专利名称：托伐普坦水合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于有机药物化学技术领域，涉及一种选择性加压素V2受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)水合物及其制备方法，以及含有托伐普坦水合物的药物组合物与托伐普坦水合物在治疗低钠血症方面的应用。
背景技术：
传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂(VRAs)主要通过阻断过度产生的(精氨酸加压素)AVP，使净水(非溶质水)排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病(NDI)，甚至可能延缓多囊肾的进展。在FDA批准托伐普坦上市之前，唯一批准在美国销售的vaptan类AVP受体抑制剂是2005年上市的考尼伐坦，可见FDA对此类药物的审查相当严格，而且由于考尼伐坦严重的药物相互作用，仅有注射剂供患者使用，而且用药时间不能超过4天，这就大大限制了其临床应用；尽管托伐普坦在药效上不如考尼伐坦，但其安全性却更胜一筹，而且片剂更方便患者使用。在临床试验中对低钠血症人群，托伐普坦毫无疑问的在治疗持续期间改善了血清钠浓度平衡，抑制了钠浓度的继续降低。患者用药十天之内需在医院接受观察，而十天之后便可回家自行服药，定期回医院接受观察即可，而且，大部分患者在临床试验中用药超过 60天。结合临床试验数据，我们可以看出，患者长期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，随着托伐普坦的上市，将会迅速被患者所接受，而成为治疗低钠血症的一线药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种托伐普坦水合物及含托伐普坦水合物的药物组合物。本发明另一个目的是提供托伐普坦水合物的制备方法。本发明还一个目的是提供托伐普坦水合物在制备治疗容性或高容量性低钠血症药物方面的应用。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案具有结构(I)的托伐普坦水合物
权利要求
1.具有结构(I)R的托伐普坦水合物
2.权利要求1所述托伐普坦水合物(I)的制备方法，其特征在于将粗品用20-40倍丙酮或丁酮加热溶解，再降至25 30°C，搅拌下滴加10-15倍量纯水，搅拌后析出大量固体， 保持25 30°C搅拌，再降温0 5°C搅拌4-6小时，过滤，真空干燥至恒重。
3.—种药物组合物，其特征在于该组合物含有治疗有效量的权利要求1所述结构(I) 托伐普坦水合物和药学上可接受的一种或多种药用载体。
4.权利要求3所述的药物组合物，其中的组合物为含有15 SOmg托伐普坦水合物的片剂或胶囊。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中的组合物为含有15 30mg托伐普坦水合物的片剂或胶囊。
6.权利要求1所述托伐普坦水合物在制备治疗容性或高容量性低钠血症药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种托伐普坦水合物及其制备方法。同时本发明进一步公开了含有15～80mg托伐普坦水合物和药学上可接受的一种或多种药用载体组成的药物组合物。本发明也公开了托伐普坦水合物在制备治疗容性或高容量性低钠血症药物方面的应用。
文档编号C07D223/16GK102558052SQ201110197739
公开日2012年7月11日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者张村子, 陈华, 陈滔, 韩建萍 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司