，γ)。
受保护聚合物溶于1.5mL无水茴香醚并用1.3mL无水甲基磺酸搅拌4小时。溶液通过通过旋转蒸发浓缩到0.5mL。加入8mL Et2O，离心二相系统并弃上清。加入10mL丙酮，离心溶液并弃上清。沉淀真空干燥过夜且随后溶于0.3mL H2O并用Amberlite IRA-400振荡。树脂通过过滤去除并用3mL H2O洗。混合的洗脱液和洗液在真空干燥，产生0.019g黄色薄膜(24％产量)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ4.37(m，1H，α)，3.22(m，2H，δ)1.94-1.66(m，4H，β，γ)；MALDI-MS显示5到11个残基间不同的聚合程度。
V 活性剂与肽的多种附着
在发明的另一个较佳实施方案中，超过1种活性剂可附于肽。在寡肽和多肽的情况中，活性剂可随机分布或经侧链附着以固定间隔沿链分布以及终止于C-加帽和/或N-加帽的活性剂。另外，在氨基酸活性剂的情况中，氨基酸活性剂散布类似于侧链分布。分布可进一步是活性剂在链末端的分类间隔或遍及肽。
下面的例子提供活性剂附于肽侧链和C-末端的描述。在下面的例子中，肽链包括聚Glu。另外，在下面的例子中，活性剂经羧酸基团附着。
本领域技术人员理解其它肽能取代，这取决于所选活性剂。同样，本领域技术人员了解活性剂附着可来自不同官能度。活性剂附于氨基酸N-末端和侧链的大体方案通过制备结合丝氨酸的利尿磺胺进一步阐述于下。
VIA-制备结合丝氨酸的利尿磺胺
下面的例子描述利尿磺胺与聚丝氨酸侧链和N-末端的附着。
利尿磺胺-OSu和N-甲基吗啉(NMM)加入NMP中的pSer溶液。反应在70℃搅拌过夜。冷却后，反应置于乙醚且固体通过过滤收集。固体悬浮于pH8的水并用超滤纯化。过滤产物并干燥。
下列例子生成活性剂肽结合物，导致美伐他汀、强的松和普伐他汀附于肽的羧酸侧链和C-末端。在这些例子中，氨基酸肽是聚Glu肽。
通过使用保护/去保护技术，本领域技术人员理解药物仅能氨基酸侧链或C-末端。另外，本领域技术人员知道能附于C-末端和侧链上单个氨基酸的药物提供具有所需官能度的氨基酸，如用Glu。
VIB-制备聚Glu美伐他汀
(i)AcNGlu15(3-美伐他汀)2
1mL吡啶和乙酸酐(20μl，207μmol)加入3mL无水DMF中的聚Glu15(0.116g，69μmol)。搅拌21小时后，混合物用6N HCl酸化直到pH1，随后冷却到4℃。白色沉淀通过离心收集并用H2O洗3次，然后真空干燥以产生11mg N-乙酰化聚Glu15。
双环己基碳二亚胺(0.022g，108μmol)加入4.8mL无水DMF中的N-乙酰化聚Glu15(0.011g，7μmol)。搅拌20分钟后，过滤不均匀溶液以去除不溶的二环己脲并结合美伐他汀(0.042g，108μmol)与N-二甲基-4-氨基吡啶(0.013g，108μmol)。搅拌23小时，反应通过加入20mL H2O来淬灭。溶液用10mL CHCl3提取2次。含水成分用1N HCl酸化到pH3并冷却到4℃。所得白色沉淀由离心分离且用8mL H2O洗3次。固体溶于1mL H2O并用1mL CH2Cl2洗，2mL EtOAc洗2次。含水层用1N HCl酸化到pH3，冷却到4℃，沉淀由离心分离且用2mL H2O洗2次。干结合物(2mg)通过1H NMR显示每2个美伐他汀分子包含15个Glu。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.92(5’美伐他汀)，5.72(3’美伐他汀)，5.19(4’美伐他汀)，5.17(8’美伐他汀)，5.12(3美伐他汀)，4.41(5美伐他汀)，4.03(α，Glu)，2.25(γ，Glu)，1.88(β，Glu)，0.82(4”，2’烯丙基甲基美伐他汀)，1.17(2”美伐他汀)。
(ii)Glu15(3-美伐他汀)(160)
双环己基碳二亚胺(0.239g，1.159mmol)加入3mL无水DMF中的Glu15(0.151g，77μmol)且反应在氩下搅拌4小时。去除白色沉淀，加入溶于10mL CHCl3的N-二甲基-4-氨基吡啶(0.141g，1.159mmol)和美伐他汀(0.222g，0.569mmol)。反应在氩下搅拌21小时，取出沉淀。溶液通过旋转蒸发浓缩并加入40mL调至pH8的饱和NaCl(aq)。均匀溶液用20mL CHCl3提取3次，随后超滤(Amicon再生纤维素，YM1，NMWL1000)。滞留物真空干燥以产生8mg白色剩余物，它通过1H NMR显示15个谷氨酸与1个美伐他汀的比例。
1H NMR(500MHz，D2O)δ5.92(5’美伐他汀)，5.72(3’美伐他汀)，5.19(4’美伐他汀)，5.17(8’美伐他汀)，5.12(3美伐他汀)，4.41(5美伐他汀)，4.03(α，Glu)，2.25(γ，Glu)，1.88(β，Glu)，0.82(4”，2’烯丙基甲基美伐他汀)，1.17(2”美伐他汀)。
(iii)BocGlu(3-美伐他汀)O-tBu
N-二甲基-4-氨基吡啶(0.055g，453μmol)加入40mL CHCl3中的BocGlu(OSu)O-tBu(0.181g，453μmol)和美伐他汀(0.177g，453μmol)。反应在氩下加热到回流7小时，随后可在20℃搅拌8小时。溶剂通过旋转蒸发去除且剩余物由急骤层析(8∶1-1∶1己烷∶EtOAc)纯化以提供作为透明薄膜的结合物(0.038g，11％)。
Rf(3∶1己烷∶EtOAc)0.22；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.97(d，1H，5’)，5.73(dd，1H，3’)，5.55(s，1H，4’)，5.32(s，1H，8’)，5.24(dd，1H，3)，5.09(d，1H，NH)，4.48(m，1H，5)，4.20(m，1H，α)，2.78(m，2H，2)，2.37(m，4H，2’，2”，γ)，1.45(s，18H，t-Bu)，1.12(d，3H，2”-CH3)，0.88(m，6H，4”，2’-CH3)。
VIC-制备聚Glu强的松
溴-三-吡咯烷-六氟磷酸膦(0.510g，1.1mmol)和N-甲基吗啉(1mL，9.3mmol)加入30mL DMF中的Glu15(0.350g)。混合物在Ar下搅拌30分钟，加入N-二甲基-4-氨基吡啶(0.067g，0.5mmol)和强的松(0.489g，1.4mmol)。搅拌14小时后，溶剂在减小的压力下去除。剩余物溶于50mL H2O并用6N HCl酸化到pH3。过滤沉淀并用30mL CHCl3洗。固体随后溶于70mL H2O且用40mL CHCl3提取2次。含水层用150mL H2O超滤(Amicon再生纤维素，YM1，NMWL1000)，滞留物真空干燥以提供白色剩余物。1H NMR(DMSO)分析指示4∶1 Glu∶强的松的比例。
VID-制备Glu15(Gly-强的松)
此例子描述醇C-末端附于单个氨基酸(甘氨酸)，随后附于聚谷氨酸的C-末端和侧链。
双环己基碳二亚胺(0.138g，0.67mmol)加入5mL无水DMF中的N-Boc-甘氨酸(0.247g，1.41mmol)。Ar下搅拌1小时后，溶液经玻璃棉过滤以去除不溶的尿素。加入普伐他汀钠(147μl，1.34mmol)，接着加入N-甲基吗啉(147，1.34mmol)。混合物在Ar下再搅拌23小时，溶液经玻璃棉过滤且溶剂通过旋转蒸发去除。剩余物由急骤层析(30∶1-8∶1 CHCl3∶CH3OH)纯化以提供作为白色固体的预酰化抑制素(0.118g)。
Rf＝0.23(6∶1 CHCl3∶CH3OH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.97(m，1H，5’)，5.89(m，1H，3’)，5.58(bs，1H，6’)，5.40(bs，1H，4’)，5.16(bs，1H，8’)，3.92(m，6H，α)，2.69-2.34(4H，2，2，2’，2”)，1.43(s，18H，t-Bu)，1.09(d，3H)，0.87(m，6H)。
VII 用于附着肽的连接体的大体描述
对于不能经C-末端、N-末端或侧链附着的药物，需要连接体用于稳定共价附着。例如，氨基酸直接共价附于酮不产生稳定实体。然而，在活性剂和载体肽间插入羰基应提高活性剂/肽结合物的稳定性。此外，用反应物与试剂中适当官能度形成缩酮提供活性剂与氨基酸结合物间的连接，此连接具有所需稳定性。此类连接体的另一个例子是DHP连接体。这些连接体理想应在体内可去除。本领域技术人员从下面的例子懂得如何衍生其它连接体和附着官能度。
VIIA-制备连接氨基甲酸盐的环丙甲羟二羟吗啡酮-聚合物结合物
盐酸环丙甲羟二羟吗啡酮(520mg，1.37mmol)和1，1’-羰基-二酰亚胺(CDI)(202mg，1.25mmol)溶于无水DMF(5mL)。反应随后可在氩下室温搅拌1小时。然后，加入谷氨酸-赖氨酸共聚物(GlunLysm，2.5mmol的游离赖氨酸侧链*)作为15mL DMF中的悬浮液，反应可在氩下继续室温搅拌2天。接着溶剂DMF在高真空下通过旋转蒸发去除，留下绿色固体。固体溶于水(20mL)，水溶液用超滤(1000mw中止)过滤/浓缩以去除小分子量起始物质和副产物。加入两等分的水(各10mL)且溶液在各加至~2mL的终体积后过滤/浓缩。剩余溶液通过旋转蒸发摆脱溶剂，所得固体在真空室中室温干燥过夜。这提供氨基甲酸盐结合物(642mg，43％产量，假定可用赖氨酸测量饱和)，由1H NMR估计装载约为1∶4(环丙甲羟二羟吗啡酮/氨基酸残基)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ6.78和6.61(bs，各1H，环丙甲羟二羟吗啡酮-芳族)；2.74(bs，~8H，γ-Glu)；2.20(bs，~8H，β-Glu)，0.50(bs，2H，环丙甲羟二羟吗啡酮-环丙基)和0.16(bs，2H，环丙甲羟二羟吗啡酮-环丙基)。
(*赖氨酸侧链的mmol在1∶1 Glu/Lys比例基础上估计，如前面用NMR所确定。此共聚物用标准NCA聚合方法制备自Lys(Boc)-NCA和Glu(OtBu)-NCA。所得聚合物(1.00g，2.5mmol Lys)用二恶烷中的4N HCl去保护。
VIIB-制备连接氨基甲酸盐的环丙甲羟二羟吗啡酮-聚合物结合物
(i)环丙甲羟二羟吗啡酮(游离碱基)与CDI的反应
环丙甲羟二羟吗啡酮 1，1’-羰基-二酰亚胺环丙甲羟二羟吗啡酮-CDI加合物
“CDI” (1)
CDI(0.522g，3.2mmol)室温溶于烧瓶中的20mL无水二氯甲烷，烧瓶充满氩。溶于二氯甲烷(20mL)的环丙甲羟二羟吗啡酮(1.00g，2.9mmol)随后逐滴加入CDI溶液。另外的10mL二氯甲烷用于冲洗含环丙甲羟二羟吗啡酮的容器，洗液加入反应混合物。反应加热到50℃，在40和50℃温度间氩下搅拌过夜。然后溶剂在高真空下通过旋转蒸发去除。1H NMR指示胶粘固体包含咪唑、加合物1和未反应起始物质的混合物。咪唑和化合物1是主要成分。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ8.27(bm，1H，1)；7.74(bs，2H，咪唑)；7.53(t，1H，1)；7.24(bs，1H，咪唑)；7.14(bm，1H，1)；6.95(d，1H，1)和6.73(d，1H，1)。
(ii)环丙甲羟二羟吗啡酮-CDI加合物与Sern的反应
来自步骤1的固体溶于无水N-甲基吡咯烷(NMP)，固体Sern(0.51g，5.9mmol)加入溶液。反应混合物随后在氩下加热到60℃，可在50和60℃温度间氩下搅拌过夜。然后有机溶液稀释到100mL水中。沉淀立即形成，固体(A)通过离心收集，接着沉淀在真空室中干燥过夜。上清中的水通过旋转蒸发去除，剩余NMP溶液稀释到乙醚(100mL)。沉淀再次立即形成。此固体(B)通过离心收集，接着在真空室中干燥过夜。2种固体都吸湿且通过TLC(3∶1CHCl3/CH3OH)显示组成类似。因此，混合固体A和B并溶解/悬浮于~50mL水。超滤(1000mw中止)用于去除杂质如未反应的环丙甲羟二羟吗啡酮和咪唑，留下Sern和环丙甲羟二羟吗啡酮结合物Sern-m[Ser(Nal)]m。悬浮物质用5等分水(各10mL)洗，随后通过离心沉淀。然后聚合物结合物在真空室中干燥过夜。这产生80mg(~5％产量)物质，装载估计为1∶19环丙甲羟二羟吗啡酮/丝氨酸(以1H NMR为基础)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ5.03(bs，~19H，α-Ser)；0.59(bs，2H，环丙甲羟二羟吗啡酮-环丙基)和0.34(bs，2H，环丙甲羟二羟吗啡酮-环丙基)。
VIIC-制备甲基环丙甲羟二羟吗啡酮-葡萄糖缩酮结合物
(i)制备3-甲基环丙甲羟二羟吗啡酮
环丙甲羟二羟吗啡酮(6.0g，16.5mmol)溶于100mL蒸馏水。溶液用1N NaOH滴定到11.8的终pH。在滴定过程中，中性环丙甲羟二羟吗啡酮从溶液沉淀且随后返回溶液。达到pH11.8时，溶剂在高真空下通过旋转蒸发去除，所得固体在真空下室温保存过夜。然后固体溶解/悬浮于无水四氢呋喃(200mL)并可在氩下室温搅拌。在30分钟过程中逐滴加入50mL四氢呋喃中的碘甲烷(2.1mg，33mmol)溶液。反应接着在氩下室温再搅拌3小时。溶剂随后在减小的压力下通过旋转蒸发去除。然后剩余固体溶于40mL CHCl3，有机溶液用30mL饱和NaCl、3×30mL 1N NaOH洗，最后用30mL饱和含水NaCl洗2次。收集有机溶液并在硫酸钠上干燥。溶剂通过旋转蒸发去除并真空干燥过夜，产生作为棕色剩余物的纯3-甲基环丙甲羟二羟吗啡酮(5.6g，15.8mmol，96％产量)且组成由TLC和1H NMR确定。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ6.677(d，1H，芳族环丙甲羟二羟吗啡酮)，6.591(d，1H，芳族环丙甲羟二羟吗啡酮)，3.874(s，3H，甲氧基)，0.6-0.5(m，2H，环丙甲羟二羟吗啡酮环丙基)和0.2-0.1(m，2H，环丙甲羟二羟吗啡酮环丙基)。
(ii)制备甲基环丙甲羟二羟吗啡酮-葡萄糖缩酮结合物
D-α-葡萄糖(2.02g，11.2mmol)、triflic酸(0.05mL，0.62mmol)和CuSO4(1.00g)加入甲基环丙甲羟二羟吗啡酮(0.200g，0.56mmol)溶液。反应混合物在环境温度搅拌4天。去除二恶烷和水且剩余物吸收于CHCl3并用水提取(3×100mL)。有机层在MgSO4上干燥且溶剂在减小的压力下去除。粗产物在硅胶(CHCl3中的0-10％MeOH)上纯化以获得与游离甲基环丙甲羟二羟吗啡酮1∶1混合物中的缩酮结合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.14(br，s，4H，环丙甲羟二羟吗啡酮环丙基)，0.53(br m，4H，环丙甲羟二羟吗啡酮环丙基)，0.90(m，2H，环丙甲羟二羟吗啡酮环丙基)，1.48(m，6H，环丙甲羟二羟吗啡酮)，2.19-2.78(m，12H，环丙甲羟二羟吗啡酮)，3.03(m，2H，环丙甲羟二羟吗啡酮)，3.75(q，2H，葡萄糖)，3.87(m，8H，环丙甲羟二羟吗啡酮CH3和葡萄糖)，3.97(q，2H，葡萄糖)，4.14(q，1H，葡萄糖)，4.33(t，1H，葡萄糖)，4.66(s，1H，环丙甲羟二羟吗啡酮)，6.65(m，4H，环丙甲羟二羟吗啡酮)。
VIID-DHP连接体化学
所有试剂按标准使用。1H NMR在JEOL 500MHz(500)NMR分光光度计上进行，使用四甲基硅烷作为内标。进行薄层层析，使用预覆盖硅胶60 F254的平板。急骤层析用硅胶60(230-400目)进行。
(i)方法(a)
五氯化磷(0.143g，687μmol)加入2mL CHCl3中的3，4-二氢-2H-吡喃-5-羧酸[M.Jojo，R.Masuda，S.Sakaguchi，M.Takagawa.1986，《用于B-烷氧基-和B-苯氧基丙烯酸及3，4-二氢-2H-吡喃-5-和2，3-二氢呋喃-4-羧酸的简便合成法》(AConvenient Synthetic Mehod for B-Alkoxy-and B-Phenoxyacrylic Acids and 3，4-Dihydro-2H-pyran-5-and 2，3-Dihydrofuran-4-carboxylic Acids)Synthesis，1016-17.](0.044g，343μmol)。搅拌过夜后，加入Fmoc-Ser(0.101g，309μmol)。再搅拌72小时后，加入5mL CH2Cl2且混合物用5mL饱和NaCl洗。溶剂通过旋转蒸发去除，剩余物由急骤层析(15∶1∶0-10∶1∶0-100∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶HOAc)纯化以提供作为白色固体的目标物(23％)。
Rf＝0.23(6∶1 CHCl3∶MeOH)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.81-7.25(m，9H，芳族和乙烯基)，5.63(s，1H，氨基甲酸盐)，4.64(t，1H，a)，4.47(m，2H，丝氨酸CH2)，4.23(m，3H，Fmoc CH2和CH)，4.04(m，2H，DHP的OCH2)，2.24(m，2H，烯丙基)，1.86(m，2H，同烯丙基(homoallylic))。
(ii)方法(b)
二异丙基碳二亚胺(0.260g，2.1μmol)加入30mL CHCl3中的3，4-二氢-2H-吡喃-5-羧酸(0.527g，4.1mmol)。搅拌2小时后，加入Fmoc-Ser(0.673g，2.1mmol)和N-二甲基-4-氨基吡啶(0.502g，4.1mmol)且反应再搅拌4小时。加入更多二异丙基碳二亚胺(0.260g)且反应再混合24小时，加入另外的二异丙基碳二亚胺(0.130g)且反应再混合24小时。溶剂通过旋转蒸发去除，剩余物由急骤层析反复纯化以提供作为白色固体的目标物(7％)。
VII 不同活性剂和氨基酸结合物的体外性能研究
VIIA-用于肽结合活性剂测试的体外性能研究的材料和方法
酯酶(EC3.1.1.1；来自猪肝)、脂肪酶(EC3.1.1.3；来自猪胰腺)、酰胺酶(EC3.5.1.4；来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蛋白酶(EC3.4.24.31；XIV型，来自灰色链霉菌(Streptomyces griseus)；也称为链霉蛋白酶)、胰液素(EC232-468-9；来自猪胰腺)、胃蛋白酶(EC3.4.23.1；来自猪胃粘膜)、三-HCl、甲巯基咪唑都购自Sigma。消化测定中所用的缓冲液如下制备还原缓冲液[110mM氯化钠NaCl、50mM甲巯基咪唑、40mM三-HCl，用1N氢氧化钠NaOH调至pH8.4]、肠模拟物(IS)缓冲液[100mM磷酸一钾，用1N NaOH调至pH7.5]、胃模拟物(GS)缓冲液[69mM NaCl，用HCl调至pH1.2]、酯酶缓冲液[10mM硼酸盐缓冲液，用NaOH调至pH8]、脂肪酶和酰胺酶缓冲液[100mM磷酸一钾，用NaOH调至pH7.5]。
来自肽结合物活性剂的蛋白裂解释放在不同测定中确定。肽结合物在链霉蛋白酶、胰液素、酯酶、脂肪酶或酰胺酶存在时37℃振荡24小时或在胃蛋白酶存在时振荡4小时。制备各结合物贮存溶液(0.5-2.0mg/mL)和酶贮存溶液(蛋白酶，还原缓冲液，6mg/mL；胰液素，IS缓冲液，20mg/mL；胃蛋白酶，GS缓冲液，6.40mg/mL；酯酶，酯酶缓冲液，1.02mg/mL；脂肪酶，脂肪酶缓冲液，0.10mg/mL；酰胺酶，酰胺酶缓冲液，0.10μl/mL)。对于蛋白酶、胰液素和胃蛋白酶消化，结合物和酶在测定中以2mL终体积稀释2倍。在各测定的指示孵育时间后，加入2mL乙腈、含1％磷酸H3PO4的MeCN到各样品以终止消化，离心样品以去除总微粒物质。任何剩余微粒用0.2μm尼龙注射滤器(Whatman)过滤，然后进行HPLC分析。
酶消化的结合物通过反相HPLC(C18，4.6×250mm，5μm，300A)分析未结合活性剂的存在，使用下列条件流动相-Lotus缓冲液(4.5mL H3PO4、8.8mL三乙胺，pH＝3.5)/THF/MeCH[68.4/4.5/26.9]或TBA-磷酸盐缓冲液(10mM四丁基氯化铵、10mM磷酸二氢钠，pH＝6.0)/MeCN[65/35]；注射体积-20μl；流速-1mL/分钟；UV-230nm。活性剂保留时间从校准曲线的标准确定，校准曲线用于计算酶释放活性剂的浓度。
VIIB-体外性能研究的结果
下表8描述了用胃、肠和链霉蛋白酶模拟物测试的活性剂结合物。
表8模拟物的体外测试结果 属名肽胃肠 链霉蛋白酶氨酰心安Glu2％63％0％赖诺普利Glu0.83％13.75％25.80％灭吐灵Glu0％95.20％6.50％无环鸟苷Glu16％5％10％吉非贝齐Lys0％3.60％2％左旋/卡比多巴Glu0.70％6.84％2.89％喹硫平Glu1％12.80％13.70％舍曲林Glu32.50％0％0％头孢氨苄Glu3％100％53％环丙沙星Glu2.50％1％0.53％MesalamineGlu11％10％46％甲硝哒唑Glu20.20％64.30％28.90％双脱氢胸苷**Glu29.70％20.60％88.60％扎西他滨Glu0％2.50％29.10％醋氨酚Glu0％1.2％0.2％甲氧萘丙酸Lys0％0％0％非索非那定Glu0％5％25％利尿磺胺Ser0％0％0％异丁苯丙酸Lys4.2％91％40％
VIIC-Caco-2人肠上皮细胞研究
越来越多使用Caco-2人肠上皮细胞单层以预测口头传递药物的吸收。Caco-2跨孔系统和体外测定中的其它系统用于评估Polythroid性能。发现指示Polythroid提高用于治疗甲状腺功能减退疾病的甲状腺激素口头传递。
(i)Caco-2人肠上皮细胞测定
Caco-2细胞在24孔模式中胶原-包被孔的表面生长，用于形成代表小的肠区段的汇合单层。孔可取出且包含代表顶面的顶室(面向肠腔)和代表基底外侧面的底室(浆膜药物吸收位置)。测试跨单层的电阻可监控上皮细胞屏障的完整性。研究药物吸收能通过加入样品到顶面并测定孵育后药物在底侧面室中的浓度。
(ii)肠上皮细胞蛋白酶消化Polythroid
Polythroid是谷氨酸的合成聚合物，T4和T3经肽键联接附着。聚合物是甲状腺激素的传递载体且不设计用于自身穿越肠屏障。然而，它设计用于以时间依赖方式释放T4和T3。甲状腺激素释放取决于谷氨酸聚合物的酶切割。理论上，这是由于Polythroid下到肠道时遇到蛋白水解酶。蛋白通过分泌到小肠的胃蛋白酶和胰酶消化成小肽。肠上皮细胞随后用于进一步分解小肽。它们通过称为刷状缘蛋白酶的蛋白水解酶完成分解，此酶附于细胞表面。
监控刷状缘蛋白酶对Polythroid的效果需要发展特异区分Polythroid与聚谷氨酸和甲状腺激素的测定。因此，我们发展了特异识别Polythroid的酶联免疫吸收测定(ELISA)。此测定使用抗谷氨酸聚合物的抗体以捕获Polythroid和用于检测Polythroid的T4或T3抗体。测定与聚谷氨酸或甲状腺激素本身没有交叉反应。结果，蛋白降解Polythroid导致T4和T3从聚合物释放以及ELISA反应性相应减小。因此，Polythroid特异的ELISA能用于监控Polythroid分解。
Polythroid特异测定用于分析Caco-2细胞中Polythroid的原位消化。不同浓度的Polythroid加入Caco-2细胞顶面并在PBS中37℃孵育4小时(n＝4)。顶面Polythroid浓度在4小时孵育之前和后通过Polythroid特异的ELISA测量(图2)。在相对高的100微克浓度，26％Polythroid降解，而在低10倍的浓度，84Polythroid降解。当加入0.5微克浓度时(接近正常人剂量中肠会遇到的浓度)，孵育4小时后剩余的Polythroid量低于ELISA检测界限(10ng)，表明基本完全消化。顶室中的聚合物损失不是由于Polythroid跨单层吸收，因为任何实验中基底外侧室不包含可检测的Polythroid(见下)。我们不能排除细胞吸收Polythroid，然而酶消化可能说明即使不是所有也是大部分的顶面Polythroid浓度减小。在更高浓度，细胞吸收难以说明剩余Polythroid如此大的差异。
(iii)聚T4提高T4跨Caco-2单层的吸收
T4吸收在Caco-2跨孔系统中(n＝4)中监控。聚T4(10微克)以相当于聚T4的T4含量加入跨孔顶面。用于T4的商业ELISA用于确定37℃孵育4小时后基底外侧室中的T4水平(图3)。相较用相当于聚合物所含T4量孵育的Caco-2细胞，吸收自聚T4的T4量显著更高。
(iv)Polythroid不穿越Caco-2单层
为确定Polythroid自身是否穿越Caco-2单层，我们使用Polythroid特异的ELISA以测量高浓度(100微克)Polythroid孵育后基底外侧室中的聚合物量。4小时孵育后，来自基底外侧室的样品(n＝4)在ELISA中没有显示反应性(图4)。Polythroid检测界限是10ng，因此吸收小于1/10,000的Polythroid。总之，在ELISA检测界限内，Polythroid不穿越Caco-2单层。
(iv)结论和概括
下列讨论引用关于本发明特定实施方案进行的体外性能研究。尽管这些性能研究描述本发明特定实施方案，它不限于这些实施方案。仍包括于本发明的另外实施方案和修改可由本领域技术人员进行，特别是根据上述的教授。因此，本发明涵盖任意另外的实施方案、修改或等价物，它们在发明的精神和范围内。
体外性能研究提供下列结论。活性剂通过胰和肠细胞蛋白酶从肽结合物释放。释放自Polythroid的T4和T3跨肠单层吸收。聚T4体外提高T4跨肠上皮吸收。Polythroid本身在体外不穿越肠上皮屏障。延时释放的动力学可由Polythroid合成方法控制。
来自体外肠上皮模型的数据提示T4附于谷氨酸聚合物可提高甲状腺激素的吸收，也许通过提供吸收和/或增加激素溶解度的第2种机制。Polythroid本身在体外Caco-2模型中不穿越肠上皮屏障。因此，关于聚合物全身作用的任何关注被最小化，因为它不应吸收到血流中。
IX不同活性剂和氨基酸结合物的体内性能研究
IXA-聚合物-药物结合物的体内性能研究
含相等剂量的不同亲代药物和氨基酸聚合物药物结合物的药代动力学通过口头管饲雌性Sprague Dawley大鼠来体内测试。剂量(mg/kg)作为水或碳酸氢钠中的溶液给予。血清在麻醉下收集，由颈静脉穿刺获得第1部分血并由心穿刺获得第2部分血。收集取自5只动物/规定预剂量(颈静脉)并在6小时(心)；1小时(颈静脉)和9小时(心)；3小时(颈静脉)和12小时(心)。血清药物通过LC/MS/MS或ELISA确定。
IXB-利尿磺胺(侧链)的体内性能研究6856-1200 1小时 3小时 6小时 9小时 12小时利尿磺胺3 3017.4 2250.0 1771.5 1345.8 1112.6聚Ser(利尿磺胺)5.4 1320.1 738.6 608.1 706 333.2
研究6856-120显示利尿磺胺相对聚Ser(利尿磺胺)结合物的血清浓度水平，它们含相等量的利尿磺胺。利尿磺胺的(AUC)为21,174，与之相比，结合物的(AUC)为8,269(相对亲代药物为39.1％)。上图显示亲代药物相对聚Ser(利尿磺胺)结合物的血清浓度曲线。聚Ser(利尿磺胺)结合物的9小时血清水平为其3小时水平的95.5％，而亲代药物的9小时血清水平仅为其3小时水平的59.8％。这与3和9小时间聚Ser(利尿磺胺)结合物血清浓度曲线相较亲代药物曲线的相对平直阐明了聚Ser(利尿磺胺)结合物的持续释放。
IXC-喹硫平的体内性能研究6856-1170 1小时 3小时 6小时 9小时 12小时延胡索酸喹硫平0 129.4 44.6 0 0 0聚Glu(喹硫平)0 6.8 7.16 0 0 0
研究6856-117的结果示于上表和图。
IXD-不同聚合物-药物结合物体内性能研究的概括
表9.不同氨基酸聚合物药物结合物AUCs相对亲代药物AUCs的相对百分比属名肽大鼠氨酰心安Glu38.5％ & 42.6％利尿磺胺Glu，Ser2.1％(E)，39.1％(S)赖诺普利GluND灭吐灵GluND无环鸟苷GluND喹硫平Glu9％环丙甲羟二羟吗啡酮E，K，S，ES，EW14％(E)，9.4％(K)异丁苯丙酸Lys0％
不同氨基酸聚合物药物结合物血清浓度曲线(AUCs)下的区域相较亲代药物AUCs的相对百分比示于表9。相对百分比范围从9.4％到42.6％且取决于聚合物药物结合物的氨基酸含量而变化。这些例子阐述不同药物共价结合多种氨基酸聚合物的能力以及当作为口头剂量给予动物时影响结合药物释放和吸收到血清。
IX 聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物(碳酸盐连接)的体外和体内性能
XA-聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物的体内性能(大鼠模型)
(批号BB-272，1∶6环丙甲羟二羟吗啡酮∶丝氨酸比例)
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物在雄性Sprague Dawley大鼠(~250g)中测试。固定剂量以明胶胶囊口头传递，胶囊含纯化的干粉末聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物或环丙甲羟二羟吗啡酮。没有赋形剂加入胶囊。
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物中的环丙甲羟二羟吗啡酮含量在NMR确定的1∶6环丙甲羟二羟吗啡酮∶丝氨酸比例基础上估计为30％。聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物以12mg剂量给予4只大鼠，其中包含3.6mg环丙甲羟二羟吗啡酮。相当于结合物中环丙甲羟二羟吗啡酮含量的环丙甲羟二羟吗啡酮(3.6mg)剂量也给予4只大鼠。胶囊在零时用胶囊剂量注射器口头传递给大鼠。血清在胶囊传递后2、4、6、9和12小时从大鼠收集。血清环丙甲羟二羟吗啡酮浓度通过ELISA用商业购买试剂盒(Nalbuphine，产品#102819，Neogen Corporation，Lansing MI)确定。
表10.各饲养大鼠的血清浓度(ng/mL)；
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物相对环丙甲羟二羟吗啡酮 聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮 环丙甲羟二羟吗啡酮 小时 大鼠#1 大鼠#2 大鼠#3 大鼠#4 大鼠#1 大鼠#2 大鼠#3 大鼠#42583522223391372246646142762512363421112613108692213410362112816351212
表11.聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮相对环丙甲羟二羟吗啡酮的平均血清浓度 小时聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮(ng/ml+/-SD)环丙甲羟二羟吗啡酮(ng/ml+/-SD)2 34+/-17 46+/-314 38+/-23 11+/-106 23+/-10 9+/-39 12+/-8 3+/-212 8+/-6 1+/-1
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮相对环丙甲羟二羟吗啡酮的血清浓度曲线
各动物的血清水平示于表10。平均血清水平示于表11。如上图所示，环丙甲羟二羟吗啡酮的血清水平达到顶端(2小时)早于作为聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物施用的药物(4小时)。用于聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物的环丙甲羟二羟吗啡酮血清水平保持高位显著长于环丙甲羟二羟吗啡酮。另外，聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物的峰值水平显著较低。应指出2小时时间点是环丙甲羟二羟吗啡酮血清水平的首次测量。由于这是所测环丙甲羟二羟吗啡酮的峰值水平，不能确定是否更早到到更高浓度的峰值水平。结果，不能精确确定此实验中环丙甲羟二羟吗啡酮的Cmax或血清浓度曲线(AUC)下的区域。
XB-聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物的体内性能(大鼠模型)
(批号BB-301，1∶10环丙甲羟二羟吗啡酮∶丝氨酸比例)
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物在雄性Sprague Dawley大鼠(~250g)中测试。固定剂量以明胶胶囊口头传递，胶囊含纯化的干粉末聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物或环丙甲羟二羟吗啡酮。没有赋形剂加入胶囊。
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物BB-272中的环丙甲羟二羟吗啡酮含量在NMR确定的1∶6环丙甲羟二羟吗啡酮∶丝氨酸比例基础上估计为30％。聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物以12.9mg剂量给予5只大鼠，其中包含3.6mg环丙甲羟二羟吗啡酮。相当于聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮(BB-301)批中所含环丙甲羟二羟吗啡酮的剂量也给予5只大鼠。另外，一半的等价剂量(1.8mg)在零时给予，接着第2半剂量在6.5小时给予5只大鼠。
胶囊在零时用胶囊剂量注射器口头传递给大鼠。血清在胶囊传递后0.5、1.5、3、5、8、12、15和24小时收集，胶囊传递用于接受聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮(BB-301)和等价环丙甲羟二羟吗啡酮剂量的大鼠。血清在胶囊传递后0.5、1.5、3、5、8、11.5、14.5和24小时收集，胶囊传递用于在0和6.5小时给予半等价剂量的大鼠。血清环丙甲羟二羟吗啡酮浓度通过ELISA用商业购买试剂盒(Nalbuphine，产品#102819，Neogen Corporation，Lansing MI)确定。
表12.各饲养大鼠的血清浓度(ng/mL)；
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物相对环丙甲羟二羟吗啡酮聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮 环丙甲羟二羟吗啡酮小时 大鼠#1 大鼠#2 大鼠#3 大鼠#4 大鼠#5 大鼠#1 大鼠#2 大鼠#3 大鼠#4 大鼠#50.500010141128126142391.554123823857946951023211224165262443046915201723383719316819458221432321362541912104729197123231587139511224244444311322
表13.聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮相对环丙甲羟二羟吗啡酮(相等剂量)相对环丙甲羟二羟吗啡酮(1/2剂量x2)的平均血清浓度 小时 聚丝氨酸- 环丙甲羟二羟吗啡酮 (ng/ml+/-SD)环丙甲羟二羟吗 啡酮(相等) (ng/ml+/-SD) 环丙甲羟二羟吗 啡酮(1/2X2) (ng/ml+/-SD)0.50 115+/-4772+/691.517+/14 82+/-2544+/46325+/16 55+/-2613+/11527+/10 56+/-164+/3823+/-9 7+/-868+/3211.5NA NA11+/-91222+/-16 2+/-1NA14.5NA NA10+/-3158+/-3 2+/-1NA244+/-0.4 2+/-16+/-1
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮相对环丙甲羟二羟吗啡酮(相等剂量)相对环丙甲羟二羟吗啡酮(1/2剂量，x2)的血清浓度曲线
各动物的血清水平示于表12。平均血清水平示于表13。如上图所示，用于环丙甲羟二羟吗啡酮的环丙甲羟二羟吗啡酮血清水平达到顶端(0.5小时)早于作为聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物施用的药物(5小时)。用于聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物的环丙甲羟二羟吗啡酮血清水平保持高位显著长于(＞12小时)单体环丙甲羟二羟吗啡酮对照(＜8小时)。血清浓度曲线在约7小时交叉。另外，结合环丙甲羟二羟吗啡酮的平均峰值水平浓度(Cmax)显著较低(表14)。此外，聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物的平均峰值浓度时间(Tmax)显著更长(表14)。聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物的平均AUC约为75％的环丙甲羟二羟吗啡酮平均AUC(表5)。平均AUCs在统计上没有显著不同(P＜0.05)。喂一半剂量(1.8mg)的大鼠在零时和6.5小时的血清水平与喂聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物的大鼠相比。越过第2次环丙甲羟二羟吗啡酮剂量的结合物浓度水平保持较高，曲线在约2.5小时交叉并在约11小时再次交叉(血清浓度曲线的双交叉)。
表14.聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮相对环丙甲羟二羟吗啡酮的
平均药代动力学参数剂型 Cmax+/-SD (ng/ml) Tmax+/-SD(ng/ml) AUC 0-24小时+/-SD (ng/ml)聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮38.2+/-11.97.3+/-3.1 356+/-66环丙甲羟二羟吗啡酮124.5+/-16.60.75+/-0.5 477+/-183
XC-聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮-Caco-2细胞消化的原位性能
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物BB-272和BB-301用Caco-2细胞单层在磷酸缓冲盐水中孵育4小时。缓冲液从单层中取出并在SP-18柱浓缩。浓缩样品通过反相HPLC分析环丙甲羟二羟吗啡酮的存在。各聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物显示游离环丙甲羟二羟吗啡酮大量释放自三个单独样品中的聚合物结合物。总之，Caco-2细胞酶影响环丙甲羟二羟吗啡酮从聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物BB-272和BB-301释放。碳酸盐连接的药物通过肠细胞酶从结合物释放，提供口头施用后的药物吸收机制。
XD-用肠酶处理聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物
聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮(BB-272和BB-301)用胃和小肠腔中发现的酶处理。测试的酶包括胃蛋白酶、胰脂肪酶和胰液素，它们对从聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮结合物释放环丙甲羟二羟吗啡酮无效。其它酶也不影响药物释放，包括蛋白酶和酰胺酶。这些结果提示聚丝氨酸-环丙甲羟二羟吗啡酮抗胃和小肠腔中发现的酶。
XE-结论
总之，环丙甲羟二羟吗啡酮经碳酸键结合丝氨酸聚合物，包括口头施用时提供延长释放的药物组合物。所述结合物抗肠道腔液中发现的一些酶。相反，组合物用Caco-2人肠上皮细胞孵育影响环丙甲羟二羟吗啡酮释放。在发明一个特定实施方案中，药物组合物包含共价结合载体的药物，载体抗腔酶且依赖肠细胞相关酶来释放药物，提供延长释放特征给结合的药物。
XI.聚谷氨酸-叠氮胸苷(AZT)结合物(酯连接)的体内性能
XIA-聚谷氨酸-叠氮胸苷(AZT)结合物的体内性能
(批号TM-113，41％AZT含量)
聚谷氨酸-AZT结合物在雄性Sprague Dawley大鼠(~250g)中测试。固定剂量在碳酸氢钠溶液中口头传递，溶液包含聚谷氨酸-AZT结合物或AZT。
结合物TM-113中的AZT含量估计为41％，以UV分光光度测定为基础。聚谷氨酸-AZT结合物以含15mg/kg AZT的剂量给予5只大鼠。相当于聚谷氨酸-AZT(TM-113)所含AZT的AZT剂量也给予5只大鼠。
剂量在零时用胃内传递注射器口头传递给大鼠。血浆在传递聚谷氨酸-AZT(TM-113)后0.5、1.5、3、5、8、12、15和24小时以及给予相等AZT剂量的大鼠中收集。血浆AZT浓度通过ELISA用商业购买试剂盒(AZT ELISA，产品#400110，Neogen Corporation，Lexington，KY)确定。
表15.喂聚谷氨酸-AZT(TM-113)相对喂AZT的各大鼠的血浆浓度； AZT(ng/ml)聚谷氨酸-AZT(ng/ml) 小时 大鼠#1 大鼠 #2 大鼠#3 大鼠 #4 大鼠 #5 大鼠 #1 大鼠 #2 大鼠 #3 大鼠 #4 大鼠 #506 4 2 9 14 2 3 3 3 10.54520 2108 2657 1978 690 1562 779 2084 1015 8451.52275 970 1127 653 418 1775 633 1736 532 10323598 132 200 94 93 1110 367 1713 156 520579 25 78 26 39 46 169 766 35 55816 18 12 4 5 55 224 62 89 312101 38 28 2 6 8 108 118 3 152413 12 4 8 3 2 4 17 2 4
表16.聚谷氨酸-AZT(TM-113)相对AZT的平均血浆浓度小时 AZT PolyGlu-AZT(TM-113)(ng/ml)(ng/ml)07+/-52+/-0.90.52391+/-13921257+/-5551.51089+/-7181142+/-5913223+/-214773+/-634549+/-27214+/-313811+/-687+/-831236+/-4250+/-57248+/-56+/-6
聚谷氨酸-AZT(TM-113)相对AZT的血浆浓度曲线
各动物的血浆水平示于表15。平均血浆水平示于表16。如上图所示，AZT血浆水平在0.5小时达到顶端并在1.5小时后迅速下降，其中用于聚谷氨酸-AZT的AZT水平在0.5小时显著较低且在0.5小时内不迅速下降。用于聚谷氨酸-AZT结合物的AZT血浆水平保持高位(＞3小时)长于单体AZT对照(＜4小时)。血浆浓度曲线在约1.5小时交叉。药代动力学参数概括于表17。聚谷氨酸-AZT结合物的平均峰值水平浓度(Cmax)显著较低。此外，聚谷氨酸-AZT结合物的平均峰值浓度时间(Tmax)显著更长。聚谷氨酸-AZT(TN-113)结合物的平均AUC约为124％的AZT平均AUC。
表17.聚谷氨酸-AZT(TM-113)相对AZT的平均药代动力学参数 Cmax+/-SD(ng/ml) Tmax+/-SD(ng/ml) AUC 0-24小时+/-SD (ng/ml) 剂型 AZT 2391+/-13920.5+/-04,044+/-2,689 聚谷氨酸-AZT(TM-113) 1229+/-5170.9+/-0.555,000+/-3,047
XIB-聚谷氨酸-叠氮胸苷(AZT)结合物的体内性能(大鼠模型)
(批号TM-248，43％ AZT含量)
聚谷氨酸-AZT结合物在雄性Sprague Dawley大鼠(~250g)中测试。固定剂量在碳酸氢钠溶液中口头传递，溶液包含聚谷氨酸-AZT结合物或AZT。
结合物TM-248中的AZT含量估计为43％，以UV分光光度测定为基础。聚谷氨酸-AZT结合物以含7.5mg/kg AZT的剂量给予5只大鼠。相当于聚谷氨酸-AZT(TM-248)所含AZT的AZT剂量也给予5只大鼠。
剂量在零时用管饲注射器口头传递给大鼠。血浆在传递聚谷氨酸-AZT(TM-248)后0.5、1、2、3、4、6和9小时以及给予相等AZT剂量的大鼠中收集。血浆AZT浓度通过ELISA用商业购买试剂盒(AZT ELISA，产品#400110，Neogen Corporation，Lexington，KY)确定。
表18.喂聚谷氨酸-AZT(TM-248)相对喂AZT的各大鼠的血浆浓度； AZT 聚谷氨酸-AZT(ng/ml)小时大鼠#1大鼠#2 大鼠#3大鼠#4 大鼠#1 大鼠#2 大鼠#3 大鼠#40 0 2 1 000 1 10.5 600 535 175 215821307 277 3121 303 71 10 111111365 440 2822 140 0 4 6779664 287 273 63 10 1 0574965 528 734 69 30 5 4160569 296 436 36 11 9 612190 79 79 10 37 14 820192 27 39
表19.聚谷氨酸-AZT(TM-248)相对AZT的平均血浆浓度小时AZT PolyGlu-AZT(TM-248)(ng/ml)(ng/ml)01+/-11+/-10.5333+/-280620+/-478196+/-141800+/-521238+/-68439+/-346319+/-30535+/-365427+/-30267+/-226616+/-1472+/-85917+/-1370+/-82
聚谷氨酸-AZT(TM-113)相对AZT的血浆浓度曲线
各动物的血浆水平示于表18。平均血浆水平示于表19。如上图所示，AZT血浆水平在0.5小时达到顶端并在1小时后迅速下降，其中用于聚谷氨酸-AZT的AZT水平在0.5小时保持较高直到4小时。药代动力学参数概括于表20。聚谷氨酸-AZT结合物(TM-248)的Cmax比AZT增加149％。聚谷氨酸-AZT结合物(TM-248)的平均AUC比AZT增加598％。此外，聚谷氨酸-AZT结合物的平均峰值浓度时间(Tmax)显著更长。此例子清楚描述了吸收提高和持续释放都能通过共价附着谷氨酸聚合物来提供给AZT。
表20.聚谷氨酸-AZT(TM-248)相对AZT的平均药代动力学参数 Cmax+/-SD(ng/ml) Tmax+/-SD(ng/ml) AUC 0-24小时+/-SD (ng/ml)剂型AZT 333+/-2800.5+/-0 398+/-401聚谷氨酸-AZT(TM-248) 829+/-4910.875+/-.25 2,777+/-1,811
XII活性剂列表
附于载体肽的活性剂能有1个或多个不同官能度。官能度包括胺、羧酸、醇、酮、氨基(或其化学等价物)、硫醇或硫酸盐。这些活性剂、其官能度和与载体肽附着位点的例子在下面的部分中提供。
XIIA-通过胺或氨基
阿德福韦Dipivoxil
阿德福韦Dipivoxil是用于治疗AIDS的已知药物剂。其化学名是[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亚膦基]二(羟亚甲基)-2，2-二甲基丙酸。其结构是
阿德福韦Dipivoxil可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。在本发明中，阿德福韦dipivoxil经氨基共价附于肽。
Alendronate
Alendronate是用于控制男性中骨质疏松的已知药物剂。其化学名是(4-氨基-1-羟亚丁基)二膦酸。其结构是
Alendronate是纳入本文供参考的美国专利号4,621,077；5,358,941；5,681,950；5,804,570；5,849,726；6,008,207和6,090,410的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，alendronate经氨基共价附于肽。
氨磷汀
氨磷汀是用于治疗头和颈部癌的已知药物剂，癌进行手术后放疗。此药物是细胞保护剂。它用作癌症治疗中化疗和放疗的辅助物。其化学名是2-[(3-氨丙基)-氨基]乙烷硫醇磷酸二氢盐。其结构是
氨磷汀是纳入本文供参考的美国专利号5,424,471；5,591,731和5,994,409的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氨磷汀经氨基共价附于肽。
氨氯地平Besylate
氨氯地平Besylate是用于治疗和防止心肌梗塞和中风的已知药物剂。其化学名是2-[(2-氨基乙氧基)甲基]4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-二羧酸吡啶，3-乙基5-甲基单苯磺酸酯。其结构是
氨氯地平Besylate是纳入本文供参考的美国专利号4,572,909和4,879,303的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氨氯地平besylate经氨基共价附于肽。
阿司咪唑
阿司咪唑是用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性自发性风疹的已知药物剂。其化学名是1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]4-哌啶]-1H-苯并咪唑-2-胺。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，阿司咪唑经胺基团共价附于肽。
咪唑硫嘌呤
咪唑硫嘌呤是用于治疗器官移植排斥的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，咪唑硫嘌呤经胺基团共价附于肽。
胆汁酸转运抑制剂
本发明的胆汁酸转运抑制剂是用于治疗高胆甾醇血的已知药物剂。其化学名是(3R，5R)-1-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮-1，1-二氧化物。其结构是
本发明的胆汁酸转运抑制剂是WO 96/5188(1996)的主题，它以纳入本文供参考的美国专利申请288527(1994)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，胆汁酸转运抑制剂经氨基共价附于肽。
安非他酮
安非他酮是用于戒烟治疗和抑郁症治疗的已知药物剂。其化学名是1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲乙基)氨基]-1-丙酮。其结构是
安非他酮是纳入本文供参考的美国专利号5,358,970；5,427,798；5,731,000；5,763,493和Re.33,994的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，安非他酮经氨基共价附于肽。
卡麦角林
卡麦角林是用于治疗帕金森氏症的已知药物剂。其化学名是(8β)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-[(乙氨基)羰基]-6-(2-丙烯基)麦角灵-8-氨甲酰。其结构是
卡麦角林是纳入本文供参考的美国专利号4,526,892的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，卡麦角林经氨基共价附于肽。
卡铂
卡铂是用于治疗卵巢癌的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，卡铂经胺基团共价附于肽。
头孢泊肟Proxetil
头孢泊肟Proxetil是已知药物剂，用于治疗上和下呼吸道、皮肤和尿道的轻微到中等感染以及性传播疾病。其化学名是[6R-[6α，7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-氧代-5-硫代-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙酯。其结构是
头孢泊肟Proxetil是纳入本文供参考的EP 49118B(1986)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，头孢泊肟proxetil经氨基共价附于肽。
头孢丙烯
头孢丙烯是已知药物剂，用于治疗上呼吸道感染、中耳炎、慢性支气管炎急性恶化和皮肤感染。其化学名是[6R-[6α，7β(R*)]]-7-[[氨基(4-羟苯基)乙酰]氨基-8-氧-3-(1-丙烯基)-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构是
头孢丙烯是GB 2135305 B(1987)的主题，以纳入本文供参考的美国专利申请序列号461993(1983)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，头孢丙烯经羧酸或氨基共价附于肽。
甲氨二氮草
甲氨二氮草是用于治疗忧虑和紧张的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，甲氨二氮草经氨基共价附于肽。
胆碱能通道调节物
胆碱能通道调节物是用于治疗疼痛已知药物剂。其化学名是(R)-2-氯-5-(2-吖丁啶甲氧基)吡啶。其结构是
胆碱能通道调节物是WO 96/40682(1996)的主题，以纳入本文供参考的优先美国专利申请474873为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，胆碱能通道调节物经胺基团共价附于肽。
西沙必利
西沙必利是用于治疗胃肠活动疾病的已知药物剂。其化学名是顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]3-甲氧基-4-哌啶]-2-甲氧基苯甲酰胺。其结构是
西沙必利是纳入本文供参考的美国专利号4,962,115的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，西沙必利经氨基共价附于肽。
顺式铂氨
顺式铂氨是用于治疗膀胱和卵巢癌的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
顺式铂氨是纳入本文供参考的美国专利号5,562,925的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，顺式铂氨经氨基共价附于肽。
氯氮平
氯氮平是用于治疗精神疾病的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，氯氮平经氨基共价附于肽。
考来替泊
考来替泊是用于治疗高胆甾醇血的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。盐酸考来替泊是二乙烯三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，包含二级和三级胺，5个胺氮中约1个用氯化物质子化。在本发明中，考来替泊经一个氨基共价附于肽。
环磷酰胺
环磷酰胺是已知药物剂，用于治疗骨髓及外骨髓增殖和淋巴增殖疾病和恶性固体。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，环磷酰胺经氨基共价附于肽。
去氨加压素
去氨加压素是用于治疗小便失禁的已知药物剂。其化学名是1-(3-巯基丙酸)-8-D-精氨酸-抗利尿激素。其结构是
去氨加压素是纳入本文供参考的美国专利号5,047,398；5,500,413；5,674,850和5,763,407的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，去氨加压素经连接氨基的酰胺键共价附于肽。
右旋安非他命
右旋安非他命是用于治疗嗜眠症和注意缺陷过兴奋紊乱的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，右旋安非他命经氨基共价附于肽。
甲磺酰酸多拉司琼
甲磺酰酸多拉司琼是用于治疗反胃和化疗相关呕吐的已知药物剂。其化学名是1H-吲哚-3-羧酸反式-八氢-3-氧-2，6-甲烷-2H-喹嗪-8-基酯。其结构是
甲磺酰酸多拉司琼是纳入本文供参考的美国专利号4,906,775的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，甲磺酰酸多拉司琼经氨基共价附于肽。
多沙唑嗪
多沙唑嗪是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹嗪)(喹唑啉基)-4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-2-基)羰基]piperizine。其结构是
多沙唑嗪是纳入本文供参考的美国专利号GB 2007656 B(1982)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，多沙唑嗪经氨基共价附于肽。
度洛西汀
度洛西汀是用于治疗抑郁症的已知药物剂。其化学名是(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙酰胺。其结构是
度洛西汀是纳入本文供参考的273658 B(1990)、优先US 945122(1986)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，度洛西汀经氨基共价附于肽。
泛昔洛韦
泛昔洛韦是用于治疗病毒感染的已知药物剂。其化学名是2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇二乙酸。其结构是
泛昔洛韦是纳入本文供参考的EP 182024 B(1991)和美国专利号5,246,937的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，泛昔洛韦经氨基共价附于肽。
法莫替丁
法莫替丁是用于治疗溃疡和心痛的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，法莫替丁经氨基共价附于肽。
非洛地平
非洛地平是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯。其结构是
非洛地平是纳入本文供参考的美国专利号4,264,611和4,803,081的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，非洛地平经胺基团共价附于肽。
乙酸氟卡尼
乙酸氟卡尼是用于治疗心律不齐的已知药物剂。其化学名是N-(2-哌啶甲基)-2，5-二(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺。其结构是
乙酸氟卡尼是纳入本文供参考的美国专利号4,642,384的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，乙酸氟卡尼经氨基共价附于肽。
氟西汀
氟西汀是用于治疗抑郁症的已知药物剂。其化学名是(N-甲基3-(p-三氟甲基苯氧基)-3-苯丙胺。其结构是
氟西汀是纳入本文供参考的美国专利号4,329,356的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氟西汀经氨基共价附于肽。
马来酸氟伏沙明
马来酸氟伏沙明是用于治疗抑郁症和忧虑的已知药物剂。其化学名是5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟。其结构是
马来酸氟伏沙明是纳入本文供参考的GB1535226(1978)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，马来酸氟伏沙明经氨基共价附于肽。
二氢氯噻和氨苯蝶啶
二氢氯噻和氨苯蝶啶是一起用于治疗浮肿和高血压的已知药物剂。氨苯蝶啶的化学结构是
二氢氯噻的化学结构是
在本发明中，氨苯蝶啶经胺基团共价附于肽。
伊拉地平
伊拉地平是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是4-(4-苯并呋喃基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基1-甲基乙基酯。其结构是
在本发明中，伊拉地平经胺基团共价附于肽。
拉莫三嗪
拉莫三嗪是用于治疗癫痫症、精神病和抑郁症的已知药物剂。其化学名是6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪-3，5-二胺。其结构是
拉莫三嗪是纳入本文供参考的美国专利号4,602,017和5,698,226的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，拉莫三嗪经氨基共价附于肽。
D-哌醋甲酯
D-哌醋甲酯是用于治疗注意缺陷疾病的已知药物剂。其化学名是(αR，2R)-α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯。其结构是
D-哌醋甲酯是美国专利号2,507,631(1950)和WO 99/16439(1999)的主题，以美国专利申请号937684(1997)为基础，它们都纳入本文供参考，描述如何制作此药物。在本发明中，D-哌醋甲酯经氨基共价附于肽。
哌醋甲酯
哌醋甲酯是用于治疗注意缺陷疾病的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的哌醋甲酯。在本发明中，哌醋甲酯经氨基共价附于肽。
美托拉宗
美托拉宗是用于治疗浮肿和高血压的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的美托拉宗。在本发明中，美托拉宗经胺基团共价附于肽。
那拉曲坦
那拉曲坦是用于治疗偏头痛的已知药物剂。其化学名是N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶)-1H-吲哚-5-乙磺胺。其结构是
那拉曲坦是纳入本文供参考的美国专利号4997841的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的那拉曲坦。在本发明中，那拉曲坦经氨基和连接体共价附于肽。连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
硝苯吡啶
硝苯吡啶是用于治疗高血压和绞痛的已知药物剂。其结构是
硝苯吡啶是纳入本文供参考的美国专利号4327725；4612008；4765989；4783337和5264446的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的硝苯吡啶。在本发明中，硝苯吡啶经胺基团共价附于肽。
尼莫地平
尼莫地平是已知药物剂，用于治疗偏头痛、认知缺陷、阿尔茨海默氏病和脑局部缺血。其化学名是1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙基1-甲基乙基酯。其结构是
尼莫地平是纳入本文供参考的美国专利号4406906的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的尼莫地平。在本发明中，尼莫地平经胺基团共价附于肽。
尼索地平
尼索地平是用于治疗绞痛和高血压的已知药物剂。其化学名是1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲基2-甲基丙基酯。其结构是
尼索地平是纳入本文供参考的美国专利号4,892,741的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的尼索地平。在本发明中，尼索地平经胺基团共价附于肽。
去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂
本发明的去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂用于治疗注意缺陷过兴奋紊乱(ADHA)。其化学名是[2S-(2α，3α，5α)]-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-盐酸吗啉。其结构是
本发明的去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂是纳入本文供参考的EP 426416B(1994)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂经氨基共价附于肽。
去甲阿司咪唑
去甲阿司咪唑是用于治疗过敏的已知药物剂。其化学名是1-[(4-氟苯基)甲基]-N-4-哌啶-1H-苯并咪唑-2-胺。其结构是
去甲阿司咪唑是纳入本文供参考的EP 5318 B 1982、优先US 892534 1978、WO 94/7495、优先US 940054 1992的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的去甲阿司咪唑。在本发明中，去甲阿司咪唑经氨基共价附于肽。
去甲替林
去甲替林是用于治疗抑郁症的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的去甲替林。在本发明中，去甲替林经氨基共价附于肽。
乙酸奥曲肽
乙酸奥曲肽是已知药物剂，用于治疗阿尔茨海默氏病、癌症、病毒感染、牛皮癣、痢疾、糖尿病、疼痛和肢端肥大症。其化学名是[R-(R*，R*)]-D-苯基丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯基丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱环酰胺(cysteinamide cyclic)(2-7)-二硫化物。其结构是
乙酸奥曲肽是纳入本文供参考的美国专利号4,395,403；5,538,739；5,639,480；5,668,530；5,922,338和5922682的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的乙酸奥曲肽。在本发明中，乙酸奥曲肽经氨基共价附于肽。
奥氮平
奥氮平是用于治疗精神分裂症和精神病的已知药物剂。其化学名是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪)-10H-噻吩[2，3-b][1，5]苯并二氮。其结构是
奥氮平是纳入本文供参考的美国专利号5,229,382；5,605,897；5,736,541和5,919,485的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的奥氮平。在本发明中，奥氮平经胺基团和连接体共价附于肽。连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Pamidronate
Pamidronate是用于治疗骨质疏松症和癌症的已知药物剂。其化学名是(3-氨基-1-羟亚丙基)二膦酸。其结构是
Pamidronate是纳入本文供参考的美国专利号4,711,880的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的pamidronate。在本发明中，pamidronate经氨基共价附于肽。
帕罗西汀
帕罗西汀是已知药物剂，用于治疗抑郁症、强迫性疾病、忧虑和恐慌症。其化学名是(3S，4R)-3-[(1，3-苯并二氧-5-基oxy)甲基]-4-(4-氟苯基)盐酸哌啶。其结构是
帕罗西汀是纳入本文供参考的美国专利号4,721,723；4,839,177；5,422,123；5,789,449；5,872,132；5,900,423；6,063,927和6,080,759的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的帕罗西汀。在本发明中，帕罗西汀经氨基共价附于肽。
匹莫林
匹莫林是用于治疗注意缺陷过兴奋紊乱的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的匹莫林。在本发明中，匹莫林经氨基共价附于肽。
培高利特
培高利特是用于治疗帕金森氏症和抑郁症的已知药物剂。其化学名是(8β)-8-[(甲基硫醇)甲基]-6-丙基麦角灵。其结构是
培高利特是纳入本文供参考的美国专利号4,116,182；4,797,405和5,114,948的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的培高利特。在本发明中，活性剂经氨基和连接体共价附于肽。
普拉克索
普拉克索是用于治疗帕金森氏症和抑郁症的已知药物剂。其化学名是(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)-苯并噻唑。其结构是
普拉克索是纳入本文供参考的美国专利号4,843,086和4,886,812的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的普拉克索。在本发明中，普拉克索经氨基共价附于肽。
Remacemide
Remacemide是已知药物剂，用于治疗癫痫症、帕金森氏症和神经变性。其化学名是2-氨基N-(1-甲基-1，2-二苯乙基)乙酰胺。其结构是
Remacemide是纳入本文供参考的EP 279937 B 1991、优先US 11982 1987和WO 93/21910 1993的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的remacemide。在本发明中，remacemide经氨基共价附于肽。
Repinotan
Repinotan是用于治疗中风和外伤的已知药物剂。其化学名是(R)-2-[4-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并呲喃-2-基)甲基]氨基]丁基]-1，2-benziso噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物。其结构是
Repinotan是纳入本文供参考的美国专利号5,137,901的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的repinotan。在本发明中，repinotan经氨基共价附于肽。
利鲁唑
利鲁唑是用于治疗肌萎缩性侧索硬化的已知药物剂。其化学名是6-(三氟甲氧基)-2-苯并噻唑胺。其结构是
利鲁唑是纳入本文供参考的EP 50551 B 1984、EP 282971 A 1998(优先US 264281987)和EP 305277 A 1989的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的利鲁唑。在本发明中，利鲁唑经氨基共价附于肽。
金钢乙胺
金钢乙胺是用于治疗病毒感染和锥虫病的已知药物剂。其化学名是α-甲基-1-金刚烷甲胺。其结构是
金钢乙胺是纳入本文供参考的GB 1069563 1967、优先US 297233 1963、EP162444B 1990、优先US 613374 1984的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的金钢乙胺。在本发明中，金钢乙胺经氨基共价附于肽。
苯甲酸利扎曲普坦
苯甲酸利扎曲普坦是用于治疗偏头痛的已知药物剂。其化学名是N，N-二甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-乙胺。其结构是
苯甲酸利扎曲普坦是纳入本文供参考的美国专利号4,371,516；5,298,520；5,457,895和5,602,162的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的苯甲酸利扎曲普坦。在本发明中，苯甲酸利扎曲普坦经氨基和连接体共价附于肽。
Satraplatin
Satraplatin是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是Satraplatin。其结构是
Satraplatin是纳入本文供参考的EP 328274 B 1994、优先US 151674 1988的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的satraplatin。在本发明中，satraplatin经氨基共价附于肽。
舍曲林
舍曲林是已知药物剂，用于治疗抑郁症、强迫性疾病、忧虑、恐慌症、性功能紊乱和肥胖。其化学名是(1S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺。其结构是
舍曲林是纳入本文供参考的美国专利号4,536,518；4,962,128和5,248,699的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的舍曲林。在本发明中，舍曲林经胺基团共价附于肽。
Sevelamer
Sevelamer是用于治疗肾病的已知药物剂。其化学名是2-丙烯-1-胺，与(氯甲基)环氧乙烷的聚合物。其结构是
Sevelamer是纳入本文供参考的美国专利号5,496,545和5,667,775的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的sevelamer。在本发明中，sevelamer经任意氨基共价附于肽。
钠通道阻断物
本发明的钠通道阻断物是用于治疗疼痛的已知药物剂。其化学名是(5R)-5-(2，3-二氯苯基)-6-(氟甲基)-2，4-嘧啶二胺。其结构是
钠通道阻断物是纳入本文供参考的WO 97/9317(1997)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，钠通道阻断物经任意氨基共价附于肽。
舒马普坦
舒马普坦是用于治疗偏头痛的已知药物剂。其化学名是3-[2-(二甲胺)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲基磺胺。其结构是
舒马普坦是纳入本文供参考的美国专利号4816470和5037845的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的舒马普坦。在本发明中，舒马普坦经胺基团和连接体共价附于肽。连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Tabimorelin
Tabimorelin是用于治疗激素缺陷的已知药物剂。其化学名是N-[(2E)-5-氨基-5-甲基-1-氧-2-己烯]-N-甲基-3-(2-萘)-D-丙氨酰-N，N-α-二甲基-D-苯丙酰胺。其结构是
Tabimorelin是纳入本文供参考的WO 97/23508 1997的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的tabimorelin。在本发明中，tabimorelin经胺基团共价附于肽。
坦洛新
坦洛新是用于治疗良性前列腺肥大的已知药物剂。其化学名是R-(-)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺。其结构是
坦洛新是纳入本文供参考的美国专利号4,731,478；4,703,063；4,772,475和4,868,216的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的坦洛新。在本发明中，坦洛新经氨基共价附于肽。
Tenofovir
Tenofovir disoproxil是用于治疗HIV的已知药物剂。其化学名是[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸。其结构是
Tenofovir disoproxil是纳入本文供参考的WO 94/3467 1994、优先US 9256101992的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的tenofovirdisoproxil。在本发明中，tenofovir disoproxil经氨基共价附于肽。
特拉唑嗪
特拉唑嗪是用于治疗良性前列腺肥大和高血压的已知药物剂。其化学名是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉)-4-[(四氢-2-呋喃)羰基]哌嗪。其结构是
特拉唑嗪是纳入本文供参考的GB 1517403 1978、优先US 621980 1975、GB1591490 1981、优先US 821675 1977、WO 92/73 1992、优先US 546349 1990和US 5294615 1994的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的特拉唑嗪。在本发明中，特拉唑嗪经氨基共价附于肽。
替拉扎明
替拉扎明是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物。其结构是
替拉扎明是纳入本文供参考的WO 91/4028、优先PCT/US/4112 1989的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的替拉扎明。在本发明中，替拉扎明经胺基团共价附于肽。
替扎尼定
替扎尼定是用于治疗肌肉痉挛的已知药物剂。其化学名是5-氯-N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2，1，3-苯并噻唑-4-胺。其结构是
替扎尼定是纳入本文供参考的GB 1429926 1976和GB 1559811 1980的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的替扎尼定。在本发明中，替扎尼定经胺基团共价附于肽。
托莫西汀
托莫西汀是用于治疗注意缺陷疾病的已知药物剂。其化学名是(γR)-N-甲基-γ-(2-甲基苯氧基)苯丙胺。其结构是
托莫西汀是纳入本文供参考的US 4314081 1980、EP 52492 B 1984、优先US206498 198的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的托莫西汀。在本发明中，托莫西汀经胺基团共价附于肽。
托吡酯
托吡酯是用于治疗癫痫症、精神病和抑郁症的已知药物剂。其化学名是2，34，5-二-O-(1-甲基乙缩醛)-β-D-磺胺吡喃果糖(sulfamate)。其结构是
托吡酯是纳入本文供参考的美国专利号4,513,006的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的托吡酯。在本发明中，托吡酯经氨基共价附于肽。
Toresemide
Toresemide是用于治疗高血压和心力衰竭的已知药物剂。其化学名是N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺胺。其结构是
Toresemide是纳入本文供参考的美国专利号4,861,786和RE34672的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的toresemide。在本发明中，toresemide经胺基团共价附于肽。
氨苯蝶啶
氨苯蝶啶是用于治疗浮肿的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的氨苯蝶啶。在本发明中，氨苯蝶啶经氨基共价附于肽。
Valacyclovir
Valacyclovir是用于治疗病毒感染的已知药物剂。其化学名是2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-L-缬氨酸乙酯。其结构是
Valacyclovir是纳入本文供参考的美国专利号4,957,924的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，valacyclovir经氨基共价附于肽。
伐地昔布
伐地昔布是用于治疗关节炎和疼痛的已知药物剂。其化学名是4-(5-甲基-3-苯基-4-异唑基)苯磺酰胺。其结构是
伐地昔布是纳入本文供参考的WO 96/25405 1996、优先US 387680 1995的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的伐地昔布。在本发明中，伐地昔布经氨基共价附于肽。
Zolmitriptan
Zolmitriptan是用于治疗偏头痛的已知药物剂。其化学名是(4S)-4-[[3-[2-(二甲胺)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-恶唑烷酮。其结构是
Zolmitriptan是纳入本文供参考的美国专利号5,466,699和5,863,935的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的zolmitriptan。在本发明中，zolmitriptan经胺基团和连接体共价附于肽。
XIIB-通过羧酸基团
乙酰水杨酸
乙酰水杨酸是用于治疗小疼痛和痛苦的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。在本发明中，乙酰水杨酸经羧酸基团共价附于肽。
阿维A
阿维A是用于治疗牛皮癣的已知药物剂。其化学名是(所有E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-nonatetraenoic酸。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，阿维A经羧酸基团共价附于肽。
坎沙曲
坎沙曲是用于治疗心力衰竭和高血压的已知药物剂。其化学名是4-[[[1-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-羟丙基]环戊基]羰基]氨基]-环己羧酸。其结构是
坎沙曲是纳入本文供参考的EP 274234 B(1991)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，坎沙曲经羧酸基团共价附于肽。
头孢唑啉
头孢唑啉是已知药物剂，用于治疗感性细菌引起的呼吸道感染、尿道感染、皮肤和皮肤结构感染、胆道感染、骨和关节感染、生殖器感染、败血病和心内膜炎。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，头孢唑啉经羧酸基团共价附于肽。
头孢地尼
头孢地尼是已知药物剂，用于治疗急性下颚窦炎、慢性支气管炎急性恶化、咽炎、扁桃体炎、群体-获得性肺炎和细菌皮肤感染。其化学名是[6R-[6α，7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(羟亚氨基)乙酰]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构是
头孢地尼是EP 105459 B(1989)的主题，以纳入本文供参考的美国专利申请序列号428,970(1982)和EP 304019B(1995)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，头孢地尼经羧酸基团共价附于肽。
头孢克肟
头孢克肟是已知药物剂，用于治疗呼吸道感染、淋病、胆道感染和小儿中耳炎。其化学名是[6R-[6α，7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构是
头孢克肟是纳入本文供参考的EP 30360 B(1987)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，头孢克肟经羧酸基团共价附于肽。
头孢噻肟
头孢噻肟是已知药物剂，用于治疗感性细菌引起的严重骨和关节感染、严重腹内和妇科感染(包括腹膜炎、子宫内膜炎、盆腔炎症、盆腔蜂窝组织炎)、脑膜炎和其它CNS感染、严重下呼吸道感染(包括肺炎)、菌血症/败血病、严重皮肤和皮肤结构感染、严重尿道感染。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其化学名是(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)乙醛氨]-8-氧-3-乙烯基-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，72(Z)-[O-(羧甲基)肟]。在本发明中，头孢噻肟经羧酸基团共价附于肽。
头孢替坦
头孢替坦是已知药物剂，用于治疗败血病、泌尿生殖器、胆和呼吸道感染、手术后伤口感染预防。其化学名是[6R-(6α，7α)]-7-[[[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧乙缩醛)-1，3-二噻烷-2-基]羰基]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构是
头孢替坦是纳入本文供参考的GB 1604739(1981)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，头孢替坦经羧酸基团共价附于肽。
头孢西汀
头孢西汀是已知药物剂，用于治疗感性细菌引起的下呼吸道感染、皮肤和皮肤结构、骨和关节、尿道的严重感染；败血病；妇科感染(包括子宫内膜炎、盆腔蜂窝组织炎和盆腔炎症)；腹内感染(包括腹膜炎和腹内脓肿)。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，头孢西汀经羧酸基团共价附于肽。
头孢他啶
头孢他啶是用于治疗细菌感染的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，头孢他啶经羧酸基团共价附于肽。
头孢布烯
头孢布烯是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是[6R-[6α，7β(Z)]]-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基-1-氧-2-丁烯基]氨基]-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构是
头孢布烯是纳入本文供参考的EP 136721 B(1993)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，头孢布烯经羧酸基团共价附于肽。
头孢呋辛
头孢呋辛是用于治疗细菌感染的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，头孢呋辛经羧酸基团共价附于肽。
西替利嗪
西替利嗪是用于治疗过敏性鼻炎的已知药物剂。其化学名是[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪]乙氧基]乙酸。其结构是
西替利嗪是纳入本文供参考的美国专利号4,525,358的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，西替利嗪经羧酸基团共价附于肽。
Chlorazepate缓释制剂
Chlorazepate缓释制剂是用于治疗忧虑症的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，chlorazepate缓释制剂经羧酸基团共价附于肽。
缩胆囊素拮抗物
本发明的缩胆囊素拮抗物是用于治疗忧虑的已知药物剂。它是[1S-[1α，2β[S*(S*)]，4α]]-4-[[2-[[3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-[[[(1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧]羰基]氨基]丙基]氨基]-1-苯乙基]氨基]-4-氧丁酸化合物与甲葡胺的组合(1∶1)。其结构是
缩胆囊素拮抗物是纳入本文供参考的WO 93/897 1993、优先US 729271 1991的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的缩胆囊素拮抗物。在本发明中，缩胆囊素拮抗物经羧酸基团共价附于肽。
Cilomilast
Cilomilast是用于治疗哮喘的已知药物剂。其化学名是顺式-4-氰-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己羧酸。其结构是
Cilomilast是WO 93/19749(1993)的主题，以纳入本文供参考的优先US专利申请862030(1992)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，cilomilast经羧酸基团共价附于肽。
Divalproex
Divalproex是已知药物剂，用于治疗癫痫症、偏头痛、精神分裂症和抑郁症。其化学名是2-丙基戊酸。其结构是
Divalproex是纳入本文供参考的美国专利号4,988,731和5,212,326的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，divalproex经羧酸基团共价附于肽。
Eptifibatide
Eptifibatide是已知药物剂，用于治疗血栓症、绞痛、心肌梗塞和心瓣术后再狭窄。其化学名是N6-(氨基亚氨甲基)-N2-(3-巯基-1-羟丙基)-L-赖氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-L-半胱氨酸环酰胺(1-6)-二硫化物。其结构是
Eptifibatide是纳入本文供参考的美国专利号5,686,570；5,756,451和5,807,825的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，eptifibatide经羧酸基团共价附于肽。
依托度酸
依托度酸是用于治疗炎症的已知药物剂。其化学名是1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸。其结构是
依托度酸是纳入本文供参考的美国专利号4,966,768的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，依托度酸经羧酸基团共价附于肽。
依托泊甙
依托泊甙是用于治疗炎症的已知药物剂。其化学名是1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸。其结构是
依托泊甙是GB 1391005(1975)的主题，以纳入本文供参考的优先US专利申请148895(1971)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，依托泊甙经羧酸基团共价附于肽。
非索非那定
非索非那定是用于治疗季节性过敏性鼻炎的已知药物剂。其化学名是4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶]丁基]-α，α-二甲基]苯乙酸。其结构是
非索非那定是纳入本文供参考的美国专利号4,254,129；5,578,610；5,855,912；5,932,247和6,037,353的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，非索非那定经羧酸基团共价附于肽。
福辛普利
福辛普利是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是[1[S*(R*)]，2α.，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-羟丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)膦基]乙酰]-L-脯氨酸。其结构是
福辛普利是纳入本文供参考的美国专利号4,337,201；4,384,123和5,006,344的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，福辛普利经羧酸基团共价附于肽。
利尿磺胺
利尿磺胺是用于治疗浮肿和高血压的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，利尿磺胺经羧酸基团共价附于肽。
吉非贝齐
吉非贝齐是用于治疗高脂血的已知药物剂。其化学名是5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。其结构是
吉非贝齐是GB 1225575(1971)的主题，以纳入本文供参考的美国专利申请73046(1968)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，吉非贝齐经羧酸基团共价附于肽。
异丁苯丙酸
异丁苯丙酸是用于治疗疼痛和关节炎的已知药物剂。其结构是
在本发明中，异丁苯丙酸经羧酸基团共价附于肽。
异维A酸
异维A酸是用于治疗痤疮的已知药物剂。其结构是
异维A酸是纳入本文供参考的EP 150 B(1981)和UK 2037766 B(1983)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，异维A酸经羧酸基团共价附于肽。
酮洛芬
酮洛芬是用于治疗关节炎和疼痛的已知药物剂。其结构是
在本发明中，酮洛芬经羧酸基团共价附于肽。
酮咯酸
酮咯酸是用于治疗疼痛的已知药物剂。其化学名是(+，-)-5-苯甲酰-2，3-二氢-1H-pyrrolizine-1-羧酸。其结构是
酮咯酸是GB 1554057(1979)的主题，以纳入本文供参考的优选专利申请US704909(1976)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，酮咯酸经羧酸基团共价附于肽。
左旋肉碱
左旋肉碱是用于治疗心血管病和脓毒性休克的已知药物剂。其化学名是(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-氢氧化丙铵。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的左旋肉碱。在本发明中，左旋肉碱经羧酸基团共价附于肽。
左旋西替利嗪
左旋西替利嗪是用于治疗鼻炎的已知药物剂。其化学名是[2-[4-[(R)-(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪]乙氧基乙酸。其结构是
左旋西替利嗪是纳入本文供参考的EP 58146 B(1984)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的左旋西替利嗪。在本发明中，左旋西替利嗪经羧酸基团共价附于肽。
左氧氟沙星
左氧氟沙星是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-7-氧-7H-吡哆[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸。其结构是
左氧氟沙星是纳入本文供参考的EP 206283(1993)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的左氧氟沙星。在本发明中，左氧氟沙星经羧酸基团共价附于肽。
美罗培南
美罗培南是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。其结构是
美罗培南是纳入本文供参考的EP 126587 B 1995和EP 256377 B 1992的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的美罗培南。在本发明中，美罗培南经羧酸基团共价附于肽。
Mitiglinide
Mitiglinide是用于治疗糖尿病的已知药物剂。其化学名是[2(S)-顺式]-八氢-γ-氧-α-(苯基甲基)-2H-异吲哚-2-丁酸。其结构是
Mitiglinide是纳入本文供参考的EP 507534 B 1992的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的mitiglinide。在本发明中，mitiglinide经羧酸基团共价附于肽。
孟鲁司特
孟鲁司特是用于治疗哮喘的已知药物剂。其化学名是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]-环丙乙酸。其结构是
孟鲁司特是纳入本文供参考的美国专利号5,565,473的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的孟鲁司特。在本发明中，孟鲁司特经羧酸基团共价附于肽。
孟鲁司特和非索非那定
孟鲁司特是用于治疗哮喘的已知药物剂。其化学名是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]-环丙乙酸。其结构是
非索非那定是用于治疗季节性过敏性鼻炎的已知药物剂。其化学名是4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的孟鲁司特和非索非那定。在本发明中，孟鲁司特和非索非那定经它们各自的羧酸基团共价附于肽。
甲氧萘丙酸
甲氧萘丙酸是用于治疗疼痛和关节炎的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的甲氧萘丙酸。在本发明中，甲氧萘丙酸经羧酸基团共价附于肽。
氧氟沙星
氧氟沙星是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-7-氧-7H-吡哆[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸。其结构是
氧氟沙星是纳入本文供参考的美国专利号4382892的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的氧氟沙星。在本发明中，氧氟沙星经羧酸基团共价附于肽。
奥沙普秦
奥沙普秦是用于治疗炎症的已知药物剂。其化学名是4，5-二苯-2-唑丙酸。其结构是
奥沙普秦是纳入本文供参考的GB 1206403 1970的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的奥沙普秦。在本发明中，奥沙普秦经羧酸基团共价附于肽。
Pemetrexed
Pemetrexed是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰-L-谷氨酸。其结构是
Pemetrexed是纳入本文供参考的EP 432677 B(1996)、优先US 448742(1989)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的pemetrexed。在本发明中，pemetrexed经羧酸基团共价附于肽。
青霉素V
青霉素V是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的青霉素V。在本发明中，青霉素V经羧酸基团共价附于肽。
哌拉西林
哌拉西林是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的哌拉西林。在本发明中，哌拉西林经羧酸基团共价附于肽。
瑞格列奈
瑞格列奈是用于治疗糖尿病的已知药物剂。其化学名是(S)-2-乙氧基-4-[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶)苯基]丁基]氨基]-2-羟乙基]苯甲酸。其结构是
瑞格列奈是纳入本文供参考的EP 589874 B 1999的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的瑞格列奈。在本发明中，瑞格列奈经羧酸基团共价附于肽。
噻加宾
噻加宾是用于治疗癫痫症的已知药物剂。其化学名是(R)-1-[4，4-二(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁烯基]-3-哌啶羧酸。其结构是
噻加宾是纳入本文供参考的美国专利号5,010,090和5,354,760的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的噻加宾。在本发明中，噻加宾经羧酸基团或其任意羟基共价附于肽。
丙戊酸
丙戊酸是用于治疗癫痫症的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的丙戊酸。在本发明中，丙戊酸经羧酸基团共价附于肽。
缬沙坦
缬沙坦一起用于治疗高血压。其化学名是N-(1-羟戊基)-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸。其结构是
缬沙坦是纳入本文供参考的美国专利号5,399,578的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的缬沙坦。在本发明中，缬沙坦经羧酸基团共价附于肽。
折那司他
折那司他是用于治疗糖尿病、视网膜病和神经病的已知药物剂。其化学名是3-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧-1(2H)-喹唑啉乙酸。其结构是
折那司他是纳入本文供参考的EP 218999 B 1991的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的折那司他。在本发明中，折那司他经羧酸基团共价附于肽。
XII.C-通过羟基
下列化合物优选羟基附着。
阿卡波糖
阿卡波糖是用于治疗II型糖尿病的已知药物剂。其化学名是O-4，6-双脱氧-4-[[[1S-(1α，4α，5β，6α)]-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基]氨基]-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-葡萄糖。其结构是
在本发明中，阿卡波糖经任意游离羟基共价附于肽。阿卡波糖是纳入本文供参考的美国专利号4,904,769的主题，它描述如何制作此药物。
醋氨酚
醋氨酚是用于治疗小疼痛和痛苦的已知药物剂。其化学名是N-乙酰-p-氨基苯酚。醋氨酚可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。在本发明中，醋氨酚经其羟基共价附于肽。
醋氨酚与可待因
醋氨酚是用于治疗小疼痛和痛苦的已知药物剂。其化学名是N-乙酰-p-氨基苯酚。它通常结合可待因使用，可待因的化学名是7，8-双脱氢-4，5-α-环氧-3-甲氧基-17-甲基mephorninan-6α-ol。它们都可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。在本发明中，醋氨酚和可待因经其羟基共价附于肽。
无环鸟苷
无环鸟苷是已知药物剂，是用于治疗单纯疱疹病毒的抗病毒药物。无环鸟苷可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其化学名是2-氨基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮。其结构是
在本发明中，无环鸟苷经羟基共价附于肽。
腺苷
腺苷是用作血管扩张剂的已知药物剂。其化学名是9-α-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺。其结构是
腺苷可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。在本发明中，腺苷经核糖羟基共价附于肽。
Amprenavir
Amprenavir是蛋白酶抑制剂，是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是[3S-3R*(1R*，2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯酚)磺酰](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃酯。其结构是
Amprenavir是纳入本文供参考的美国专利号5,585,397；5,646,180和5,723,490的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，amprenavir经羟基共价附于肽。
抗真菌剂
本发明的抗真菌剂是用于治疗真菌感染的已知药物剂。其化学名是4，5-二羟基-N-2-[4-[5-[4-(戊氧基)苯基]-3-异唑基]苯甲酰]鸟氨酰苏氨酰-4-羟丙基-4-羟基-4-[4-羟基-3-(硫氧基)苯基]苏氨酰-3-羟基谷氨酰-3-羟基-4-甲基脯氨酸环(6-1)-肽一钠盐。其结构是
抗真菌剂是纳入本文供参考的WO 96/11210 1996的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的抗真菌剂。在本发明中，抗真菌剂经任意羟基共价附于肽。
反义寡核苷酸
反义寡核苷酸是一类由RNA组成的化合物，此RNA与产生感兴趣蛋白的mRNA互补。它们的用途主要是基因治疗。单独使用包括治疗发炎性肠疾病。它们通过化学RNA合成来产生，或另外通过使用含感兴趣基因反义方向的基因构建并分离感兴趣RNA。在本发明中，反义寡核苷酸经核糖羟基共价附于肽。
Abarelix
Abarelix是用于治疗前列腺癌的已知药物剂，作为促性腺激-释放激素拮抗物。其化学名是N-乙酰-3-(2-萘)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯基丙氨酰-3-(3-嘧啶)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-N-甲基-L-酪氨酰-D-天冬氨酰-L-N-6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰-D-丙氨酰胺。Abarelix可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构如下
在本发明中，abarelix经游离羟基共价附于肽。
阿托伐他汀
阿托伐他汀是用于治疗高胆固醇的已知药物剂。其化学名是(βR，δR)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。其结构是
阿托伐他汀是纳入本文供参考的美国专利号4,681,893；5,273,995；5,686,104和5,969,156的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，阿托伐他汀经羟基共价附于肽。
阿托伐醌
阿托伐醌是用于防止间质性浆细胞肺炎的已知药物剂。其化学名是2-[反式-4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1，4-萘二酮。其结构是
阿托伐醌是纳入本文供参考的美国专利号4,981,874和5,053,432的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，阿托伐醌经羟基共价附于肽。
阿奇霉素
阿奇霉素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-双脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-1-吡喃核己糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)β-D-木糖-吡喃己糖]氧]-1-氧-6-氮环十五烷-15-酮。其结构是
阿奇霉素是纳入本文供参考的GB 2094293 B(1985)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，阿奇霉素经任意羟基共价附于肽。
贝氟沙通
贝氟沙通是用于戒烟治疗的已知药物剂。其化学名是(R)-5-(甲氧基甲基)-3-[4-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基丁氧基]苯基]-2-恶唑烷酮。其结构是
贝氟沙通是纳入本文供参考的EP 424244 B(1995)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，贝氟沙通经羟基共价附于肽。
倍他米松
倍他米松是主要用作抗炎症或免疫抑制剂的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，倍他米松经任意羟基共价附于肽。
比卡鲁胺
比卡鲁胺是已知药物剂，用于结合LHRH治疗局部发展的非转移性前列腺癌。其化学名是(+，-)-N-[4-氰-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。其结构是
比卡鲁胺是纳入本文供参考的美国专利号4,472,382；4,635,505和5,389,613的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，比卡鲁胺经羟基共价附于肽。LHRH也可附于相同肽以提供2个结合的药物。
比索洛尔
比索洛尔是用于治疗绞痛、不规则心跳和高血压的已知药物剂。其结构是
在本发明中，比索洛尔经羟基共价附于肽。
波生坦
波生坦是用于治疗肺部高血压的已知药物剂。其化学名是4-(1，1-二甲基乙基)-N-[6-(2-羟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2’-二嘧啶]-4-基]苯磺酰胺。其结构是
波生坦是纳入本文供参考的EP 526708 A(1993)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，波生坦经羟基共价附于肽。
布托啡诺
布托啡诺是用于治疗疼痛的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，布托啡诺经苯基羟基共价附于肽。
骨化三醇
骨化三醇是用于治疗低血钙症的已知药物剂。其结构是
骨化三醇是纳入本文供参考的美国专利号4,308,264和6,051,567的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，骨化三醇经任意羟基共价附于肽。
卡培他滨
卡培他滨是用于治疗结肠直肠癌的已知药物剂。其化学名是1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氟-1，2-二氢-2-氧-4-嘧啶氨基甲酸盐。其结构是
卡培他滨是纳入本文供参考的美国专利号4,966,891和5,472,949的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，卡培他滨经任意羟基共价附于肽。
碳青霉烯抗生素
本发明的碳青霉烯抗生素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是[4R-[3(R*)，4α，5β，6β(R*)]]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-3-[(5-氧-3-吡咯烷)硫]-1-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-羟丙氧基)甲酯。其结构是
碳青霉烯抗生素是纳入本文供参考的EP 599512 A(1994)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的碳青霉烯抗生素。在本发明中，碳青霉烯抗生素经羟基共价附于肽。
环索奈德
环索奈德是用于治疗哮喘的已知药物剂。其化学名是[11β，16α(R)]-16，17-[(环己基亚甲基)二(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-羟丙氧基)-孕-1，4-二烯-3，20-二酮。其结构是
环索奈德是GB 2247680 B(1994)的主题，以纳入本文供参考的美国专利申请号578942(1990)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，环索奈德经羟基共价附于肽。
克拉霉素
克拉霉素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是6-O-甲基红霉素。其结构是
克拉霉素是纳入本文供参考的EP 41355 B(1983)、EP 293885 B(1993)和美国专利申请号58499(1987)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，克拉霉素经任意羟基共价附于肽。
可待因
可待因是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的可待因。在本发明中，可待因经羟基共价附于肽。
结合雌激素
在女性中，口头结合雌激素USP和合成结合雌激素A用于控制与更年期相关的中等到严重血管收缩症状。结合雌激素USP是混合物，包含雌激素酮水溶性硫酸酯的钠盐和完全或部分获得自马尿的马烯雌酮，或者可从雌激素酮和马烯雌酮合成制备。结合雌激素USP也包含怀孕母马分泌的结合雌激素类物质，包括17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇、17β-二氢马烯雌酮、马萘雌酮、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮、δ8，9-脱氢雌激素酮和17β-雌二醇。结合雌激素USP包含52.5-61.5％雌激素酮硫酸钠和22.5-30.5％马烯雌酮硫酸钠。结合雌激素包含13.5-19.5％ 17α-二氢马烯雌酮、2.5-9.5％ 17α-雌二醇和0.5-4％ 17β-二氢马烯雌酮，它们作为硫酸钠结合物。它们可获得自天然来源。雌激素酮的结构是
在本发明中，结合雌激素经羟基共价附于肽。
结合雌激素和乙酸甲孕酮
结合雌激素和乙酸甲孕酮是用于激素取代治疗的已知药物剂。在女性中，口头结合雌激素USP和合成结合雌激素A用于控制与更年期相关的中等到严重血管收缩症状。结合雌激素USP是混合物，包含雌激素酮水溶性硫酸酯的钠盐和完全或部分获得自马尿的马烯雌酮，或者可从雌激素酮和马烯雌酮合成制备。结合雌激素USP也包含怀孕母马分泌的结合雌激素类物质，包括17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇、17β-二氢马烯雌酮、马萘雌酮、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮、δ8，9-脱氢雌激素酮和17β-雌二醇。结合雌激素USP包含52.5-61.5％雌激素酮硫酸钠和22.5-30.5％马烯雌酮硫酸钠。结合雌激素包含13.5-19.5％ 17α-二氢马烯雌酮、2.5-9.5％ 17α-雌二醇和0.5-4％ 17β-二氢马烯雌酮，它们作为硫酸钠结合物。它们可获得自天然来源。雌激素酮的结构是
乙酸甲孕酮是合成孕酮。乙酸甲孕酮是17 α-羟基孕酮的衍生物，通过加入6α-甲基和17α-乙酸基团而结构不同。其结构是
在本发明中，结合雌激素和乙酸甲孕酮经羟基共价附于肽。
环孢霉素
环孢霉素是用于防止肾、肝或心同种异体移植排斥治疗的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，环孢霉素经羟基共价附于肽。
达匹坦
达匹坦是用于治疗哮喘的已知药物剂。其化学名是[3aS-[2(R*)，3α，4β，7α]]-八氢-4-(2-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-1-羟丙基]-7，7-二苯基-1H-异氮茚基-4-醇。其结构是
达匹坦是纳入本文供参考的WO 93/21155(1993)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，达匹坦经羟基共价附于肽。
去氧孕烯和乙炔基雌二醇
去氧孕烯和乙炔基雌二醇是一起用作避孕物的已知药物剂。其化学名是(17α)-13-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-基-17-醇。其结构是
乙炔基雌二醇的化学名是(17α)-19-去甲孕-1，2，5(10)-三烯-20-基烯-3，17-二醇。其结构是
去氧孕烯是纳入本文供参考的GB 1455270(1976)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，去氧孕烯和乙炔基雌二醇经其羟基共价附于肽。
去羟肌苷
去羟肌苷是用于治疗HIV的已知药物剂。其化学名是2’，3’-双脱氧肌苷。其结构是
去羟肌苷是纳入本文供参考的美国专利号4,861,759和5,616,566的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，去羟肌苷经核糖羟基共价附于肽。
二氢可待因
二氢可待因是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的二氢可待因。在本发明中，二氢可待因经羟基共价附于肽。
二氢吗啡
二氢吗啡是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的二氢吗啡。在本发明中，二氢吗啡经羟基共价附于肽。
地高辛
地高辛是用于洋地黄丸治疗和维持疗法的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，地高辛经任意羟基共价附于肽。
双嘧达莫
双嘧达莫是已知药物剂，在防止贲门瓣替换手术后的血栓栓塞并发症中用作香豆素抗凝血剂的辅助物。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，双嘧达莫经羟基共价附于肽。
多西他赛
多西他赛是用于治疗癌症和疟疾的已知药物剂。其化学名是β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[2aR-[2α，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)-11α，12α，12aα，12bα]]-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-7，11-甲烷-1H-环十[3，4]苯并[1，2-b]oxet-9-基酯。其结构是
多西他赛是纳入本文供参考的EP 253738 B 1990和EP 593656 B 1997的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的多西他赛。在本发明中，多西他赛经任意羟基共价附于肽。
Ecopipam
Ecopipam是用于治疗肥胖的已知药物剂。其化学名是(6aS，13bR)-11-氯-6，6a，7，8，9，13b-六氢-7-甲基-5H-苯[d]萘[2，1-b]氮杂-12-醇。其结构是
Ecopipam是纳入本文供参考的EP 254737 A(1990)、优先US专利申请820471(1986)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，ecopipam经羟基共价附于肽。
红霉素
红霉素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是(3R*，4S*，5S*，6R*，7R*，9R*，11R*，12R*，13S*，14R*)-4-((2，6-双脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-吡喃己糖)-氧)-14-乙基-7，12，13-三羟基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6-((3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-b-D-木-吡喃己糖)氧)环氧十四烷-2，10-二酮。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。在本发明中，红霉素经羟基共价附于肽。
Es氨酰心安
Es氨酰心安是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是(S)-4-[2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酰胺。其结构是
Es氨酰心安是纳入本文供参考的GB 1285035(1972)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，es氨酰心安经羟基共价附于肽。
酯化雌激素和甲基睾丸激素
酯化雌激素和甲基睾丸激素是一起用于激素取代治疗的已知药物剂。酯化雌激
素是雌激素物质水溶性硫酸酯钠盐的混合物，主要是雌激素酮，它们是怀孕母马尿中分泌的类型。雌激素酮硫酸钠是酯化雌激素中的主要活性成分。酯化雌激素可获得自天然来源和/或合成制备。雌激素酮的结构是
甲基睾丸激素的结构是
在本发明中，酯化雌激素和甲基睾丸激素经其羟基共价附于肽。
Estropipate
Estropipate是用于激素取代治疗的已知药物剂。Estropipate是作为硫酸盐溶解和用哌嗪稳定的雌激素酮。雌激素酮与硫酸盐在甾核A环3-羟基位置结合导致水溶性衍生物形成；药理上惰性的哌嗪部分作为缓冲液以增加硫酸雌激素酮的稳定性和均匀能力。雌激素酮的结构是
在本发明中，estropipate经羟基共价附于肽。
乙炔基雌二醇和dogestrel
乙炔基雌二醇和dogestrel一起用作避孕物。乙炔基雌二醇的化学名是(17α)-19-去甲孕-1，2，5(10)-三烯-20-基烯-3，17-二醇。其结构是
去氧孕烯的化学名是(17α)-13-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-基-17-醇。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的乙炔基雌二醇和dogestrel。在本发明中，乙炔基雌二醇和dogestrel经羟基共价附于肽。
乙炔基雌二醇和炔诺酮
乙炔基雌二醇和炔诺酮是一起用作避孕物的已知药物剂。乙炔基雌二醇的结构是
炔诺酮的结构是
在本发明中，乙炔基雌二醇和炔诺酮经羟基共价附于肽。
乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮
乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮是一起用作避孕物的已知药物剂。它们各自能从天然来源分离，或另外由本领域技术人员合成。在本发明中，乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮经羟基共价附于肽。
乙炔基雌二醇和炔诺酮
乙炔基雌二醇和炔诺酮28是一起用作避孕物的已知药物剂。它们各自能从天然来源分离，或另外由本领域技术人员合成。在本发明中，乙炔基雌二醇和炔诺酮28经羟基共价附于肽。
乙炔基雌二醇和诺孕酮
乙炔基雌二醇和诺孕酮是一起用作避孕物的已知药物剂。它们各自能从天然来源分离，或另外由本领域技术人员合成。在本发明中，乙炔基雌二醇和诺孕酮经羟基共价附于肽。
乙炔基雌二醇和甲基炔诺酮
乙炔基雌二醇和甲基炔诺酮是一起用作避孕物的已知药物剂。它们各自能从天然来源分离，或另外由本领域技术人员合成。在本发明中，乙炔基雌二醇和甲基炔诺酮经羟基共价附于肽。
乙基吗啡
乙基吗啡是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的乙基吗啡。在本发明中，乙基吗啡经羟基共价附于肽。
依替膦酸钠
依替膦酸钠是已知药物剂，用于治疗中等到严重的佩吉特骨疾病症状(畸形性骨炎)。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，依替膦酸钠经醇基共价附于肽。
芬维A胺
芬维A胺是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是N-(4-羟苯基)视黄酰胺。其结构是
芬维A胺是GB 1543824(1979)的主题，以纳入本文供参考的优先US专利申请628177(1975)、US 4,323,581(1982)和US 4,665,098(1987)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，芬维A胺经羟基共价附于肽。
Fluconazole
Fluconazole是用于治疗真菌感染的已知药物剂。其化学名是α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇。其结构是
Fluconazole是纳入本文供参考的美国专利号4,404,216和4,416,682的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，fluconazole经羟基共价附于肽。
氟替卡松
氟替卡松是已知药物剂，用于治疗皮炎、鼻炎、哮喘、肺梗阻疾病和皮肤病。其化学名是(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧-17-(1-羟丙氧基)-雄烷-1，4-二烯-17-硫代羟酸，S-(氟甲基)酯。其结构是
氟替卡松是纳入本文供参考的GB 2088877 B 1984的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的氟替卡松。在本发明中，氟替卡松经羟基共价附于肽。
福莫特洛
福莫特洛是用于治疗哮喘的已知药物剂。其化学名是1-N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺。其结构是
福莫特洛是纳入本文供参考的GB 1415256(1975)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，福莫特洛经任意羟基共价附于肽。
Ganaxolone
Ganaxolone是用于治疗癫痫症和偏头痛的已知药物剂。其化学名是(3α，5α)-3-羟基-3-甲基-孕-20-酮。其结构是
Ganaxolone是DE 2162555 A(1972)、以优先US专利申请745216(1991)为基础的WO 93/3732(1993)、以优先US专利申请759512(1991)为基础的WO 93/5786和以优先US专利申请68378(1993)为基础的WO 94/27608(1994)的主题，它们纳入本文供参考，描述如何制作此药物。在本发明中，ganaxolone经羟基共价附于肽。
9-[1，3-二羟-2-丙氧甲基]鸟嘌呤
9-[1，3-二羟-2-丙氧甲基]鸟嘌呤是已知药物剂，用于治疗无免疫应答患者中的细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎，包括患获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的患者。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
9-[1，3-二羟-2-丙氧甲基]鸟嘌呤是纳入本文供参考的美国专利号4,355,032；4,423,050；4,507,305和4,642,346的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，9-[1，3-二羟-2-丙氧甲基]鸟嘌呤经任意羟基共价附于肽。
Gastroprokinetic化合物
本发明的Gastroprokinetic化合物是用于治疗胃肠运动疾病的已知药物剂。其化学名是8，9-双脱氢N-脱甲基-9-脱氧-6，11-双脱氧-6，9-环氧-12-O-甲基-N-(1-甲基乙基)-11-氧红霉素(E)-2-丁烯二醇酯(2∶1)。其结构是
gastroprokinetic化合物是纳入本文供参考的EP 643068 A 1995的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的gastroprokinetic化合物。在本发明中，gastroprokinetic化合物经任意羟基共价附于肽。
氟哌丁苯
氟哌丁苯是用于治疗精神疾病的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，氟哌丁苯经羟基共价附于肽。
肝素
肝素是用于治疗血凝块的已知药物剂。肝素是直链阴离子粘多糖的不均一基团，称为有抗凝血性质的糖胺聚糖。尽管可能存在其它的糖，肝素中出现的主要糖是
(1)a-L-艾杜糖醛酸2-硫酸盐，
(2)2-脱氧-2-磺氨基-a-D-葡萄糖-6-硫酸盐，
(3)b-D-葡萄糖醛酸，
(4)2-乙酰氨基-2-脱氧-a-D-葡萄糖，
(5)a-L-艾杜糖醛酸。
发明的组合物包含共价附于肽的肝素。在本发明中，肝素经羟基共价附于肽。
氢吗啡酮
氢吗啡酮是用于治疗咳嗽和疼痛的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的氢吗啡酮。在本发明中，氢吗啡酮经羟基共价附于肽。
硫酸羟化氯喹
硫酸羟化氯喹是用于治疗疟疾的已知药物剂。其结构是
在本发明中，硫酸羟化氯喹经羟基共价附于肽。
茚地那韦
茚地那韦是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是2，3，5-三脱氧-N-[(1S，2R)-2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基]-5-[(2S)-2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-甲基嘧啶)-1-哌嗪]-2-(苯基甲基)-D-赤-戊酰胺。其结构是
茚地那韦是EP 541168 B(1998)的主题，以纳入本文供参考的优先专利申请US 789508(1991)和美国专利号5,413,999为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，茚地那韦经羟基共价附于肽。
肌醇和D-手性肌醇
肌醇和D-手性肌醇是营养添加物。它们都可商业购买。肌醇的结构是
在本发明中，肌醇或D-手性肌醇经任意羟基共价附于肽。
碘克沙醇
碘克沙醇是用作医学成像造影剂的已知药物剂。其化学名是5，5’-[(2-羟基-1，3-丙二基)二(乙酰氨基)]二[N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二羧酰胺]。其结构是
碘克沙醇是纳入本文供参考的美国专利号5,349,085的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，碘克沙醇经任意羟基共价附于肽。
碘普胺
碘普胺是用作X光造影剂的已知药物剂。其化学名是N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-5-[(2-乙酰甲氧基)氨基]-N-甲基-1，3-苯二羧酰胺。其结构是
碘普胺是纳入本文供参考的美国专利号4,364,921的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，碘普胺经羟基共价附于肽。
Ioxaglate
Ioxaglate是已知药物剂，用作不透辐射的造影剂。它通常作为Ioxaglate甲葡胺和Ioxaglate钠的组合使用。2种单元都能附于肽载体。在本发明中，ioxaglate经羟基共价附于肽。
药薯
药薯用作支气管舒张剂，用于长期症状治疗与慢性梗阻性肺病(COPD)相关的回复性(reversible)支气管痉挛。其结构是
在本发明中，药薯经羟基共价附于肽。
伊立替康
伊立替康是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是[1，4’-二哌啶]-1’-羧酸(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14-二氧-1H-吡喃[3’，4’6，7]吲唑[1，2-b]喹啉-9-基酯。其结构是
伊立替康是纳入本文供参考的美国专利号4,604,463的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，伊立替康经羟基共价附于肽。
Ketolide抗生素
本发明的Ketolide抗生素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是(3aS，4R，7R，9R，10R，11R，13R，15R，15aR)-4-乙基八氢-3a，7，9，11，13，15-六甲基-11-[[3-(3-喹啉)-2-丙烯基]氧]-10-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-吡喃己糖]氧]-2H-环氧四癸炔醇[4，3-d]噁唑-2，6，8，14(1H，7H，9H)-四酮。其结构是
Ketolide抗生素是纳入本文供参考的WO 98/9978(1998)、优先US 707776(1996)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，ketolide抗生素经羟基共价附于肽。
拉米夫定
拉米夫定是用于治疗肝炎、病毒感染和HIV感染的已知药物剂。其化学名是(2R-顺式)-4-氨基-1-[2-(羟甲基)-1，3-oxathiolan-5-基]-2(1H)-嘧啶酮。其结构是
拉米夫定是纳入本文供参考的美国专利号5,047,407和5,905,082的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，拉米夫定经羟基共价附于肽。
拉米夫定和齐多夫定
拉米夫定是用于治疗肝炎、病毒感染和HIV感染的已知药物剂。其化学名是(2R-)顺式)-4-氨基-1-[2-(羟甲基)-1，3-oxathiolan-5-基]-2(1H)-嘧啶酮。其结构是
齐多夫定的化学名为3’-叠氮-3’-脱氧胸苷。其结构是
此2种药物用作固定剂量的组合片剂，包括反转录酶抑制剂拉米夫定和齐多夫定，用于治疗HIV感染。拉米夫定是纳入本文供参考的美国专利号5,047,407和5,905,082的主题，它描述如何制作此药物。齐多夫定包括于EP 196185B(1989)。组合包括于下列纳入本文供参考的美国专利4,724,232、4,818,538、4,828,838、4,833,130、4,837,208和6,113,920。在本发明中，拉米夫定和齐多夫定各经羟基共价附于肽。
乙酸亮丙瑞林
乙酸亮丙瑞林是用于治疗癌症和子宫内膜异位的已知药物剂。其化学名是6-D-亮氨酸-9-(N-乙基-L-脯酰胺)-10-脱甘酰胺促黄体素释放因子(猪)。其结构是
乙酸亮丙瑞林是纳入本文供参考的美国专利号5716640、5643607和5631021的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的乙酸亮丙瑞林。在本发明中，乙酸亮丙瑞林经羟基共价附于肽。
洛哌丁胺
洛哌丁胺是用于治疗痢疾和眼疼痛的已知药物剂。其化学名是4-(4-氯苯基)-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺。其结构是
洛哌丁胺是纳入本文供参考的GB 1319040(1973)、优先US 42530(1970)、EP523847 B(1996)、优先US 715949(1991)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的洛哌丁胺。在本发明中，洛哌丁胺经羟基共价附于肽。
劳拉西泮
劳拉西泮是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的劳拉西泮。在本发明中，劳拉西泮经羟基共价附于肽。
氯沙坦
氯沙坦是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-二苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇。其结构是
氯沙坦是纳入本文供参考的美国专利号5,138,069和5,153,197的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氯沙坦经羟基共价附于肽。
洛伐他汀
洛伐他汀是用于治疗高脂血和癌症的已知药物剂。其化学名是(S)-2-甲基丁酸，具(4R，6R)-6-[2-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的8-酯。其结构是
洛伐他汀是纳入本文供参考的美国专利号4,231,938的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的洛伐他汀。在本发明中，洛伐他汀经羟基共价附于肽。
马立马司他
马立马司他是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是(2S，3R)-N4-[(1R)-2，2-二甲基-1-[(甲氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3-(2-甲基丙基)丁二胺。其结构是
马立马司他是纳入本文供参考的WO 94/2447 1994和WO 96/25156 1996的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的马立马司他。在本发明中，马立马司他经羟基共价附于肽。
甲基二氢吗啡酮
甲基二氢吗啡酮是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的甲基二氢吗啡酮。在本发明中，甲基二氢吗啡酮经羟基共价附于肽。
甲基脱氢皮质醇
甲基脱氢皮质醇和其衍生物主要用作抗炎症或免疫抑制剂。由于甲基脱氢皮质醇仅有最小盐皮质激素性质，药物单独不适用于调控肾上腺皮质不足。如果甲基脱氢皮质醇用于治疗此情况，也需要用盐皮质激素的伴随治疗。类固醇甲基脱氢皮质醇也是用于治疗脊髓损伤的已知药物剂。其化学名是11，17，21-三羟基-6-甲基-(6α，11β)-孕-1，4-二烯-3，20-二酮。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的甲基脱氢皮质醇。在本发明中，甲基脱氢皮质醇经任意羟基共价附于肽。
甲硝哒唑
甲硝哒唑口头用于治疗症状和无症状毛滴虫病。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的甲硝哒唑。在本发明中，甲硝哒唑经羟基共价附于肽。
二甲胺四环素
二甲胺四环素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是4，7-二(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a四羟基-1，11-二氧-2-萘并萘羧酰胺。其结构是
二甲胺四环素是纳入本文供参考的GB 1003474、优先US 147137 1961的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的二甲胺四环素。在本发明中，二甲胺四环素经任意羟基共价附于肽。
醚索前列醇
醚索前列醇是用于治疗胃肠溃疡、过敏和分娩诱导(labor induction)的已知药物剂。其化学名是(11α，13E)-(+，-)-11，16-二羟基-16-甲基-9-氧前列腺-13-烯-1-酸甲酯。其结构是
醚索前列醇是纳入本文供参考的GB 1492426 1974、优先US 454913 1974、US5252602 1993、US 4301146、EP 527887 B 1995、优先US 518353 1990的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的醚索前列醇。在本发明中，醚索前列醇经羟基共价附于肽。
米托蒽醌
米托蒽醌是用于治疗癌症和多发性硬化的已知药物剂。其化学名是1，4-二羟基-5，8-二[[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮。其结构是
米托蒽醌是纳入本文供参考的美国专利号4,278,689和4,820,738的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的米托蒽醌。在本发明中，米托蒽醌经任意羟基共价附于肽。
吗啡
吗啡是用于治疗疼痛的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的吗啡。在本发明中，吗啡经任意羟基共价附于肽。
Mycophenolate Mofetil
Mycophenolate Mofetil是已知药物剂，用于治疗移植排斥、风湿性关节炎、哮喘心瓣术后再狭窄、肾病、系统性红斑性狼疮。其化学名是(4E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-5-异苯并呋喃yl)-4-甲基-4-己烯酸2-(4-吗啉基)乙酯。其结构是
Mycophenolate Mofetil是纳入本文供参考的EP 281713 B 1991、优先US 87171987的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的mycophenolate mofetil。在本发明中，mycophenolate mofetil经羟基共价附于肽。
环丙甲羟二羟吗啡酮
环丙甲羟二羟吗啡酮是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的环丙甲羟二羟吗啡酮。在本发明中，环丙甲羟二羟吗啡酮经羟基共价附于肽。
甲磺酰酸Nelfinavir
甲磺酰酸Nelfinavir是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是[3S-[2(2S*，3S*)，3α，4aβ，8aβ]]-N-(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-(苯基硫)丁基]-3-异喹啉羧酰胺。其结构是
甲磺酰酸Nelfinavir是纳入本文供参考的美国专利号5,484,926和5,952,343的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的甲磺酰酸nelfinavir。在本发明中，甲磺酰酸nelfinavir经羟基共价附于肽。
乙酸炔诺酮
乙酸炔诺酮用于治疗继发性无月经和患者中由激素不平衡引起的异常子宫出血，患者没有潜在的有机病理如纤维瘤或子宫癌。药物也用于治疗子宫内膜异位。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的炔诺酮。在本发明中，炔诺酮经羟基共价附于肽。
口头活性碳水化合物
本发明的口头活性碳水化合物是用于治疗胃肠溃疡的已知药物剂。它是分离自人母乳的天然产物，如纳入本文供参考的美国专利号5,514,660所示。发明的组合物包含共价附于肽的口头活性碳水化合物。在本发明中，口头活性碳水化合物经任意羟基共价附于肽。
去甲羟基安定
去甲羟基安定是用于治疗忧虑的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的去甲羟基安定。在本发明中，去甲羟基安定经羟基共价附于肽。
奥昔布宁氯化物
奥昔布宁氯化物用作患不受抑制神经性或反射神经性膀胱功能障碍患者的止痉挛剂，用于减轻排泄相关的症状，如紧急、刺激失禁、频繁、夜尿症和失禁。其结构是
奥昔布宁氯化物是纳入本文供参考的美国专利号4,519,801；4,612,008；4,783,337；5,082,668；5,674,895；5,840,754和5,912,268的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的奥昔布宁氯化物。在本发明中，奥昔布宁氯化物经羟基共价附于肽。
羟吗啡酮
羟吗啡酮是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的羟吗啡酮。在本发明中，羟吗啡酮经羟基共价附于肽。
紫衫醇
紫衫醇是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是[2aR[2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR*，βS*)，11β，12α，12aα，12bα]]-β-(苯甲酰氨基)-α-羟基苯丙酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧-7，11-甲烷-1H-十环[3，4]苯并[1，2-b]环氧-9-基酯。其结构是
紫衫醇是纳入本文供参考的EP 584001 B 1997(优先US 923628 1992)、EP645145 B 1997(优先US 128026 1993)和EP 717041 A 1996(优先US 355125 1994)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的紫衫醇。在本发明中，紫衫醇经任意羟基共价附于肽。
Paricalcitrol
Paricalcitrol是用于治疗甲状旁腺功能亢进的已知药物剂。其化学名是(1α，3β，7E，22E)-19-去甲-9，10-secoergosta-5，7，22-三烯-1，3，25-三元醇。其结构是
Paricalcitrol是纳入本文供参考的美国专利号5,246,925和5,587,497的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的paricalcitrol。在本发明中，paricalcitrol经任意羟基共价附于肽。
植物固醇
植物固醇是获得自植物的产物，具有治疗和防止高胆甾醇血的潜能。产物包括4种植物固醇并认为通过与饮食胆固醇竞争吸收到肠来发挥作用。发明的组合物包含共价附于肽的植物固醇。在本发明中，植物固醇经羟基共价附于肽。
波洛沙姆188
波洛沙姆188是已知药物剂，用于治疗血栓症、镰状细胞贫血和呼吸窘迫综合症。其化学名是甲基oxirane，与oxirane的嵌段共聚物。波洛沙姆188是纳入本文供参考的美国专利号5,523,492的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的波洛沙姆188。在本发明中，波洛沙姆188羟基共价附于肽。
Posaconazole
Posaconazole是用于治疗霉菌病的已知药物剂。其化学名是2，5-酐-1，3，4-三脱氧-2-C-(2，4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟丙基]-1，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-D-苏-戊五醇。其结构是
Posaconazole是纳入本文供参考的WO 95/17407、优先US 171083 1993的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的posaconazole。在本发明中，posaconazole经羟基共价附于肽。
强的松
通常认为强的松是选择用于抗炎症或免疫抑制效果的口头糖皮质激素。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的强的松。在本发明中，强的松经任意羟基共价附于肽。
Prinomastat
Prinomastat是用于治疗癌症和视网膜病的已知药物剂。其化学名是(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰]-3-硫吗啉羧酰胺。其结构是
Prinomastat是纳入本文供参考的美国专利号5,753,653的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的prinomastat。在本发明中，prinomastat经羟基共价附于肽。
丙泊酚
丙泊酚是用作麻醉剂的已知药物剂。其化学名是2，6-二异丙基苯酚。作为本发明的一部分，它作为持续释放口头麻醉剂形式提供，毒性降低且患者应变形增加。发明的组合物包含共价附于肽的丙泊酚。在本发明中，丙泊酚经羟基共价附于肽。
延胡索酸喹硫平
延胡索酸喹硫平是用于治疗精神分裂症的已知药物剂。其化学名是2-[2-(4-二苯[b，f][1，4]硫氮-11-基-1-哌嗪)乙氧基]乙醇。其结构是
延胡索酸喹硫平是纳入本文供参考的EP 240228 B 1990和4879288的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的延胡索酸喹硫平。在本发明中，延胡索酸喹硫平经羟基共价附于肽。
Raloxifine
Raloxifine是用于治疗骨质疏松症和癌症的已知药物剂。其化学名是[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶)乙氧基]苯基]甲烷酮。其结构是
Raloxifine是纳入本文供参考的美国专利号4,418,068；5,393,763；5,457,117；5,466,810；5,478,847；5,514,826；5,569,772；5,629,425；5,641,790；5,659,087；5,710,285；5,731,327；5,731,342；5,747,510；5,808,061；5,811,120；5,843,984和5,972,383的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的raloxifine。在本发明中，raloxifine经任意羟基共价附于肽。
雷诺嗪
雷诺嗪是用于治疗绞痛和外周血管病的已知药物剂。其化学名是(+，-)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺。其结构是
雷诺嗪是纳入本文供参考的EP 126449 B 1987、优先US 495904 1983的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的雷诺嗪。在本发明中，雷诺嗪经羟基共价附于肽。
三氮唑核苷
三氮唑核苷经鼻和口头吸入使用，用于治疗住院婴儿和幼儿中由呼吸道合胞病毒引起的严重下呼吸道感染(即细支气管炎、肺炎)。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的三氮唑核苷。在本发明中，三氮唑核苷经任意羟基共价附于肽。
利托那韦
利托那韦是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮三癸-13-酸，5-噻唑基甲酯。其结构是
利托那韦是纳入本文供参考的美国专利号5,484,801；5,541,206；5,635,523；5,648,497；5,674,882；5,846,987；5,886,036和6,037,157的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的利托那韦。在本发明中，利托那韦经羟基共价附于肽。
罗库溴铵
罗库溴铵是用作肌肉弛缓药和神经肌肉阻断物的已知药物剂。其化学名是1-[(2β，3α，5α，16β，17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄烷-16-基]-1-(2-丙烯基)溴化吡咯烷。其结构是
罗库溴铵是纳入本文供参考的美国专利号4,894,369的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的罗库溴铵。在本发明中，罗库溴铵经羟基共价附于肽。
Rubitecan
Rubitecan是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是(4S)-4-乙基-4-羟基-10-硝基-1H-吡喃[3’，4’6，7]吲唑[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮。其结构是
Rubitecan是纳入本文供参考的JP 91/12069 1991、US 5,922,877 1999和WO 99/30684 1999(优先US 989281 1997)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的rubitecan。在本发明中，rubitecan经羟基共价附于肽。
沙奎那韦
沙奎那韦是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是[3S-[2[1R*(R*)，2S*]3α，4aβ，8aβ]]-N1-[3-[3-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]八氢-2(1H)-异喹啉]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉喹啉)氨基]丁二酰胺。其结构是
沙奎那韦是纳入本文供参考的美国专利号5,196,438的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的沙奎那韦。在本发明中，沙奎那韦经羟基共价附于肽。
辛伐他汀
辛伐他汀是用于治疗高脂血和骨质疏松症的已知药物剂。其化学名是2，2-二甲基丁酸[1S-[1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)8aβ]]-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘酯。其结构是
辛伐他汀是纳入本文供参考的美国专利号4,444,784、RE36481和RE36520的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的辛伐他汀。在本发明中，辛伐他汀经羟基共价附于肽。
甲磺胺心定
甲磺胺心定是用于治疗心律不齐的已知药物剂。其化学名是N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]苯基]甲基磺胺。其结构是
甲磺胺心定是纳入本文供参考的GB 993584、优先US 168498 1962、EP 127435B 1991、优先US 497368 1983的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的甲磺胺心定。在本发明中，甲磺胺心定经羟基共价附于肽。
双脱氢胸苷
双脱氢胸苷是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷。其结构是
双脱氢胸苷是纳入本文供参考的美国专利号4,978,655的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的双脱氢胸苷。在本发明中，双脱氢胸苷经羟基共价附于肽。
羟基安定
羟基安定是用于治疗失眠的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的羟基安定。在本发明中，羟基安定经羟基共价附于肽。
替泊沙林
替泊沙林是已知药物剂，用于治疗哮喘、炎症和发炎性肠病。其化学名是5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺。其结构是
替泊沙林是纳入本文供参考的EP 248594 B 1987、优先US 867996 1986的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的替泊沙林。在本发明中，替泊沙林经羟基共价附于肽。
硫酸特布他林
硫酸特布他林是用于治疗哮喘和支气管炎的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的硫酸特布他林。在本发明中，硫酸特布他林经任意羟基共价附于肽。
四环素
四环素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的四环素。在本发明中，四环素经任意羟基共价附于肽。
托特罗定
托特罗定是用于治疗尿失禁的已知药物剂。其化学名是(R)-2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯丙基]-4-甲基-苯酚。其结构是
托特罗定是纳入本文供参考的美国专利号5,382,600和5,559,269的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的托特罗定。在本发明中，托特罗定经羟基共价附于肽。
托泊替康
托泊替康是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3’，4’6，7]吲唑[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮。其结构是
托泊替康是纳入本文供参考的EP 321122 A 1989、优先US 127148 1987的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的托泊替康。在本发明中，托泊替康经任意羟基共价附于肽。
曲马多
曲马多是用于治疗疼痛的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的曲马多。在本发明中，曲马多经羟基共价附于肽。
曲格列酮
曲格列酮是用于治疗糖尿病的已知药物剂。其化学名是5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并呲喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。其结构是
曲格列酮是纳入本文供参考的EP 139421 B 1988的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的曲格列酮。在本发明中，曲格列酮经羟基共价附于肽。
文拉法辛
文拉法辛是用于治疗忧虑和抑郁症的已知药物剂。其化学名是(+，-)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇。其结构是
文拉法辛是纳入本文供参考的美国专利号4,535,186的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的文拉法辛。在本发明中，文拉法辛经羟基共价附于肽。
酒石酸长春瑞滨
酒石酸长春瑞滨是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是3’，4’-双脱氢-4’-脱氧-C”-去甲长春花碱。其结构是
酒石酸长春瑞滨是纳入本文供参考的美国专利号4,307,100的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的酒石酸长春瑞滨。在本发明中，酒石酸长春瑞滨经羟基共价附于肽。
维生素C
维生素C是用于治疗维生素C缺乏的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的维生素C。在本发明中，维生素C经任意羟基共价附于肽。
Voriconazole
Voriconazole是用于治疗霉菌病的已知药物剂。其化学名是α-(2，4-二氟苯基)-5-氟-β-甲基-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-嘧啶乙醇[R-(R*，S*)]。其结构是
Voriconazole是纳入本文供参考的EP 440372 B 1993的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的voriconazole。在本发明中，voriconazole经羟基共价附于肽。
杀鼠灵
杀鼠灵是用于治疗血栓症和心肌梗塞的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的杀鼠灵。在本发明中，杀鼠灵经羟基共价附于肽。
齐多夫定
齐多夫定是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是3’-叠氮-3’-脱氧胸苷。其结构是
齐多夫定是纳入本文供参考的美国专利号4,724,232；4,818,538；4,828,838和4833130的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的齐多夫定。在本发明中，齐多夫定经羟基共价附于肽。
XII.D-通过多附着位点
此类中的活性剂是有多附着位点的活性剂或活性剂组合。是部分药物产品组合(如醋氨酚和氢可酮)的活性剂的优选附着位点可发现于活性剂固有分类列表(羟基、胺等)。
前列地尔
前列地尔是用于治疗男性勃起官能障碍的已知药物剂。其化学名是(11α，13E，15S)-11，15-二羟基-9-氧前列腺-13-烯-1-酸。其结构是
前列地尔是纳入本文供参考的美国专利号5,741,523的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，前列地尔经羧酸基团或任意羟基共价附于肽。
ACE/中性肽链内切酶抑制剂
ACE/中性肽链内切酶抑制剂是用于治疗高血压和心力衰竭的已知药物剂。其化学名是[S-(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧-3-苯丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧-1H-氮杂。其结构是
ACE/中性肽链内切酶抑制剂是EP 599444 B(1998)的主题，优先以纳入本文供参考的US专利申请884664(1992)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，ACE/中性肽链内切酶抑制剂经羧酸基团或硫醇基团共价附于肽。
硫酸Abacavir
硫酸Abacavir是已知药物剂-碳环2’-脱氧鸟苷核苷类似物，它是用于治疗HIV的反转录酶抑制剂。其化学名是(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇。其结构如下
硫酸Abacavir是纳入本文供参考的美国专利号5,034,394和5,089,500的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，硫酸abacavir经其醇基或另外经其氨基共价附于肽。
醋氨酚和氢可酮
醋氨酚和氢可酮是用于治疗疼痛的已知药物剂。醋氨酚的化学名是N-乙酰-p-氨基苯酚。氢可酮的结构示于图1。发明的组合物包含共价附于肽的醋氨酚和氢可酮。
AGI 1067
本发明的复合血管保护剂是用于治疗动脉硬化症和心瓣手术后再狭窄的已知药物剂。化合物AGI 1067是复合血管保护剂且阻断VCAM-1和MCP-1炎症基因生成，这些基因包含于情况的开始和发展。发明的组合物包含共价附于肽的复合血管保护剂。
沙丁胺醇
沙丁胺醇是已知药物剂，用于控制支气管痉挛患者症状，患者患回复性呼吸道梗阻疾病。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，沙丁胺醇经-羟基共价附于肽。另外，沙丁胺醇能经氨基共价附于肽。
氨氯地平Besylate和贝那普利
氨氯地平besylate是用于治疗和防止心肌梗塞和中风的已知药物剂。其化学名是2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-二羧酸吡啶，3-乙基5-甲基单苯磺酸酯。其结构是
氨氯地平besylate是纳入本文供参考的美国专利号4,572,909和4,879,303的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，贝那普利经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。氨氯地平besylate经氨基附着以提供另一个散布药物肽结合物的例子。
阿莫西林
阿莫西林是用于治疗细菌感染的的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，阿莫西林经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
阿莫西林和Clarithromicin
阿莫西林和Clarithromicin一起用于治疗十二指肠溃疡。阿莫西林的结构是
clarithromicin的结构是
在本发明中，阿莫西林和clarithromicin经羟基或氨基共价附于肽。
阿莫西林和Clavulanate
阿莫西林和clavulanate用于治疗细菌感染。它们各自可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。阿莫西林的结构是
clavulanate的结构是(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟乙缩醛)-7-氧-4-oxa-1-氮双环[3.2.0]-庚烷-2-羧酸盐。在本发明中，阿莫西林和clavulanate经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
精氨酸
精氨酸是已知药物剂，用作营养添加物和作为氮源。发明的组合物包含共价附于肽的精氨酸。在本发明中，精氨酸经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
氨酰心安
氨酰心安是已知药物剂，用于治疗患者的高血压或慢性稳定心绞痛，患者患慢性梗阻性肺病(COPD)或1型糖尿病。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，氨酰心安经羟基共价附于肽。另外，氨酰心安能经氨基共价附于肽。
巴氯芬
巴氯芬是用于治疗痉挛的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，巴氯芬经羧酸基团或氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
贝那普利
贝那普利的化学名是[S-(R*，R*)]-3-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯氮杂-1-乙酸。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构如下
贝那普利是纳入本文供参考的美国专利号4,410,520的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，贝那普利经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
博来霉素
博来霉素是用于治疗癌症的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的博来霉素。在本发明中，博来霉素经氨基或任意羟基共价附于肽。
溴麦角环肽
溴麦角环肽是已知药物剂，用于治疗高催乳素血症相关的功能紊乱，包括无月经，有或没有乳漏；性腺机能减退和不育。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，溴麦角环肽经羟基共价附于肽。另外，它能经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子或者由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
碳青霉烯抗生素
本发明的碳青霉烯抗生素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是[4R-[3(3S*，5S*)，4α，5β，6β(R*)]]-3-[[5-[[(3-羧苯基)氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。其结构是
碳青霉烯抗生素是纳入本文供参考的WO 93/15078 1993的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的碳青霉烯抗生素。在本发明中，碳青霉烯抗生素经羧酸或醇基共价附于肽。
卡比多巴和左旋多巴
卡比多巴和左旋多巴是一起用于治疗帕金森氏症的已知药物剂。它们各自可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。左旋多巴的结构是
卡比多巴的结构是
在本发明中，卡比多巴和左旋多巴各经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
卡维地洛
卡维地洛是用于治疗心力衰竭的已知药物剂。其化学名是1-(9H-咔唑-4-基氧)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇。其结构是
卡维地洛是纳入本文供参考的美国专利号4,503,067；5,760,069和5,902,821的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，卡维地洛经羟基共价附于肽。另外，卡维地洛能经氨基共价附于肽。
Caspofungin
Caspofungin是用于治疗细菌和真菌感染的已知药物剂。其化学名是1-[(4R，5S)-5-[(2-氨基乙基)氨基]-N-2-(10，12-二甲基-1-氧十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]pneumocandin BO。其结构是
Caspofungin是WO 94/21677(1994)的主题，以纳入本文供参考的美国专利申请号32847(1993)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，caspofungin经羟基共价附于肽。另外，caspofungin能经氨基共价附于肽。
卡托普利
卡托普利是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是1-(3-巯基-2-甲基-1-羟丙基)-L-脯氨酸。其结构是
卡托普利是纳入本文供参考的美国专利号5,238,924的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，卡托普利经羧酸或硫醇基共价附于肽。
CEB 925
减脂剂是用于治疗高脂血的已知药物剂。它称为CEB 925，是American HomeProducts生产的胆甾醇酯水解酶抑制剂。发明的组合物包含共价附于肽的减脂剂。
头孢克洛
头孢克洛是用于治疗支气管炎的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，头孢克洛经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
头孢羟氨苄
头孢羟氨苄是用于治疗细菌感染的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，头孢羟氨苄经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
头孢氨苄
头孢氨苄是用于治疗细菌感染的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，头孢氨苄经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
西立伐他汀
西立伐他汀是用于治疗血内胆固醇过高症的已知药物剂。其化学名是[S-[R*，S*-(E)]]-7-[4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2，6-二(1-甲基乙基)-3-吡啶]-3，5-二羟基-6-庚烯酸。其结构是
西立伐他汀是纳入本文供参考的美国专利号5,177,080的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，西立伐他汀经羧酸基团或任意羟基共价附于肽。
氯屈米和氢可酮
氯屈米和氢可酮是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的氯屈米和氢可酮。
软骨素
软骨素是用于治疗骨关节炎的营养添加物或营养物。软骨素可商业购买。软骨素经醇或氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
西司他汀和亚胺培南
西司他汀和亚胺培南是一起用于治疗细菌感染的已知药物剂。西司他汀没有抗细菌活性，但增加亚胺培南效力。它们各自可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。亚胺培南的结构是
在本发明中，亚胺培南经羧酸共价附于肽。西司他汀经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
环丙沙星
环丙沙星是用于细菌感染的已知药物剂。其化学名是1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪)-3-喹啉羧酸。其结构是
环丙沙星是纳入本文供参考的美国专利号4,670,444和5,286,754的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，环丙沙星经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
可待因和愈创甘油醚
可待因和愈创甘油醚是用于治疗咳嗽的已知药物剂。发明的组合物包含经任一活性剂羟基共价附于肽的可待因和愈创甘油醚。
可待因和普鲁米近
可待因和普鲁米近是用于治疗咳嗽的已知药物剂。发明的组合物包含经官能度共价附于肽的可待因和普鲁米近，官能度在活性剂各自类别中指定。
可待因、愈创甘油醚和伪麻黄碱
可待因、愈创甘油醚和伪麻黄碱用于治疗咳嗽和感冒。发明的组合物包含括经官能度共价附于肽的可待因、愈创甘油醚和伪麻黄碱，官能度在活性剂各自类别中指定。
可待因，苯肾上腺素和普鲁米近
可待因、苯肾上腺素和普鲁米近是用于治疗咳嗽和感冒的已知药物剂。发明的组合物包含括经官能度共价附于肽的可待因、苯肾上腺素和普鲁米近，官能度在活性剂各自类别中指定。
Dalteparin
Dalteparin(也称为肝素)是用于治疗防止局部缺血并发症，这是由于患不稳定绞痛和非Q波心肌梗塞的患者中形成血凝块，患者同时接受阿斯匹林治疗。它是天然产物，可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。Dalteparin是纳入本文供参考的EP 14184 B(1989)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，dalteparin经任意游离羟基、氨基或羧基或者另外经合成连接体共价附于肽。
双氯芬酸
双氯芬酸是用于治疗急性和慢性风湿性关节炎的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其化学名是(o-(2，6-二氯苯胺基)-苯基)乙酸钾。其结构是
在本发明中，双氯芬酸经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
双氯芬酸
双氯芬酸是用于治疗疼痛和炎症的已知药物剂。双氯芬酸可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。双氯芬酸的化学名是(o-(2，6-二氯苯胺基)-苯基)乙酸钾。其结构是
在本发明中，双氯芬酸经酸或氨基或两者共价附于肽。
多巴胺
多巴胺是已知药物剂，用于增加心输出量、血压和尿流动，作为休克治疗中的辅助物，休克在替换适当液体体积后持续。多巴胺可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，多巴胺经氨基或任一羟基共价附于肽。
阿霉素
阿霉素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
阿霉素是纳入本文供参考的美国专利号4,837,028的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，阿霉素经羟基共价附于肽。另外，阿霉素能经氨基共价附于肽。
依那普利
依那普利是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是(S)-1-[N-[1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-L-脯氨酸。其结构是
依那普利是纳入本文供参考的EP 12401(1984)、优先US专利申请968249(1978)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，依那普利经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
Elanapril和二氢氯噻
Elanapril和二氢氯噻是一起用于治疗高血压的已知药物剂。Elanapril是纳入本文供参考的EP 12401(1984)、优先US专利申请968249(1978)和美国专利号4,374,829和4,472,380的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，elanapril经羧酸基团共价附于肽；二氢氯噻经其氨基附着。
Enoxaprain
Enoxaprain是用于治疗血栓症和心肌梗塞的已知药物剂。它是低分子量的肝素，描述于纳入本文供参考的美国专利号4,486,420；4,692,435和5,389,619。在本发明中，enoxaprain经任意游离醇、胺或酸性基团或者另外经连接体共价附于肽。
麦角胺
麦角胺是用于治疗偏头痛的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，麦角胺经醇或胺基共价附于肽。
红霉素和sulfx
红霉素和sulfx一起组成用于治疗细菌感染的已知药物剂。红霉素的化学名是(3R*，4S*，5S*，6R*，7R*，9R*，11R*，12R*，13S*，14R*)-4-((2，6-双脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-吡喃己糖)-氧)-14-乙基-7，12，13-三羟基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6-((3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-b-D-木-吡喃己糖)氧)环氧十四烷-2，10-二酮。发明的组合物包含共价附于肽的红霉素和sulfx。
氟伐他汀
氟伐他汀是用于治疗高脂血的已知药物剂。其化学名是(3R，5S，6E)-1-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸。其结构是
氟伐他汀是纳入本文供参考的美国专利号5,354,772的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氟伐他汀经羧酸基团或任意羟基共价附于肽。
加巴喷丁
加巴喷丁是用于治疗癫痫症和抑郁症的已知药物剂。其化学名是1-(氨甲基)环己乙酸。其结构是
加巴喷丁是纳入本文供参考的美国专利号4,087,544；4,894,476；5,084,479和6,054,482的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，加巴喷丁经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
盐酸吉西他滨
盐酸吉西他滨是用于治疗肺和胰腺癌的已知药物剂。其结构是
在本发明中，吉西他滨经羟基或氨基或两者共价附于肽。
庆大霉素等中子素
庆大霉素等中子素是用于治疗细菌感染和肌肉萎缩症的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，庆大霉素等中子素经羟基共价附于肽。
葡糖胺
葡糖胺是营养添加物。它可商业购买或容易合成。在本发明中，葡糖胺经氨基或一个羟基或两者共价附于肽。
愈创甘油醚和氢可酮
愈创甘油醚和氢可酮是用于治疗咳嗽的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的愈创甘油醚和氢可酮，使用活性剂各自类别中特定描述的官能度。
Himatropine和氢可酮
Himatropine和氢可酮是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的himatropine和氢可酮，使用活性剂各自类别中特定描述的官能度。
Huperzine A
Huperzine A是用于治疗阿尔茨海默氏病和其它痴呆形式的乙酰胆碱酯酶抑制剂。它可商业购买。其结构是
在本发明中，Huperzine经酮或氨基或两者共价附于肽。
氢可酮和苯丙醇胺
氢可酮和苯丙醇胺用于治疗咳嗽和感冒。发明的组合物包含共价附于肽的氢可酮和苯丙醇胺。在本发明中，氢可酮和苯丙醇胺经一个羟基共价附于肽。另外，苯丙醇胺能经氨基共价附于肽。
异丁苯丙酸和氢可酮
异丁苯丙酸和氢可酮用于治疗疼痛。氢可酮的结构示于图1。异丁苯丙酸的结构是
发明的组合物包含共价附于肽的异丁苯丙酸和氢可酮，使用活性剂各自类别中特定描述的官能度。
伊达比星
伊达比星是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是(7S，9S)-9-乙酰-7-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-lyxo-吡喃己糖)氧]-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-5，12-萘并萘二酮。其结构是
伊达比星是纳入本文供参考的GB 1467383(1977)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，伊达比星经羟基共价附于肽。另外，伊达比星能经氨基共价附于肽。
伊洛马司他
伊洛马司他是已知药物剂，用于治疗视网膜病、糖尿病和癌症。其化学名是(2R)-N4-羟基-N1-[(1S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(甲氨基)-2-羟乙基]-2-(2-甲基丙基)丁二酰胺。其结构是
伊洛马司他是纳入本文供参考的WO 92/9556(1992)、优先专利申请US615798(1990)和美国专利5,114,953的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，伊洛马司他经氨基或羟基共价附于肽。
碘化甲腺氨酸
碘化甲腺氨酸是用于治疗甲状腺机能减退的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的碘化甲腺氨酸。在本发明中，碘化甲腺氨酸经肽键共价附于肽。碘化甲腺氨酸和甲状腺素是用于治疗甲状腺机能减退的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的碘化甲腺氨酸和甲状腺素。在本发明中，碘化甲腺氨酸和甲状腺素经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
酮替芬
酮替芬是用于治疗过敏性结膜炎的已知药物剂。在本发明中，酮替芬经羟基、胺或羧酸基团或者另外经连接体共价附于肽。
拉贝洛尔
拉贝洛尔是用于治疗高血压的已知药物剂。其结构是
在本发明中，拉贝洛尔经羟基共价附于肽。另外，拉贝洛尔能经氨基共价附于肽。
左旋甲状腺素
左旋甲状腺素是用于治疗甲状腺机能减退的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的左旋甲状腺素。在本发明中，左旋甲状腺素经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
赖诺普利
赖诺普利是已知药物剂，用于治疗高血压、心力衰竭、心肌梗塞、视网膜病、糖尿病和肾病。其化学名是(S)-1-[N2-(1-羧基-3-苯丙基)-L-赖氨酰]-L-脯氨酸。
其结构是
赖诺普利是纳入本文供参考的EP 12401 B(1984)、优先US 968249(1978)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的赖诺普利。在本发明中，赖诺普利经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
赖诺普利和二氢氯噻
赖诺普利和二氢氯噻一起用于治疗高血压。发明的组合物包含共价附于肽的赖诺普利和二氢氯噻。
氯碳头孢
氯碳头孢是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是7-[(氨基苯乙酰)氨基]-3-氯-8-氧-1-氮双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构是
氯碳头孢是纳入本文供参考的EP 14476 B 1983、优先JP 14534 1979、EP 311366B 1994、优先US 105776 1987的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的氯碳头孢。在本发明中，氯碳头孢经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
氯沙坦和二氢氯噻
氯沙坦和二氢氯噻一起用于治疗高血压。氯沙坦和二氢氯噻是纳入本文供参考的美国专利号5,138,069和5,153,197的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的氯沙坦和二氢氯噻。
甲氟醛
甲氟醛是用于治疗和防止疟疾的已知药物剂。其结构是
甲氟醛是纳入本文供参考的美国专利号4,579,855的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的甲氟醛。在本发明中，甲氟醛经羟基共价附于肽。另外，甲氟醛能经氨基共价附于肽。
Mesalamine
Mesalamine是用于治疗发炎性肠病的已知药物剂。其化学名是5-氨基-2-羟基苯甲酸。其结构是
Mesalamine是纳入本文供参考的美国专利号5,541,170和5,541,171的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的mesalamine。在本发明中，mesalamine经羧酸基团或氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
美托洛尔
美托洛尔是用于治疗绞痛和高血压的已知药物剂。它揭示于纳入本文供参考的美国专利号4,957,745和5,001,161。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的美托洛尔。在本发明中，美托洛尔经羟基共价附于肽。另外，美托洛尔能经氨基共价附于肽。
Moexepril
Moexepril是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是[3S-[2[R*(R*)，3R*]]-2-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-羟丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸。其结构是
Moexepril是纳入本文供参考的美国专利号4,344,949和4,743,450的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的moexepril。在本发明中，moexepril经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
钠多洛尔
钠多洛尔是用于治疗高血压和绞痛的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的钠多洛尔。在本发明中，钠多洛尔经任意羟基共价附于肽。另外，钠多洛尔能经氨基共价附于肽。
Nelarabine
Nelarabine是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是9-β-D-阿拉伯呋喃糖-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-胺。其结构是
Nelarabine是纳入本文供参考的EP 294114 B 1996的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的nelarabine。在本发明中，nelarabine经羟基或氨基共价附于肽。
神经氨酸酶抑制剂
本发明的神经氨苷酶抑制剂是用于治疗病毒感染的已知药物剂。它的化学名是BCX1812。发明的组合物包含共价附于肽的口头神经氨苷酶抑制剂。
诺氟沙星
诺氟沙星是用于治疗淋病和尿道感染的已知药物剂。其结构是
诺氟沙星是纳入本文供参考的美国专利号4,146,719和4,639,458的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的诺氟沙星。在本发明中，诺氟沙星经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
羟考酮和醋氨酚
羟考酮和醋氨酚一起用于治疗疼痛。发明的组合物包含共价附于肽的羟考酮和醋氨酚。
钾通道调节物
钾通道调节物是用于治疗中风的已知药物剂。它称为BMS 204352。发明的组合物包含共价附于肽的钾通道调节物。
普伐他汀
普伐他汀是用于治疗高脂血和心肌梗塞的已知药物剂。其化学名是[1S-[1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα]]-1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-羟丁氧基)-1-萘庚酸。其结构是
普伐他汀是纳入本文供参考的美国专利号4,346,227；5,030,447和5,180,589的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的普伐他汀。在本发明中，普伐他汀经任意羟基共价附于肽。
Pregabalin
Pregabalin是用于治疗癫痫症和疼痛的已知药物剂。其化学名是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。其结构是
Pregabalin是纳入本文供参考的WO 93/23383 1993、优先US 886080 1992的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的pregabalin。在本发明中，pregabalin经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
心得安
心得安是用于治疗高血压和绞痛的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的心得安。在本发明中，心得安经羟基共价附于肽。另外，心得安能经氨基共价附于肽。
伪麻黄碱
伪麻黄碱是用于治疗过敏的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的伪麻黄碱。在本发明中，伪麻黄碱经羟基共价附于肽。另外，伪麻黄碱能经氨基共价附于肽。
喹那普利
喹那普利是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是[3S-[2[R*(R*)]，3R*]]-2-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-羟丙基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸。其结构是
喹那普利是纳入本文供参考的美国专利号4,344,949；4,743,450；5,684,016和5,747,504的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的喹那普利。在本发明中，喹那普利经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
喹诺酮抗生素
喹诺酮抗生素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-2，3-二氢-1-甲基-1H-异吲哚-5-基]-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸单甲基磺酸酯。其结构是
喹诺酮抗生素是纳入本文供参考的EP 882725 A1(1998)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，喹诺酮抗生素经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
雷米普利
雷米普利是用于治疗高血压和心力衰竭的已知药物剂。其化学名是(2S，3aS，6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]丙氨酰]八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸1-乙酯。其结构是
雷米普利是纳入本文供参考的美国专利号4,587,258和5,061,722的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的雷米普利。在本发明中，雷米普利经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
西他沙星
西他沙星是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是[1R-[1α(S*)，2α]]-7-(7-氨基-5-氮螺环[2，4]庚-5-基)-8-氯-6-氟-1-(2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。其结构是
西他沙星是纳入本文供参考的EP 341493 A 1989的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的西他沙星。在本发明中，西他沙星经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
斯帕磷酸
斯帕磷酸是用于治疗癌症的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的斯帕磷酸。在本发明中，斯帕磷酸经羟基或羧酸基团共价附于肽。
替罗非班
替罗非班是用于治疗血栓症和绞痛的已知药物剂。其化学名是N-(丁基磺酰)-O-[4-(4-哌啶)丁基]-L-酪氨酸。其结构是
替罗非班是纳入本文供参考的美国专利号5,292,756；5,658,929；5,733,919；5,880,136；5,965,581；5,972,967和5,978,698的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的替罗非班。在本发明中，替罗非班经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
硫酸托普霉素
硫酸托普霉素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的硫酸托普霉素。在本发明中，硫酸托普霉素经羟基或氨基共价附于肽。
群多普利
群多普利是用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗塞的已知药物剂。其化学名是[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aα，7aβ]]-1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-羟丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸。其结构是
群多普利是纳入本文供参考的美国专利号4,233,361和5,744,496的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的群多普利。在本发明中，群多普利经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
甲磺酰酸曲伐沙星
甲磺酰酸曲伐沙星是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是(1α，5α，6α)-7-(6-氨基-3-氮双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸。其结构是
甲磺酰酸曲伐沙星是纳入本文供参考的美国专利号5,164,402；5,763,454和6,080,756的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的甲磺酰酸曲伐沙星。在本发明中，甲磺酰酸曲伐沙星经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
Ursodiol
Ursodiol是用于治疗胆石的已知药物剂。其化学名是3α，7β-二羟基-5β-胆烷-24-oic酸。发明的组合物包含共价附于肽的ursodiol。在本发明中，ursodiol经羧酸基团或其任意羟基共价附于肽。
万古霉素
万古霉素是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的万古霉素。在本发明中，万古霉素经羧酸基团、氨基或两者共价附于肽以提供一个散布药物肽结合物的例子。
维生素B12
维生素B12是用于治疗维生素B12缺乏的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的维生素B12。在本发明中，活性剂经一个羟基共价附于肽。另外，维生素B12能经氨基共价附于肽。
XII.E-通过酮基
AGE交联阻断物
本发明的AGE交联阻断物是用于治疗糖尿病和心血管病的已知药物剂。其化学名是4，5-二甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)thiazolium。其结构是
在本发明中，AGE交联阻断物经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。AGE交联阻断物是纳入本文供参考的WO 96/22095(1996)、优先US专利申请375155(1995)的主题，它描述如何制作此药物。
胺碘酮
胺碘酮是用于治疗心律不齐的已知药物剂。其化学名是(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲烷酮。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，胺碘酮经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
西兰司琼
西兰司琼是用于治疗刺激性肠综合症的已知药物剂。其化学名是(R)-5，6，9，10-四氢-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-吡啶[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮。其结构是
西兰司琼是纳入本文供参考的EP 297651(1989)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，西兰司琼经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
多奈哌齐
多奈哌齐是用于治疗阿尔茨海默氏和认知缺陷疾病的已知药物剂。其化学名是2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶]甲基]-1H-茚-1-酮。其结构是
多奈哌齐是纳入本文供参考的美国专利号4,895,841的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，多奈哌齐经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
非诺贝特
非诺贝特是用于治疗高脂血的已知药物剂。其化学名是2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸1-甲基乙基酯。其结构是
非诺贝特是纳入本文供参考的美国专利号4,895,726的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，非诺贝特经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
氢可酮
氢可酮是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的氢可酮。在本发明中，氢可酮经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。另外，氢可酮可直接经烯醇化物附着。
Kavalactone
口头服用Kavalactone以治疗忧虑和失眠。结构是
发明的组合物包含共价附于肽的Kavalactone。在本发明中，Kavalactone经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。
乙酸甲孕酮
乙酸甲孕酮口头用于降低绝经后女性中的子宫内膜增生发病率和子宫内膜癌的附带风险，这些女性接受雌激素替换治疗。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的乙酸甲孕酮。在本发明中，乙酸甲孕酮经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
乙酸甲地孕酮
乙酸甲地孕酮用于减轻调控复发性、不宜动手术或转移性子宫内膜癌或乳癌。此药物也用作手术或放疗的辅助物。其结构是
乙酸甲地孕酮是纳入本文供参考的美国专利号5,338,732的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的乙酸甲地孕酮。在本发明中，乙酸甲地孕酮经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
褪黑激素
褪黑激素是营养添加物。它可商业购买。其结构是
在本发明中，褪黑激素经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。
萘丁美酮
萘丁美酮是用于治疗疼痛和炎症的已知药物剂。其化学名是4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮。其结构是
萘丁美酮是纳入本文供参考的美国专利号4,420,639的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的萘丁美酮。在本发明中，萘丁美酮经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
昂丹司琼
昂丹司琼是已知药物剂，用于治疗呕吐、认知缺陷和饮食疾病。其化学名是1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。其结构是
昂丹司琼是纳入本文供参考的美国专利号4695578、4753789、5344658和5578628的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的昂丹司琼。在本发明中，昂丹司琼经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
羟考酮
羟考酮是用于治疗疼痛的已知药物剂。羟考酮的结构是
发明的组合物包含共价附于肽的羟考酮。在本发明中，羟考酮经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。另外，羟考酮可直接经烯醇化物附着。
帕戈隆
帕戈隆是用于治疗忧虑和恐慌症的已知药物剂。其化学名是(+)-2-(7-氯-1，8-萘啶-2-基)-2，3-二氢-3-(5-甲基-2-羟己基)-1H-异吲哚-1-酮。其结构是
帕戈隆是纳入本文供参考的EP 274930 B 1991的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的帕戈隆。在本发明中，帕戈隆经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
己酮可可碱
己酮可可碱是已知药物剂，用于治疗外周血管病、中风、动脉硬化症和风湿性关节炎。其化学名是3，7-二甲基-1-(5-氧-己基)黄嘌呤。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的己酮可可碱。在本发明中，己酮可可碱经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
安体舒通
安体舒通是用于治疗浮肿的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的安体舒通。在本发明中，安体舒通经酮基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，葡萄糖适合作为连接体。
XII.F-通过氨基、酰亚胺、咪唑并、吡唑啉或脲基和连接体
腺苷A1受体拮抗物
本发明的腺苷A1受体拮抗物是用于治疗高血压和心力衰竭的已知药物剂。其化学名是3，7-二氢-8-(3-羧三环[3.2.1.0 2，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮。其结构是
腺苷A1受体拮抗物是纳入本文供参考的WO 95/11904 1995、优先US1444591993的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的腺苷A1受体拮抗物。在本发明中，腺苷A1受体拮抗物经咪唑基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
促肾上腺皮质激素
促肾上腺皮质激素是已知药物剂，用于诊断爱迪生氏病和其它肾上腺皮质功能待确定的情况。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。在本发明中，促肾上腺皮质激素经酰胺键和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
促肾上腺皮质激素
别嘌呤醇
别嘌呤醇是已知药物剂，它是用于治疗痛风和选择性高尿酸血的黄嘌呤氧化酶抑制剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，别嘌呤醇经其吡唑啉基团和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
阿那格雷
阿那格雷是用作血小板减少药物的已知药物剂。其化学名是6，7-二氯-1，5-二氢咪唑[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮。其结构是
阿那格雷是GB专利1418822(1975)的主题，以纳入本文供参考的1972年提交的美国专利申请序列号223,723为基础，它描述如何制作此药物。在本发明中，阿那格雷经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
血管紧缩素II拮抗物
血管紧缩素II拮抗物是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是N-[[4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-二苯基]-2-基]磺酰]-苯甲酰胺。发明的组合物包含共价附于肽的血管紧缩素II拮抗物。在本发明中，血管紧缩素II拮抗物经连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
氨甲酰氮草
氨甲酰氮草是用于治疗癫痫症的已知药物剂。其结构是
氨甲酰氮草是纳入本文供参考的美国专利号5,284,662和Re.34,990的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氨甲酰氮草经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
肌安宁
肌安宁是用于治疗骨骼肌痉挛的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，肌安宁经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
脱氧胆酸
脱氧胆酸是用于治疗细菌感染的已知药物剂。其化学名是[6R-[6α，7β(Z)]]-3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-[[2-呋喃(甲氧基亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-(乙酰氧基)乙酯。其结构是
脱氧胆酸是纳入本文供参考的GB 1571683(1980)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，脱氧胆酸经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
甲氰咪胍
甲氰咪胍是用于治疗十二指肠溃疡的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，甲氰咪胍经咪唑基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
氯硝西泮
氯硝西泮是用于治疗癫痫症的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，氯硝西泮经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
氯压定
氯压定是用于治疗高血压的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，氯压定经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Conivaptan
Conivaptan是用于治疗充血性心力衰竭和低钠血症的已知药物剂。其化学名是N-[1，1’-二苯基]-2-基-4-[(4，5-二氢-2-甲基咪唑[4，5-d][1]苯氮杂-6(1H)-基)羰基]-苯甲酰胺。其结构是
Conivaptan是纳入本文供参考的EP 709386 A(1996)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，conivaptan经含氮基团和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Dutasteride
Dutasteride是用于治疗良性前列腺肥大和秃头症的已知药物剂。其化学名是(4aR，4bS，6aS，7S，9aS，9bS，11aR)-N-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十四氢-4a，6a-二甲基-2-氧-1H-茚并[5，4-f]喹啉-7-羧酰胺。其结构是
Dutasteride是纳入本文供参考的WO 95/7927(1995)、优先US 123280(1993)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，dutasteride经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
依卡曲尔
依卡曲尔是已知药物剂，用于治疗高血压、心力衰竭和硬化。其化学名是(S)-N-[2-[(乙酰硫)甲基]-1-氧-3-苯丙基]甘氨酸苯基甲基酯。其结构是
依卡曲尔是纳入本文供参考的EP 318377 B(1993)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，依卡曲尔经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Efavirenz
Efavirenz是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮。其结构是
Efavirenz是纳入本文供参考的美国专利号5,519,021；5,663,169和5,811,423的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，efavirenz经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Emivirine
Emivirine是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。其结构是
Emivirine是纳入本文供参考的EP 420763 B(1999)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，emivirine经酰亚胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Eniluracil
Eniluracil是用于治疗胰腺和结肠直肠癌的已知药物剂。其化学名是5-乙炔基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。其结构是
Eniluracil是纳入本文供参考的WO 92/1452(1992)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，eniluracil经脲基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
非那雄胺
非那雄胺是已知药物剂，用于治疗癌症、良性前列腺肥大、秃头症和痤疮。其化学名是(5α，17β)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧-4-氮雄烷-1-烯-17-羧酰胺。
其结构是
非那雄胺是纳入本文供参考的美国专利号5,377,584；4,760,071；5,547,957；5,571,817和5,886,184的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，非那雄胺经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
氟氢可的松
氟氢可的松是用于治疗癫痫症的已知药物剂。其化学名是5，5-二苯基-3-[(氧磷基)甲基]-2，4-咪唑啉二酮。其结构是
氟氢可的松是美国专利号4,260,769(1981)和EP 473687 B(1996)的主题，以纳入本文供参考的优先专利申请US 356948(1989)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，氟氢可的松经脲基和连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
氟尿嘧啶
氟尿嘧啶是用于治疗光化性角质物质的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的氟尿嘧啶。在本发明中，氟尿嘧啶经脲基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
氟他胺
氟他胺是用于治疗前列腺癌的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，氟他胺经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
磷苯妥英
磷苯妥英是用于治疗癫痫症的已知药物剂。其化学名是5，5-二苯基-3-[(氧磷基)甲基]-2，4-咪唑啉二酮。其结构是
磷苯妥英是纳入本文供参考的美国专利号4,260,769和4,925,860的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，磷苯妥英经脲基和连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Gantofiban
Gantofiban是用于治疗血栓症和绞痛的已知药物剂。其化学名是4-[[(5R)-3-[4-[亚氨基[(甲氧基羰基)氨基]甲基]苯基]-2-氧-5-唑烷]甲基]-1-哌嗪乙酸乙酯2-羟基-1，2，3-丙三羧酸酯(1∶1。其结构是
Gantofiban是纳入本文供参考的EP 741133 A(1996)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，gantofiban经酰亚胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
格列美脲
格列美脲是用于治疗糖尿病的已知药物剂。其化学名是反式-3-乙基-2，5-二氢-4-甲基-N-[2-[4-[[[[(4-甲基环己基)氨基]羰基]氨基]磺酰]苯基]乙基]-2-氧-1H-吡咯-1-羧酰胺。其结构是
格列美脲是纳入本文供参考的美国专利号4,379,785的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，格列美脲经脲基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
格列吡嗪
格列吡嗪是用于治疗糖尿病的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，格列吡嗪经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
格列苯脲
格列苯脲是用于治疗糖尿病的磺脲抗糖尿病剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，格列苯脲经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
戈舍瑞林
戈舍瑞林是已知药物剂，用于治疗癌症、子宫内膜异位和不育。其化学名是6-[O-(1，1-二甲基乙基)-D-丝氨酸]-1-9-促黄体素释放因子(猪)2-(氨基羰基)酰肼。其结构是
戈舍瑞林是纳入本文供参考的GB 1524747 1978的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的戈舍瑞林。在本发明中，戈舍瑞林经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
格拉司琼
格拉司琼是用于治疗癌症患者中反胃和呕吐的已知药物剂。其化学名是内-1-甲基-N-(9-甲基-9-氮双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺。其结构是
格拉司琼是纳入本文供参考的美国专利号4,886,808的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，格拉司琼经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
二氢氯噻
二氢氯噻是用于治疗高血压的已知药物剂。二氢氯噻的结构是
在本发明中，二氢氯噻经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
伊他司琼
伊他司琼是用于治疗呕吐和忧虑的已知药物剂。其化学名是内-2，3-二氢-N-(8-甲基-8-氮双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧-1H-苯并咪唑-1-羧酰胺。其结构是
伊他司琼是纳入本文供参考的EP 309423 B(1994)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，伊他司琼经脲基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
米索拉唑
米索拉唑是用于治疗溃疡和细菌感染的已知药物剂。其化学名是2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑。其结构是
米索拉唑是纳入本文供参考的美国专利号4,628,098；4,689,333；5,026,560；5,045,321；5,093,132和5,433,959的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，米索拉唑经咪唑基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
巯嘌呤
巯嘌呤是用于治疗白血病的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的巯嘌呤。在本发明中，巯嘌呤经咪唑基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
甲福明二甲双胍
甲福明二甲双胍是用于治疗糖尿病的已知药物剂。其化学名是N，N-二甲基亚氨基二碳亚胺二酰胺。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的甲福明二甲双胍。在本发明中，甲福明二甲双胍经胍基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
美他沙酮
美他沙酮是用于治疗骨骼肌痉挛的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的美他沙酮。在本发明中，美他沙酮经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
乳酸米力农
乳酸米力农是用于治疗心力衰竭的已知药物剂。其化学名是1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4’-二吡啶]-5-腈。其结构是
乳酸米力农是纳入本文供参考的美国专利号4,313,951的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的乳酸米力农。在本发明中，乳酸米力农或修饰的乳酸米力农经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
莫达非尼
莫达非尼是用于治疗神经抑郁症的已知药物剂。其化学名是2-[(二苯基甲基)亚磺酰]乙酰胺。其结构是
莫达非尼是纳入本文供参考的美国专利号4,927,855和5,618,845的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的莫达非尼。在本发明中，莫达非尼经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
奈韦拉平
奈韦拉平是用于治疗HIV感染的已知药物剂。其化学名是11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶[3，2-b2’，3’-e][1，4]二氮杂草-6-酮。其结构是
奈韦拉平是纳入本文供参考的美国专利号5,366,972的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的奈韦拉平。在本发明中，奈韦拉平经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
硝基呋喃妥英
硝基呋喃妥英是用于治疗尿道感染的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的硝基呋喃妥英。在本发明中，硝基呋喃妥英经酰亚胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
尼扎替丁
尼扎替丁是用于治疗胃肠溃疡的已知药物剂。其化学名是N-[2-[[[2-[(二甲氨基)甲基]-4-噻唑基]甲基]硫]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺。其结构是
尼扎替丁是纳入本文供参考的美国专利号4,375,547；4,382,090和4,760,775的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的尼扎替丁。在本发明中，尼扎替丁共价附于肽。在本发明中，尼扎替丁或修饰的尼扎替丁经假脲基和连接体共价附于肽。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
奥美拉唑
奥美拉唑是用于治疗胃肠溃疡和细菌感染的已知药物剂。其化学名是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑。其结构是
奥美拉唑是纳入本文供参考的美国专利号4,255,431；4,636,499；4,786,505和4,853,230的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的奥美拉唑。在本发明中，奥美拉唑经咪唑基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
奥利司他
奥利司他是已知药物剂，用于治疗肥胖、糖尿病和高脂血。其化学名是N-甲酸基-L-亮氨酸[2S-[2α(R*)，3β]]-1-[(3-己基-4-氧-oxetanyl)甲基]十二酯。
其结构是
奥利司他是纳入本文供参考的美国专利号4,598,089和6,004,996的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的奥利司他。在本发明中，奥利司他经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
镇静安眠剂
镇静安眠剂是已知药物剂，用于治疗忧虑、癫痫症和失眠。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的镇静安眠剂。在本发明中，镇静安眠剂经酰亚胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
苯妥英
苯妥英是用于治疗癫痫症的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的苯妥英。在本发明中，苯妥英经脲基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
吡格列酮
吡格列酮是用于治疗糖尿病的已知药物剂。其化学名是5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。其结构是
吡格列酮是纳入本文供参考的美国专利号4,687,777的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的吡格列酮。在本发明中，吡格列酮经酰亚胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
普里米酮
普里米酮是用于治疗癫痫症的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的普里米酮。在本发明中，普里米酮经一个氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
雷贝拉唑
雷贝拉唑是用于治疗胃肠溃疡和细菌感染的已知药物剂。其化学名是2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶]甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑。其结构是
雷贝拉唑是纳入本文供参考的EP 268956 B 1994的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的雷贝拉唑。在本发明中，雷贝拉唑经咪唑基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
雷尼替丁
雷尼替丁是用于治疗胃肠溃疡的已知药物剂。其化学名是N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃]甲基]硫]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺。其结构是
雷尼替丁是纳入本文供参考的美国专利号GB 2220937 B 1991的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的雷尼替丁。在本发明中，雷尼替丁或修饰的雷尼替丁经假脲基和连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
罗匹尼罗
罗匹尼罗是用于治疗帕金森氏症的已知药物剂。其化学名是(4-2(-二丙氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单氢氯化物。其结构是
罗匹尼罗是纳入本文供参考的美国专利号4,452,808和4,824,860的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的罗匹尼罗。在本发明中，罗匹尼罗经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Rosiglitazone
马来酸Rosiglitazone是用于治疗糖尿病的已知药物剂。其化学名是5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。其结构是
马来酸Rosiglitazone是纳入本文供参考的美国专利号5,002,953和5,741,803的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的马来酸rosiglitazone。在本发明中，马来酸rosiglitazone经酰亚胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Sildenafil
柠檬酸Sildenafil是用于治疗性官能障碍的已知药物剂。其化学名是1-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰]-4-甲基-哌嗪。其结构是
柠檬酸Sildenafil是纳入本文供参考的美国专利号5,250,534的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的柠檬酸sildenafil。在本发明中，柠檬酸sildenafil经氨基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
镇静剂
镇静剂是已知药物剂，用于治疗恶疾、痢疾、麻疯病、风湿性关节炎、移植排斥、癌症和克罗恩氏病。其化学名是N-(2，6-二氧-3-哌啶)苯邻二甲酰亚胺。其结构是
镇静剂是纳入本文供参考的美国专利号5,463,063的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的镇静剂。在本发明中，镇静剂经酰亚胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
茶碱
茶碱是用于治疗哮喘的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的茶碱。在本发明中，茶碱经咪唑基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
Valspodar
Valspodar是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是6-[[R-(E)]-6，7-双脱氢-N，4-二甲基-3-氧-L-2-氨基辛酸]-7-L-缬氨酸-环孢霉素A。其结构是
Valspodar是纳入本文供参考的EP 296122 B 1993的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的valspodar。在本发明中，valspodar经一个酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
扎鲁司特
扎鲁司特是用于治疗哮喘和鼻炎的已知药物剂。其化学名是[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺酰]氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸，环戊酯。其结构是
扎鲁司特是纳入本文供参考的EP 199543 B 1991、EP 490648 B 1995、EP 490649A 1992和美国专利号4,859,692；5,294,636；5,319,097；5,482,963；5,583,152和5,612,367的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的扎鲁司特。在本发明中，扎鲁司特经酰胺基和连接体共价附于肽。此连接体可以是小的线性或环状分子，含2-6个原子，有1个或多个杂原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)。例如，二氢吡喃-3-羧酸适合作为连接体。
XII.G-通过硫醇基
美司钠
预防使用美司钠作为尿保护剂以减小接受异环磷酰胺的患者中出血性膀胱炎的发病率。其结构是
HS-CH2-CH2-SO3
美司钠是纳入本文供参考的美国专利号4,220,660和5,696,172的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的美司钠。在本发明中，美司钠经硫醇基共价附于肽。
XII.H-通过硫酸基团
依托里昔布
依托里昔布是二代环加氧酶II抑制剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的依托里昔布。在本发明中，依托里昔布经硫酸基团共价附于肽。
聚硫酸戊聚糖
聚硫酸戊聚糖是已知药物剂，用于治疗关节炎、绞痛、高脂血、风湿性关节炎、癌症和膀胱炎。其化学名是(1-4)-β-D-木聚糖2，3-二(氢化硫)。其结构是
聚硫酸戊聚糖是纳入本文供参考的美国专利号5,180,715的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的聚硫酸戊聚糖。在本发明中，聚硫酸戊聚糖经硫酸基团共价附于肽。
XII.I-通过蛋白键
活化蛋白C
活化蛋白C是用于治疗血凝块的已知药物剂。其结构熟知且它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。附于蛋白的载体肽通常用标准化学形成。
α1蛋白酶抑制剂
α1蛋白酶抑制剂是用于治疗气肿的已知药物剂。它是分离自人血的天然产物，使用本领域普通技术人员已知的方法。附于蛋白的载体肽通常用标准化学形成。
阿那立肽
阿那立肽是用于治疗少尿急性肾衰竭的已知药物剂。其化学名是N-L-精氨酰-8-L-甲硫氨酸-21a-L-苯丙氨酸-21b-L-精氨酸-21c-L-酪氨酸-心钠素-21。其结构是
附于蛋白的载体肽通常用标准化学形成。
心钠素
心钠素是血管舒张剂和利尿剂。其结构是ArgSerSerCysPheGlyGlyArgMetAspArgIleGlyAlaGlnSerGlyLeuGlyCysAsnSerPheArgTyr。载体肽用标准肽化学附于肽。
杀菌/渗透性增加(BPI)蛋白
本发明的杀菌/渗透性增加(BPI)蛋白衍生物是用于治疗脓毒性休克的已知药物剂，特定是BPI-21衍生物。BPI分离自人血细胞。发明的组合物包含共价附于肽的杀菌/渗透性增加蛋白衍生物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
内皮素A受体拮抗物
本发明的选择性内皮素A受体拮抗物是用于治疗心力衰竭的已知药物剂。它称为BMS193884。发明的组合物包含共价附于肽的选择性内皮素A受体拮抗物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Epoetin
Epoetin是用于治疗贫血的已知药物剂。其化学名是1-165-红细胞生成素(人克隆λHEPOFL13蛋白部分)糖型α。Epoetin是纳入本文供参考的EP 148605B(1990)、优先US专利申请561024(1983)的主题，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Etanercept
Etanercept是用于治疗关节炎的已知药物剂。其化学名是1-235-肿瘤坏死因子受体(人)融合蛋白，具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-链Fc片段)。Etanercept是EP 418014 B(1995)的主题，优先以纳入本文供参考的US专利申请403241(1989)为基础，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
毒蜥外泌肽
毒蜥外泌肽-4是用于治疗糖尿病的已知药物剂。它是分离自毒蜥唾液分泌物的肽合成形式。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
非格司亭
非格司亭是已知药物剂，用于治疗癌症、HIV感染、肺炎、白血球减少症和皮肤溃疡。其化学名是N-L-甲二磺酰基-集落刺激因子(人克隆1034)。非格司亭是EP 237545 B(1991)的主题，以纳入本文供参考的优先专利申请US 768959(1985)为基础，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
促滤泡素
促滤泡素是用于治疗不育的已知药物剂。其化学名是促卵泡激素(人α-亚基减少)，与促卵泡激素的复合体(人β-亚基减少)。
促滤泡素是纳入本文供参考的WO 95/19991(1995)和美国专利号4,589,402；5,270,057和5,767,251的主题，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
胃泌激素免疫原
胃免疫原(gastrimmune)是胃泌激素-17(G17)的免疫原性形式，G17是结肠直肠、胃和胰腺癌的生长因子。它用作癌和胃肠溃疡的疫苗。
胃泌激素17免疫原是纳入本文供参考的美国专利号5,622,702；5,785,970；5,607,676和5,609,870的主题，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
乙酸Glatiramer
乙酸Glatiramer是用于治疗多发性硬化的已知药物剂。其化学名是L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物。
乙酸Glatiramer是纳入本文供参考的美国专利号6,054,430和5,981,589的主题，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
胰高血糖素
胰高血糖素是用于治疗糖尿病的已知药物剂。它是能分离或合成的天然产生肽，优选使用重组DNA技术。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
人源化单克隆抗体hu1124
定向抗CD11a的人源化单克隆抗体hu1124是用于治疗牛皮癣和移植排斥的已知药物剂。
定向抗CD11a的人源化单克隆抗体hu1124是纳入本文供参考的美国专利号5622700的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的定向抗CD11a的人源化单克隆抗体hu1124。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Ilodecakin
Ilodecakin是已知药物剂，用于治疗肝炎、自身免疫疾病和HIV感染。其化学名是白介素10，它能分离自天然来源并能由本领域技术人员合成。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
伊米苷酶
伊米苷酶是用于治疗高歇氏病的已知药物剂。其化学名是葡糖基-(人胎盘同工酶蛋白部分)495-L-组氨酸-神经酰胺酶。它是重组葡糖脑苷脂酶。伊米苷酶是EP401362 B(1996)的主题，以纳入本文供参考的优先专利申请US 289589(1988)为基础，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Infliximab
Infliximab是用于治疗关节炎和HIV感染的已知药物剂。它是靶向肿瘤坏死因子α的单克隆抗体。其化学名是免疫球蛋白G，抗(人肿瘤坏死因子)(人-小鼠单克隆cA2重链)，与人-小鼠单克隆cA2轻链形成二硫化物，是二聚体。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
胰岛素
胰岛素是用于治疗糖尿病的已知药物剂。人胰岛素是生物合成或半合成蛋白，结构与人胰腺β细胞分泌的内源胰岛素相同。尽管与内源人胰岛素结构相同，商业购买的人胰岛素不提取自人胰腺，但从遗传修饰的大肠杆菌(Escherichia coli)或酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)培养物中生物合成或者通过转肽猪胰岛素来半合成。其结构是
人胰岛素是纳入本文供参考的美国专利号5,474,978和5,514,646的主题，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
胰岛素类似物
本发明的胰岛素类似物是用于治疗糖尿病的已知药物剂。其化学名是人29B-[N6-(1-十四氧)-L-赖氨酸]-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素。发明的组合物包含共价附于肽的胰岛素类似物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
干扰素αcon-1
干扰素αcon-1是用于治疗病毒感染和癌症的已知药物剂。其化学名是干扰素α1(人淋巴母细胞减少)，N-L-甲二磺酰基-22-L-精氨酸-76-L-丙氨酸-78-L-天冬氨酸-79-L-谷氨酸-86-L-酪氨酸-90-L-酪氨酸-156-L-苏氨酸-157-L-天冬酰胺-158-L-亮氨酸。干扰素αcon-1是EP 422697 B(1994)的主题，以纳入本文供参考的优先US专利申请375494(1982)为基础，它描述如何制作此药物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
干扰素β-1a
干扰素β-1a是用于治疗多发性硬化、病毒感染和癌症的已知药物剂。它是145258-61-3人成纤维细胞蛋白部分74899-73-3前-(人成纤维细胞蛋白部分减少)74899-71-1人成纤维细胞蛋白部分减少。生源体被授予欧洲专利号41313，用于经重组技术生成干扰素β。专利涵盖重组DNA分子、转化宿主和生成重组干扰素β蛋白的方法。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
白介素-2
白介素-2是用于治疗肾细胞癌的已知药物剂。IL-2促进T和B细胞、自然杀伤(NK)细胞的增殖、分化和补充；IL-2也引起淋巴细胞亚群中的细胞裂解活性和随后免疫系统与恶性细胞间的相互作用；IL-2能刺激淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。LAK细胞(获得自患者的淋巴细胞并在IL-2中培养)能裂解抗NK细胞的细胞。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
白介素-12
白介素-12是异二聚体细胞因子，由吞噬细胞、专门的抗原呈递细胞如树突细胞和皮肤郎氏细胞、B细胞生成。白介素-12的生成通过细菌、胞内病原体、真菌、病毒或者它们在T细胞-独立途径或T细胞-依赖途径中的产物来诱导，T细胞-依赖途径经CD40配基-CD40相互作用来调节。白介素-12在感染后迅速生成且作为炎症前细胞因子刺激T和自然杀伤细胞生成干扰素γ，这使吞噬细胞活化。白介素-12的生成由正和负反馈机制严格调节。如果白介素-12和白介素-12诱导的干扰素γ在T细胞响应抗原的扩增早期中呈递，优选产生1型T辅助细胞且抑制2型T辅助细胞生成。因此，白介素-12也是有效的免疫调节细胞因子，促进1型T辅助细胞分化并在1型T辅助细胞-依赖抗性中起作用，此抗性抗细菌、胞内寄生虫、真菌和某些病毒的感染。通过抑制2型T辅助细胞，白介素-12具有对过敏反应的抑制效果；它通过促进1型T辅助细胞反应来参与对应于一些器官特异自身免疫疾病的免疫病理。诱导永久或暂时免疫抑制的病毒如HIV和麻疹，可部分通过抑制白介素-12生成来作用。由于白介素-12能提高对一些传染病的抗性且作为疫苗接种中的佐剂并由于它在体内有效的抗肿瘤效果，白介素-12目前在癌症患者和HIV感染者中临床试验，它被考虑用于治疗其它疾病。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
LFA3TIP，免疫抑制蛋白
本发明的免疫抑制蛋白是用于治疗牛皮癣的已知药物剂。它是重组人融合蛋白LFA3TIP。免疫抑制蛋白是纳入本文供参考的美国专利号5,547,853的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的免疫抑制蛋白。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Lintuzumab
Lintuzumab是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是免疫球蛋白G1(人小鼠单克隆HuM195γ1-链抗人抗原CD33)，与人单克隆HuM195κ-链形成二硫化物，是二聚体。Lintuzumab是纳入本文供参考的美国专利号5585089(1996)的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的lintuzumab。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
LYM1
LYM1是用于治疗癌症的抗体。本发明的新药物化合物用于完成1个或多个下列目标提高原始化合物的化学稳定性；改变口头施用产品的释放分布；提高消化或吸收；靶向传递到特定组织/细胞类型；当没有其它存在时提供口头剂型。新药物化合物可包含1个或多个下列各项另一种活性药物剂、佐剂或抑制剂。发明的组合物包含共价附于肽的LYM1。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
巨噬细胞集落刺激因子
本发明的巨噬细胞集落刺激因子是已知药物剂，用于治疗霉菌病、高脂血、伤口和细菌感染。它是人克隆pcCSF-17前体蛋白，此蛋白是欧洲专利EP 209601(1993)的主题，它以纳入本文供参考的美国专利申请号698359(1985)为基础。发明的组合物包含共价附于肽的巨噬细胞集落刺激因子。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
美卡舍明
美卡舍明是已知药物剂，用于治疗激素疾病、肌萎缩性侧索硬化、神经病、肾病和骨关节炎。其化学名是胰岛素-类似生长因子I(人)。美卡舍明是纳入本文供参考的EP 476044 B 1997、优先US 361595 1989和EP 219814 B 1991的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的美卡舍明。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Nesirtide
Nesirtide是用于治疗高血压和心力衰竭的已知药物剂。其化学名是钠尿肽-32，它是天然产物。Nesirtide是纳入本文供参考的EP 418308 B 1995、优先US200383 1988的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的nesirtide。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Oprelvekin
Oprelvekin是已知药物剂，用于治疗癌症、HIV感染、粘膜炎和克罗恩氏病。它是重组白介素-11。Oprelvekin是纳入本文供参考的EP 504177 A 1992、优先US 441100 1989的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的oprelvekin。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Palivizumab
单克隆抗体Palivizumab是已知药物剂，用于治疗呼吸道疾病和病毒感染。其化学名是免疫球蛋白G1，抗(呼吸道合胞病毒蛋白F)(人小鼠单克隆MEDI-493γ1-链)，与人-小鼠单克隆MEDI-493κ-链形成二硫化物，是二聚体。
它是纳入本文供参考的美国专利号5585089的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的palivizumab。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
尿激酶原
尿激酶原是用于治疗血栓症的已知药物剂。尿激酶原是纳入本文供参考的美国专利号5,741,682的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的尿激酶原。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
重组乙肝疫苗
本发明的重组乙肝疫苗是用于抗乙肝病毒感染免疫的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的重组乙肝疫苗。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
松弛肽
松弛肽是已知药物剂，用于治疗硬皮病、伤痕、不育和外周血管病。它是重组天然蛋白。松弛肽是纳入本文供参考的EP 112149 B 1991的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的松弛肽。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
轮状病毒疫苗
轮状病毒疫苗是用于防止病毒感染的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的轮状病毒疫苗。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Sagramostim
Sagramostim是已知药物剂，它是用于治疗治疗癌症和HIV感染的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。其化学名是23-L-亮氨酸集落刺激因子2(人克隆pHG25蛋白部分)。Sagramostim是纳入本文供参考的EP 183350 B 1992、优先US 666041 1984和EP 212914 B 1992、优先US 763130 1985的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的sagramostim。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
司韦单抗
司韦单抗是用于治疗巨细胞性包涵体病的已知药物剂。其化学名是免疫球蛋白G1，抗(细胞巨化病毒)(人单克隆EV2-7γ1-链)，与人单克隆EV2-7κ-链形成二硫化物，是二聚体。司韦单抗是纳入本文供参考的美国专利号5750106的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的司韦单抗。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Sinapultide
Sinapultide是用于治疗呼吸窘迫综合症的已知药物剂。它是人表面活性剂B蛋白的模拟物，用于治疗胎粪吸入综合征。其结构是Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys。Sinapultide是纳入本文供参考的WO 92/22315 1992、优先US 715397 1991的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的sinapultide。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
可溶嵌合蛋白CTLA4Ig
可溶嵌合蛋白CTLA4Ig是用于治疗牛皮癣和移植排斥的已知药物剂。可溶嵌合蛋白CTLA4Ig是纳入本文供参考的EP 606217 B 1998、优先US 723617 1991的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的可溶嵌合蛋白CTLA4Ig。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
特立帕肽
特立帕肽是用于治疗甲状腺缺乏的已知药物剂。它是甲状旁腺素。发明的组合物包含共价附于肽的甲状旁腺素。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
血小板生成素
血小板生成素是用于治疗血小板减少的人蛋白。发明的组合物包含共价附于肽的血小板生成素。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
胸腺素α
胸腺素α是用于治疗乙肝的已知药物剂。胸腺素α是纳入本文供参考的美国专利号4,079,127的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的胸腺素α。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Tifacogin
组织因子途径抑制剂Tifacogin是用于治疗血栓症和脓毒性休克的已知药物剂。其结构是N-L-丙氨酰-凝血因子LACI(人克隆λP9蛋白部分减少)。Tifacogin是纳入本文供参考的加拿大专利号2196296的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的tifacogin。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
TPA类似物
TPA类似物是用于治疗急性心肌梗塞的已知药物剂。它涉及天然产生的组织纤溶酶原活化物并示于纳入本文供参考的EP 293934 B 1994、优先US 58217 1987。发明的组合物包含共价附于肽的TPA类似物。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
Trastuzumab
Trastuzumab是用于治疗转移性乳癌的单克隆抗体。Trastuzumab是纳入本文供参考的美国专利号5,677,171的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的trastuzumab。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
尿激酶
尿激酶用于在成人中裂解急性块状肺栓塞(涉及2个或多个叶肺动脉的阻塞或重大填充缺陷或者其它血管中的等量栓塞)和裂解伴随不稳定血液动力学(即没有支持措施不能维持血压)的栓塞。此药物一般在裂解最近形成的血栓中最有效。尿激酶是由肾产生的酶且分泌于尿。商业购买的尿激酶分离自人肾组织培养物并包含55,000道尔顿高分子量和34,000道尔顿低分子量形式的尿激酶。此药物溶于水。尿激酶可作为冻干的白色粉末商业购买，它也包含人清蛋白、甘露醇和氯化钠或明胶、甘露醇、氯化钠和无水磷酸二氢钠。发明的组合物包含共价附于肽的尿激酶。附于蛋白的载体肽通常用典型肽化学形成。
XII.J-通过叔胺
对于缺乏能与肽形成稳定键的官能度的药物，需要修饰药物以形成前体药物，从而前体药物从载体肽释放时，前体药物会重排回参考药物。下列药物、叔胺种类在此类别中。
Alprazalom
Alprazalom是用于治疗忧虑症的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，alprazalom或修饰的alprazalom经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
Altinicline
Altinicline是用于治疗帕金森氏症的已知药物剂。其化学名是3-乙炔基-5-[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基]吡啶。其结构是
在本发明中，altinicline或修饰的altinicline经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。Altinicline可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。
阿那曲唑
阿那曲唑是用于治疗乳癌的已知药物剂。其化学名是α，α，α’，α’-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈。其结构是
阿那曲唑是纳入本文供参考的EP 296749 B(1994)、优先GB 14013(1987)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，阿那曲唑或修饰的阿那曲唑经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
阿密曲替林
阿密曲替林是用于治疗抑郁症的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，阿密曲替林或修饰的阿密曲替林经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
阿立哌唑
阿立哌唑是已知药物剂，用于减少急性精神病患者的正和负症状。其化学名是7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。其结构是
阿立哌唑是纳入本文供参考的EP 367141 B(1996)(优先日本276953(1988))的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，阿立哌唑或修饰的阿立哌唑经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
Avasimibe
Avasimibe是用于治疗高脂血的已知药物剂。其化学名是N-[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯乙酰胺。其结构是
Avasimibe是纳入本文供参考的WO 94/26702 1994(优先US 62515(1993))的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，avasimibe或修饰的avasimibe经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
氮斯汀
氮斯汀是已知药物剂，用于治疗与过敏性结膜炎相关的眼发痒。其化学名是4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-叠氮-4-基)-1(2H)-邻苯二甲酮。其结构是
氮斯汀是纳入本文供参考的美国专利号5,164,194的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氮斯汀或修饰的氮斯汀经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
甲磺酰酸苯扎托品
甲磺酰酸苯扎托品是用于治疗Parkinsoniajun综合症的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，甲磺酰酸苯扎托品或修饰的甲磺酰酸苯扎托品经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
丁螺环酮
丁螺环酮是用于治疗遗传性过敏皮炎的已知药物剂。其化学名是8-[4-[4-(2-嘧啶)-1-哌嗪]丁基]-8-氮螺环[4，5]癸烷-7，9-盐酸二酮。其结构是
丁螺环酮是纳入本文供参考的美国专利号4,182,763和5,015,646的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，丁螺环酮或修饰的丁螺环酮经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
咖啡因
咖啡因是用于治疗新生儿无呼吸的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，咖啡因或修饰的咖啡因经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
坎地沙坦Cilexetil
坎地沙坦Cilexetil是用于治疗心力衰竭的已知药物剂。其化学名是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-二苯基]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯。其结构是
坎地沙坦cilexetil是纳入本文供参考的美国专利号5,196,444；5,534,534；5,703,110和5,705,517的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，坎地沙坦cilexetil或修饰的坎地沙坦cilexetil经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
塞来昔布
塞来昔布是用于治疗骨和风湿性关节炎的已知药物剂。其化学名是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。其结构是
塞来昔布是纳入本文供参考的美国专利号5,466,823；5,563,165；5,760,068和5,972,986的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，塞来昔布或修饰的塞来昔布经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
氯屈米
氯屈米是用于治疗鼻充血的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，氯屈米或修饰的氯屈米经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
Ci satracurium Besylate
Cisatracurium besylate是用作手术中神经肌肉阻断物的的已知药物剂。其化学名是[1R-[1α，2α(1’R*，2’R*)]]-2，2’-[1，5-戊烷二基二[氧(3-氧代-3，1-戊烷二基)]]二[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-甲基-异喹啉(isoquinolinium)。其结构是
Cisatracurium besylate是纳入本文供参考的美国专利号5,453,510和WO92/965(1992)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，cisatracurium或修饰的cisatracurium经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
西酞普兰
西酞普兰是用于治疗抑郁症的已知药物剂。其化学名是1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈。其结构是
西酞普兰是纳入本文供参考的GB 1526331(1978)、GB 1486(1976)和EP 171943B(1988)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，西酞普兰或修饰的西酞普兰经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
氯米帕明
氯米帕明是用于治疗强迫性疾病的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，氯米帕明或修饰的氯米帕明经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
氯吡格雷
氯吡格雷是用于治疗血栓症和中风的已知药物剂。其化学名是(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸盐(1∶1)。其结构是
氯吡格雷是纳入本文供参考的美国专利号4,529,596；4,847,265和5,576,328的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氯吡格雷或修饰的氯吡格雷经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
环苯扎林
环苯扎林是用于治疗肌肉痉挛的已知药物剂。其化学名是3-(5H-二苯[a，d]环庚烯-5-基二烯)-N，N-二甲基-1-丙酰胺。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，环苯扎林或修饰的环苯扎林经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
美沙芬
美沙芬是用于治疗咳嗽的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，美沙芬或修饰的美沙芬经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
二乙酰吗啡
二乙酰吗啡是用于治疗疼痛的已知药物剂。发明的组合物包含共价附于肽的二乙酰吗啡。在本发明中，二乙酰吗啡或修饰的二乙酰吗啡经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
安定
安定是用于治疗忧虑的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，安定或修饰的安定经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
双环维林
双环维林是已知药物剂，用于治疗GI运动性的机能失调如过敏性肠病。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，双环维林或修饰的双环维林经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
硫氮酮
硫氮酮是用于治疗高血压和绞痛的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
硫氮酮是纳入本文供参考的美国专利号5,529,791的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，硫氮酮或修饰的硫氮酮经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
芬太尼
芬太尼是用于治疗疼痛的已知药物剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。其结构是
在本发明中，芬太尼或修饰的芬太尼经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
氟马西尼
氟马西尼是用于治疗抑郁症和肝病的已知药物剂。其化学名是8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑[1，5-a][1，4]苯并二氮-3-羧酸乙酯。其结构是
氟马西尼是纳入本文供参考的美国专利号4,316,839的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，氟马西尼或修饰的氟马西尼经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
吉哌隆
吉哌隆是用于治疗忧虑和抑郁症的已知药物剂。其化学名是4，4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶)-1-哌嗪]丁基]-2，6-哌啶二酮。其结构是
吉哌隆是GB 2114122 B(1985)的主题，以纳入本文供参考的优先US专利申请334688(1981)为基础，描述如何制作此药物。在本发明中，吉哌隆或修饰的吉哌隆经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
丙咪嗪
丙咪嗪是用于治疗抑郁症的已知药物剂。其结构是
在本发明中，丙咪嗪或修饰的丙咪嗪经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
二硝酸异山梨醇
二硝酸异山梨醇是用于治疗绞痛的已知药物剂。它由有机硝酸盐组成且亚硝酸盐是亚硝酸或硝酸的酯，主要是亚硝酸戊酯。在本发明中，二硝酸异山梨醇经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
厄贝沙坦
厄贝沙坦是用于治疗高血压的已知药物剂。其化学名是2-丁基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-二苯基]-4-基]甲基]-1，3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮。其结构是
厄贝沙坦是纳入本文供参考的美国专利号5,270,317的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，厄贝沙坦或修饰的厄贝沙坦经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
伊曲康唑
伊曲康唑是用于治疗霉菌病的已知药物剂。其化学名是4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1，3-二恶茂烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。其结构是
伊曲康唑是纳入本文供参考的美国专利号4,267,179；4,727,064和5,707,975的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，伊曲康唑或修饰的伊曲康唑经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
酮康唑
酮康唑用于治疗芽生菌病、念珠菌感染(即口咽和/或食道念珠菌病、外阴念珠菌病、念珠菌尿、慢性粘膜皮肤念珠菌病)、广色霉菌病(着色芽生菌病)、球孢子菌病、组织胞浆菌病和南美芽生菌病。其结构是
在本发明中，酮康唑或经过修饰的酮康唑通常经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
来氟米特
来氟米特是用于治疗风湿性关节炎的已知药物剂。其化学名是5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异唑羧酰胺。其结构是
来氟米特是纳入本文供参考的美国专利号5,679,709的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，来氟米特或修饰的来氟米特经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
来索吡琼
来索吡琼是用于治疗忧虑的已知药物剂。其化学名是2-[4-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丁基]-1-哌嗪]二盐酸嘧啶。其结构是
来索吡琼是纳入本文供参考的EP 382637 A(1990)的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，来索吡琼或修饰的来索吡琼经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
脂氧化酶抑制剂
脂氧化酶抑制剂是已知药物剂，化学名是(R)-2-氯-5-(2-吖丁啶甲氧基)吡啶。发明的组合物包含共价附于肽的脂氧化酶抑制剂。在本发明中，脂氧化酶抑制剂或修饰的脂氧化酶抑制剂经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
氯雷他定
氯雷他定是用于治疗过敏和鼻炎的已知药物剂。其化学名是乙基4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基二烯-1-羧酸哌啶。其结构是
氯雷他定是纳入本文供参考的美国专利号4,282,233；4,659,716和4,863,931的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的氯雷他定或修饰的氯雷他定。在本发明中，活性剂经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
米氮平
米氮平是用于治疗抑郁症的已知药物剂。其化学名是1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶[2，3-c][2]苯氮杂。其结构是
米氮平是纳入本文供参考的GB 1543171 1979的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的米氮平。在本发明中，米氮平或修饰的米氮平经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
美维库铵
美维库铵是用作神经肌肉阻断物和肌肉弛缓药的已知药物剂。其化学名是[R-[R*，R*-(E)]]-2，2’-[(1，8-二氧-4-辛烯-1，8-二基)二(氧-3，1-丙二基)]二[1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-氯化异喹啉。其结构是
美维库铵是纳入本文供参考的美国专利号4,761,418的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的美维库铵。在本发明中，美维库铵或修饰的美维库铵经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
萘法唑酮
萘法唑酮是用于治疗抑郁症的已知药物剂。其化学名是2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪]丙基]-5-乙基-2，4-二氢-4-(2-苯氧基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。其结构是
萘法唑酮是纳入本文供参考的美国专利号4,338,317和5,256,664的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的萘法唑酮。在本发明中，萘法唑酮或修饰的萘法唑酮经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
口头非甾族抗雌激素
本发明的口头非甾族抗雌激素化合物是用于治疗癌症的已知药物剂。其化学名是2，2-二甲基丙酸(S)-4-[7-(2，2-二甲基-1-羟丙氧基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并呲喃-3-基]苯酯。其结构是
口头非甾族抗雌激素化合物是纳入本文供参考的WO 96/26201 1996、优先US3882071995的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的口头非甾族抗雌激素。在本发明中，口头非甾族抗雌激素化合物或修饰的口头非甾族抗雌激素化合物经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
柠檬酸奥芬那君
柠檬酸奥芬那君是用于治疗骨骼肌痉挛的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的柠檬酸奥芬那君或修饰的柠檬酸奥芬那君。在本发明中，柠檬酸奥芬那君经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
Pleconaril
Pleconaril是用于治疗病毒感染的已知药物剂。其化学名是3-[3，5-二甲基-4-[3-(3-甲基-5-异唑基)丙氧基]苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-恶二唑。其结构是
Pleconaril是纳入本文供参考的EP 566199 A 1993、优先US 869287 1992的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的pleconaril或修饰的pleconaril。在本发明中，pleconaril经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
马来酸普鲁氯嗪
马来酸普鲁氯嗪是用于治疗反胃和精神疾病的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的马来酸普鲁氯嗪。在本发明中，马来酸普鲁氯嗪或修饰的马来酸普鲁氯嗪经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
普鲁米近
普鲁米近在手术和产科(分娩)中用于止痛和止吐效果。此药物减少手术前紧张和忧虑，促进睡眠并减少手术后反胃和呕吐。作为麻醉前的药物处理，普鲁米近结合降低剂量的缓和止痛剂和颠茄生物碱使用。普鲁米近也可用作常规镇静剂并作为止痛剂辅助物以控制疼痛。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的普鲁米近。在本发明中，普鲁米近或修饰的普鲁米近经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
丙氧芬
丙氧芬是用于治疗疼痛的已知药物剂。它是温和的麻醉止痛剂。它可商业购买和由本领域普通技术人员用发表的合成方案生成。丙氧芬的结构是
发明的组合物包含共价附于肽的丙氧芬。在本发明中，丙氧芬或修饰的丙氧芬经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
利培酮
利培酮是用于治疗精神分裂症的已知药物剂。其化学名是3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯异唑-3-基)哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮。其结构是
利培酮是纳入本文供参考的美国专利号4,804,663和5,158,952的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的利培酮。在本发明中，利培酮或修饰的利培酮经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
罗非昔布
罗非昔布是已知药物剂，用于治疗炎症、风湿性关节炎、骨关节炎、疼痛和阿尔茨海默氏病。其化学名是4-[4-(甲磺酰)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。其结构是
罗非昔布是纳入本文供参考的美国专利号5,474,995；5,691,374和6063811的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的罗非昔布。在本发明中，罗非昔布或修饰的罗非昔布经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
司来吉兰
司来吉兰是用于治疗帕金森氏症的已知药物剂。其化学名是(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙酰胺。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的司来吉兰。在本发明中，司来吉兰或修饰的司来吉兰经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
西布曲明
西布曲明是用于治疗肥胖的已知药物剂。其化学名是1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)环丁甲酰胺盐酸一水合物。其结构是
西布曲明是纳入本文供参考的美国专利号4,746,680和4,929,629的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的西布曲明。在本发明中，西布曲明或修饰的西布曲明经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
三苯氧胺
三苯氧胺是用于治疗乳癌的已知药物剂。其结构是
三苯氧胺是纳入本文供参考的美国专利号4,536,516的主题，它描述如何制作此药物。在本发明中，三苯氧胺或修饰的三苯氧胺经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
特比萘芬
特比萘芬是用于治疗霉菌病的已知药物剂。其化学名是(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-基)-N-甲基-1-萘甲胺。其结构是
特比萘芬是纳入本文供参考的美国专利号4,680,291和4,755,534的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的特比萘芬。在本发明中，特比萘芬或修饰的特比萘芬经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
噻替派
噻替派是用于治疗癌症的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的噻替派。在本发明中，结构修饰活性剂以附着肽。当修饰的噻替派从肽释放时，初始的噻替派结构再生。
噻氯匹啶
噻氯匹啶是用于治疗中风和血栓症的已知药物剂。其化学名是5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶。其结构是
噻氯匹啶是纳入本文供参考的美国专利号5,529,791的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的噻氯匹啶。在本发明中，噻氯匹啶或修饰的噻氯匹啶经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
Trazadone
Trazadone是用于治疗抑郁症的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的trazadone。在本发明中，trazadone或修饰的trazadone经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
维库溴铵
维库溴铵是用于松弛骨骼肌的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的维库溴铵。在本发明中，维库溴铵或修饰的维库溴铵经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
戊脉安
戊脉安是用于治疗高血压的已知药物剂。其结构是
发明的组合物包含共价附于肽的戊脉安。在本发明中，戊脉安或修饰的戊脉安经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
Xaliproden
Xaliproden是用于治疗阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化的已知药物剂。其化学名是1，2，3，6-四氢-1-[2-(1-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶。
其结构是
Xaliproden是纳入本文供参考的EP 101381 B 1985的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的xaliproden。在本发明中，xaliproden或修饰的xaliproden经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
扎来普隆
扎来普隆是用于治疗失眠的已知药物剂。其化学名是N-[3-(3-氰基吡唑啉[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。其结构是
扎来普隆是纳入本文供参考的美国专利号4,626,538的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的扎来普隆。在本发明中，扎来普隆或修饰的扎来普隆经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
唑吡坦
唑吡坦是用于治疗失眠的已知药物剂。其化学名是N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。其结构是
唑吡坦是纳入本文供参考的美国专利号4,382,938、EP 50563 B 1984和EP251859 B 1990的主题，它描述如何制作此药物。发明的组合物包含共价附于肽的唑吡坦。在本发明中，唑吡坦或修饰的唑吡坦经连接体共价附于肽。此连接体可以是含2-6个碳原子和1个或多个官能度(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子，或者可由氨基酸或碳水化合物的短链组成。
权利要求
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
载体肽，包括至少一种共价附于所述载体肽的活性剂，活性剂在C-末端附着、散布、侧链附着或它们的组合；
其中所述载体肽进一步包括少于50个氨基酸；
其中所述组合物的形式适合释放所述活性剂到血流。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽是单个氨基酸。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽包括二肽。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述二肽进一步包括至少一个谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺或精氨酸。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽是三肽。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述三肽进一步包括至少一个谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺或精氨酸。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽的长度在4和8个氨基酸之间。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽的长度在4和15个氨基酸之间。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽的长度在9和50个氨基酸之间。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述活性剂选自表2。
11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含多种活性剂。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽活性剂组合物选自结合-Ser-Ser-、-聚Ser、-Lys、-Glu-Glu、Asp-Asp、Asp-Asp-Asp、Asp-Asp-Glu、Asp-Asp-Ser-、Asp-Asp-Lys、Asp-Asp-Cys、Ala-Glu、Ala-Ser、Ala-Asp、Ala-Asn、Ala-Thr、Ala-Arg、Ala-Cys、Ala-Gln、Ala-Tyr、LeuGlu、Leu-Ser、Leu-Asp、Leu-Asn、Leu-Thr、Leu-Arg、Leu-Cys、Leu-Gln、Leu-Tyr、PheGlu、Phe-Ser、Phe-Asp、Phe-Asn、Phe-Thr、Phe-Arg、Phe-Cys、Phe-Gln、Phe-Tyr、Val-Glu、Val-Ser、Val-Asp、Val-Asn、Val-Thr、Val-Arg、Val-Cys、Val-Gln和Val-Tyr。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述活性剂是氨基酸活性剂且共价散布于所述载体肽。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括共价附于脂肪酸的载体肽。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽共价附于PEG。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽共价附于环糊精。
17.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽与环糊精非共价相连。
18.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，聚合物制剂提供活性剂的持续释放。
19.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽提高吸收。
20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽是均聚物或异聚物。
21.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述载体肽是含天然产生氨基酸的均聚物。
22.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述载体肽是含合成氨基酸的均聚物。
23.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述载体肽是含2个或多个天然产生氨基酸的异聚物。
24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述载体肽是含2个或多个合成氨基酸的异聚物。
25.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述载体肽是含1个或多个天然产生氨基酸和1个或多个合成氨基酸的异聚物。
26.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括至少一种附于所述载体肽的佐剂。
27.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述佐剂提高吸收。
28.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述佐剂提高生物粘附性质。
29.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述佐剂的所述生物粘附性质赋予活性剂在消化道中的持续释放药代动力学。
30.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述佐剂靶向传递载体肽到消化道中的特定位置、体循环中的特定细胞，或者肠腔或刷状缘膜的特定酶。
31.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述佐剂是肽本身。
32.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽的形式提高活性剂在含水或有机溶剂中的溶解度。
33.如权利要求35所述的组合物，其特征在于，所述溶解度允许均匀散布于聚合物制剂。
34.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体肽的形式给亲代药物提供持续释放的吸收动力学。
35.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的形式设计用于根据零级动力学释放所述活性剂。
36.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的形式提高所述活性剂的治疗功效，这是通过减少所述活性剂的毒性、降低所述活性剂的清除速度、增加所述活性剂的稳态浓度、维持活性剂延长段的治疗水平或防止所述活性剂有效水平下降或者它们的组合。
37.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的形式提高所述活性剂的体内稳定性。
38.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的形式提高所述活性剂的体外稳定性。
39.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
载体肽，包括至少一种在N-末端共价附于所述载体肽的活性剂；
其中所述载体肽不单独是Glu、Tyr、Ala、Met或Gly-Gly且长度少于50个氨基酸；以及
其中所述组合物的形式适合释放所述活性剂到血流。
40.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
载体肽，包括至少一种共价附于所述载体肽的活性剂；
其中所述载体肽长度在1和500个氨基酸之间；以及
其中所述组合物的形式适合从消化道释放所述活性剂到血流。
41.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
长度在1和50个氨基酸之间的载体肽；
至少一种共价结合所述载体肽的活性剂；以及
其中所述组合物的形式适合调节所述组合物在小肠中的药理效果。
42.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
长度在3和9个氨基酸之间的载体肽；以及
至少一种共价结合所述载体肽的活性剂。
43.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含载体肽，它包括至少一种共价附于所述载体肽的活性剂；其中所述载体肽是单个氨基酸，附带条件是氨基酸不是丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸和甲硫氨酸。
44.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含载体肽和至少一种共价附于所述载体肽的活性剂；其中所述载体肽是二肽，附带条件是二肽不是gly-gly。
45.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含载体肽，它包括至少一种共价附于所述载体肽的活性剂，附带条件是所述活性剂不是水杨酸；且其中所述载体肽的形式适合释放所述活性剂到血流。
46.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
载体肽，其中所述载体肽长度在1和50个氨基酸之间且其形式适合在受试者小肠中发挥药理效果；以及
至少一种共价结合所述载体肽的活性剂，其中所述活性剂释放到血流。
47.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
载体肽，其中所述载体肽长度在1和50个氨基酸之间且其形式适合释放所述活性剂到血流；以及
至少两种共价结合所述载体肽的活性剂。
48.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
载体肽，其中所述载体肽长度在1和50个氨基酸之间，其形式使所述活性剂传递到体循环；以及
共价结合所述载体肽的活性剂。
49.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含
载体肽，其中所述载体肽长度在1和50个氨基酸之间，其形式使药物吸收机制从被动转变成主动吸收；以及
共价结合所述载体肽的活性剂。
50.一种治疗疾病或紊乱的方法，其特征在于，所述方法包括施用权利要求1所述的组合物。
51.一种治疗紊乱的方法，其特征在于，所述方法包括施用组合物给受试者，组合物包含
载体肽；和
至少一种共价附于所述载体肽的活性剂，其中所述载体肽长度小于50个氨基酸；以及
其中所述载体肽的形式适合传递到血流。
52.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种共价结合PEG的活性剂，其形式适合在消化道中调节。
53.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种共价结合环糊精的活性剂，其形式适合在消化道中调节。
54.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种共价结合脂肪酸的活性剂，其形式适合在消化道中调节。
55.如权利要求48所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括非共价结合所述载体肽的佐剂。
56.如权利要求48所述的组合物，其特征在于，亲代药物而不是结合物-药物组合物到达体循环。
全文摘要
本发明涉及活性剂传递系统，更具体涉及一种组合物，该组合物包含作为单个氨基酸或肽的氨基酸，它们共价附于活性剂，以及涉及施用共轭的活性剂组合物的方法。
文档编号A61K31/485GK1649614SQ0380871
公开日2005年8月3日 申请日期2003年2月24日 优先权日2002年2月22日
发明者T·皮卡里罗, R·J·科克, L·P·欧龙 申请人:新河药品股份有限公司