专利名称：生产缩肽衍生物的方法及其新的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生产具有杀肠虫活性的环缩肽衍生物的其它方法和合成所述缩肽衍生物的新中间体。
背景技术：
用下列通式(Ⅰ)表示的本发明环缩肽(cyclodepsipeptide)衍生物是已知的具有高杀肠虫活性的化合物，并且人们发现该化合物可以作为驱肠虫剂用于动物和人体。在这种环缩肽的常规合成方法中，所涉及的环化反应始终如一地以形成酰胺键的方式进行以构成环状结构(WO93/19053，特开平5-320148,EP-626375,EP-626376)。
例如，使用下列途径的环化方法是已知的(WO93/19053)。常规路线
发明内容本发明的发明人研究了在生产这种环缩肽的方法中通过形成酯键可能环化的反应，并且已经研究开发了本发明。
本发明的缩肽可以用下列通式(Ⅰ)表示。
根据本发明，目标化合物(Ⅰ)或其盐可以通过涉及下列一系列步骤的方法生产。方法1步骤1
(Ⅱ) (Ⅲ)或其羧基反应活性 或其氨基反应活性衍生物或其盐 衍生物或其盐
(Ⅳ)或其盐步骤2
(Ⅴ)或其羧基反应活性衍生物或其盐
步骤3
步骤4
(Ⅷ)或其羧基反应活性衍生物或其盐
(Ⅰ)或其盐[在相应的分子式中，R1表示氢或羟基保护基；R2表示羧基或被保护的羧基；R3,R4,R7和R8各自表示低级烷基，芳基，或取代或未取代的芳烷基；R5,R6,R9和R10各自表示低级烷基；R11表示氢或氨基保护基]。
上述方法中的化合物(Ⅱ)包括已知化合物和新化合物，和化合物(Ⅳ),(Ⅶ)和(Ⅷ)，包括它们的活性衍生物，以及它们的盐是新化合物。
在整个说明书中，氨基酸，肽，保护基团，缩合剂等使用由IUPAC-IUB(生物化学命名法委员会)推荐的并且是通常使用的缩写表示。
而且，除非另有说明，用这种缩写表示的氨基酸和它们的残基指L-构型的化合物和残基，而D-构型化合物及其残基用符号D-表示。
本发明中使用的缩写如下MeLeu甲基亮氨酸p-MorPhLac:2-羟基-3-(4-吗啉代苯基)-丙酸[β-(对-吗啉代苯基)乳酸]Lac:2-羟基丙酸[乳酸]MOM甲氧基甲基
Boc叔丁氧羰基Bzl苄基化合物(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ)和(Ⅷ)的优选的盐包括常规的非毒性盐，它们是与各种碱的盐和酸加成盐。具体而言，可以被提及的盐是与无机碱的盐，如碱金属(例如钠盐，钾盐，铯盐等)和碱土金属(例如钙盐，镁盐等)，和铵盐；与有机碱的盐，如有机胺盐(例如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N,N’-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等)；有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐(例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等)；和与碱性或酸性氨基酸的盐(例如精氨酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐等)。
现在详细地给出在前面以及在后面说明中给出的各种定义的包括在本发明范围内的优选实例和解释。
优选的“羟基保护基”包括，但不局限于，酰基，取代或未取代的芳烷基，其在下文中被详细描述，低级烷氧基(低级)烷基，氨基甲酰基和甲硅烷基。
上面提到的“酰基”的优选实例是脂肪族酰基和具有芳环或杂环的酰基。这种酰基的优选实例包括，但不局限于低级烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，草酰基，琥珀酰基，新戊酰基等；低级烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，1-环丙基乙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等；低级烷基磺酰基如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙基磺酰基，丁磺酰基等；芳酰基如苯甲酰基，甲基苯甲酰基，二甲基苯甲酰基，萘甲酰基，邻苯二甲酰基，茚满羰基等；芳基(低级)烷酰基如苯乙酰基，苯基丙酰基等；和芳基(低级)烷氧羰基如苄氧羰基，苯乙氧羰基等。
每个上面提到的酰基可以具有一个或多个适当的取代基如氯，溴，氟和碘。
所述的低级烷氧基(低级)烷基的优选实例是1-甲基-1-甲氧基乙基，甲氧基甲基和甲氧基丙基，等等。
优选的“被保护的羧基”包括被酯化的羧基如下列的“酯化羧基”。这种酯化羧基的优选的酯部分包括任选地含有一个或多个适当的取代基的低级烷基酯。例如，可以被提及的是低级烷基酯如甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁基酯，叔丁基酯，戊基酯，叔戊基酯，己基酯等；低级烷酰氧基(低级)烷基酯如乙酰氧基甲酯，丙酰氧基甲酯，丁酰氧基甲酯，戊酰氧基甲酯，新戊酰氧基甲酯，己酰氧基甲酯等；单(或二-或三-)卤素(低级)烷基酯如2-碘乙酯，2,2,2-三氯乙酯等；低级烯基酯如乙烯基酯，丙烯基酯等；任选地具有一个或多个取代基的芳基(低级)烷基酯，如苄基酯，4-甲氧基苄基酯，4-硝基苄基酯，苯乙基酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，二(甲氧基苯基)甲酯，3,4-二甲氧基苄基酯，4-羟基-3,5-二-叔丁基苄基酯等。
所述的“被保护的羧基”的保护基包括在氨基酸或肽化学领域中被通常用于羧基的暂时性保护的那些保护基团。
除非另有说明，“低级”指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子范围。
优选的“低级烷基”包括直链或支链烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。
优选的“芳基”包括，但不局限于，苯基，萘基，和低级烷基-取代的苯基(例如甲苯基，2,4,6-三甲苯基，枯烯基，二甲苯基，二乙基苯基，二异丙基苯基，二叔丁基苯基等)。
“取代的或未取代的芳烷基”指在任选位置上具有芳基的所述的低级烷基，包括苄基，苯乙基，3-苯基丙基，二苯甲基，和三苯甲基，这里提到的是一些优选的实例。
R3和R7的“芳烷基”可以具有一个或多个取代基。
在所述的“取代或未取代的芳烷基”中的“取代的苄基”的优选的取代基包括，但不局限于，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基(低级)烷氧基，低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基，杂环基(低级)烷氧基，低级烷基，氨基，单-或二-取代的低级烷基氨基，环状氨基，硝基，和卤素如氟，氯，溴或碘。可以存在一个或多个这种取代基。
上面优选的“低级烷氧基”包括，但不局限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，和己氧基。
上面优选的“低级烷氧基(低级)烷氧基”包括，但不局限于，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，和乙氧基异丙氧基。
上面优选的“低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基”包括，但不局限于，甲氧基甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基丙氧基，和乙氧基甲氧基异丙氧基。
上面优选的“杂环基(低级)烷氧基”包括，但不局限于，吡啶基甲氧基和呋喃基甲氧基。
上面优选的“单-或二-取代的低级烷基氨基”是由低级烷基氨基通过用1或2个低级烷基如甲基、乙基，异丙基、叔丁基、叔戊基等取代衍生得到的基团，因此包括甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，二-正丙基氨基，二-异丙基氨基，和二丁基氨基，这里所提到的仅仅是一些优选实例。
上面的优选的“环状氨基”是具有至少一个氮原子作为杂原子的芳族或脂环族基团，其可以是饱和的或不饱和的，可以是单环或稠合多环。而且，在环中可以含有一个或多个其他杂原子如氮，氧，硫等。此外，这种环中氨基可以是螺环基团或桥环基团。尽管对构成环原子的数目没有特别的限制，但是，在单环系统中这种环状氨基可以是例如3至8元环，或者在双环系统中可以是7至11元环。
作为环状氨基的实例，可以被提及的是具有一个氮原子作为杂原子的饱和或不饱和单环基，如1-氮杂环丁烷基，吡咯烷基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，哌啶子基，1,4-二氢吡啶-1-基，1,2,5,6-四氢吡啶-1-基，高哌啶子基等；含有两个或多个氮原子作为杂原子的饱和或不饱和单环基，如1-咪唑啉基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，1-四唑基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1,2二氢哒嗪-1基，1,2-二氢嘧啶-1-基，全氢化嘧啶-1-基，1,4-二氮杂环庚-1基等；含有1-3个氮原子和1-2个氧原子作为杂原子的饱和或不饱和单环基，如噁唑烷-3-基，2,3-二氢异噁唑-2-基，吗啉代等；含有1-3个氮原子和1-2个硫原子作为杂原子的饱和或不饱和单环基，如噻唑烷-3-基，异噻唑啉-2-基，硫代吗啉代等；稠合环基团如吲哚-1-基，1,2-二氢苯并咪唑-1-基，全氢化螺[1,2-a]哌嗪-2-基等；螺环基团如2-氮杂螺[4,5]癸烷-2-基；和桥杂环基团如7-氮杂二环[2,2,1]庚烷-7-基，等等。
上面提到的“可以被取代的环状氨基”包括pyrrolizino，吗啉代，1-哌嗪基，4-甲基哌嗪基和哌啶子基，这里提到的仅仅是一些优选的具体实例。
“氨基保护基”包括酰基，例如低级烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，己酰基等，单(或二-或三-)卤(低级)烷酰基如氯代乙酰基，溴代乙酰基，二氯代乙酰基，三氟乙酰基等，低级烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基，己氧羰基等，氨基甲酰基，芳酰基如苯甲酰基，甲基苯甲酰基，萘甲酰基等，芳基(低级)烷酰基如苯基乙酰基，苯基丙酰基等，芳氧羰基，萘氧羰基等，芳氧基(低级)烷酰基如苯氧基乙酰基，苯氧基丙酰基等，芳基乙醛酰基如苯基乙醛酰基，萘基乙醛酰基等，和任选地被取代的芳基(低级)烷氧羰基如苄氧羰基，苯基乙氧羰基，对-硝基苄氧羰基，等等；取代的或未取代的芳(低级)亚烷基如苯亚甲基，羟基苯亚甲基等；和芳(低级)烷基如单(或二-或三-)苯基(低级)烷基，例如，苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基等。
上面提到的氨基保护基是在氨基酸和肽化学中通常被用于氨基的暂时性保护的那些保护基。
现在详细描述生产目标化合物(Ⅰ)的方法。方法步骤1化合物(Ⅳ)或其盐可以通过将化合物(Ⅱ)或其羧基反应活性衍生物，或其盐，与化合物(Ⅲ)或其氨基反应活性衍生物或其盐反应制备得到。
该反应可以以常规的方法进行以将羧基转化成酰胺键
化合物(Ⅱ)的羧基的优选的反应活性衍生物包括酰卤，酸酐，活化酰胺，活化酯等。优选的实例是酰氯；酰基叠氮；与这种酸如后面这些酸的混合酸酐取代磷酸(例如，二烷基磷酸酯，苯基磷酸酯，二苯基磷酸酯，二苄基磷酸酯，卤代磷酸等)，二烷基亚磷酸酯，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，烷基碳酸酯，低级烷基磺酸(例如甲磺酸，乙磺酸等)，脂肪族羧酸(例如乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，新戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁酸，三氯乙酸等)或芳族羧酸(例如苯甲酸等)；对称酸酐；与咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑的活性酰胺；和酯如活性酯(例如氰基甲酯，甲氧基甲酯，二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+=CH-]酯，乙烯基酯，炔丙基酯，对-硝基苯基酯，2,4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，五氟苯基酯，甲磺酰基苯基酯，苯偶氮基苯基酯，苯硫基酯，对-硝基苯硫基酯，对-甲苯硫基酯，羧甲基硫基酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯，8-喹啉基硫基酯等)，和与N-羟基化合物(例如N,N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-(1H)吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑等)的酯。根据化合物(Ⅱ)的类型可以选择性地使用那些反应活性衍生物。
化合物(Ⅲ)的氨基的优选的反应活性衍生物包括席夫碱型亚胺和烯胺互变异构体，它们可以通过将化合物(Ⅲ)与羰基化合物如醛或酮反应得到；甲硅烷基衍生物，它们可以通过将化合物(Ⅲ)与甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，二(三甲基甲硅烷基)脲等反应得到；和可以通过将化合物(Ⅲ)与三氯化磷或碳酰氯反应得到的衍生物。
该反应通常可以在普通溶剂如水，醇(例如甲醇，乙醇等)，丙酮，二氧六环，四氢呋喃，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，吡啶等，或者除了上面之外的不影响该反应的有机溶剂中进行。在这些溶剂中，亲水性溶剂可以与水混合使用。
该反应对反应温度没有特殊的限制，但是反应通常在冷却、室温下或者升温条件下进行。
当化合物(Ⅱ)以其游离形式或者以其盐形式进行该反应时，反应优选在常规的缩合剂存在下进行。缩合剂包括，但不局限于，碳化二亚胺和其盐(例如N,N’-二环己基碳化二亚胺，N-环己基-N’-吗啉代碳化二亚胺，N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺，N,N’-二乙基碳化二亚胺，N,N’-二异丙基碳化二亚胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺或其盐酸盐，二苯基磷酰基叠氮化物，二乙基磷酰基氰化物，二(2-氧代-3-恶唑烷基)膦酰氯等)；三唑(例如1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑，N-羟基苯并三唑等)；咪唑(例如N,N’-羰基二咪唑，N,N’-羰基二(2-甲基咪唑)等；烯酮亚胺(ketenimine)化合物(例如五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺，二苯基烯酮-N-环己基亚胺等)；乙氧基乙炔，1-烷氧基1-氯乙烯；三烷基亚磷酸酯；多乙基磷酸酯，多异丙基磷酸酯；氯化氧磷(三氯氧化磷)；二苯基偶磷氯化物；三苯基膦；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；卤化吡啶鎓盐(例如碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等)；氰尿酰氯；卤代甲酸低级烷基酯(例如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙基酯等)；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间-磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物内盐；通过将N,N-二甲基甲酰胺相应地与亚硫酰氯，碳酰氯，氯甲酸三氯甲基酯，氯化氧磷等反应制备得到的Vilsmeier试剂。
该反应也可以在无机或有机碱存在下进行，这些碱是，例如碱金属氢氧化物，(例如氢氧化钠，氢氧化钾等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾等)碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等)，三(低级)烷基胺(例如三甲胺，三乙胺等)，吡啶及其衍生物(例如N,N-二甲氨基吡啶，4-吡咯烷基吡啶，4-哌嗪基吡啶，4-(4-甲基哌啶子基)吡啶等和它们的盐酸盐，氢溴酸盐等)，N-(低级)烷基吗啉(例如N-甲基吗啉等)，和N,N-二(低级)烷基苄基胺，等等。步骤2化合物(Ⅶ)或其盐可以通过将化合物(Ⅴ)或其羧基的反应活性衍生物，或其盐，与化合物(Ⅵ)或其氨基的反应活性衍生物，或其盐反应制备。
该反应基本上可以按与步骤1中的反应相同的方式进行。因此，根据该反应的方法和条件(例如溶剂，反应温度等)，参考步骤1的说明。步骤3化合物(Ⅷ)或其盐可以通过将化合物(Ⅶ)或其氨基的反应活性衍生物，或其盐，与化合物(Ⅳ)或其羧基的反应活性衍生物，或其盐反应制备。
该反应基本上可以按与步骤1中的反应相同的方式进行。因此，根据该反应的方法和条件(例如溶剂，反应温度等)，参考步骤1的说明。步骤4化合物(Ⅰ)或其盐可以通过将化合物(Ⅷ)或其羧基的反应活性衍生物，或其盐进行环化反应制备。
化合物(Ⅷ)的羧基的优选的反应活性衍生物包括那些在步骤1的说明中用实例方式提及的相同类型的反应活性衍生物。该反应通过常规的环化方法进行，例如在加热或在缩合剂存在下进行。优选的缩合剂包括包括那些在步骤1的说明中用实例方式提及的相同的物质。
该反应也可以在无机或有机碱存在下进行，这些碱是，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾等)，碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等)，三(低级)烷基胺(例如三甲胺，三乙胺等)，吡啶及其衍生物(例如N,N-二甲氨基吡啶，4-吡咯烷基吡啶，4-哌嗪基吡啶，4-(4甲基哌啶子基)吡啶等和它们的盐酸盐，氢溴酸盐等)，N-(低级)烷基吗啉(例如N-甲基吗啉等)，和N,N-二(低级)烷基苄基胺，等等。
在缩合剂存在下的该反应通常在普通溶剂中进行，如氯仿，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，醇(例如甲醇，乙醇，丙醇等)，乙腈，吡啶，4-甲基-2-戊酮，苯，甲苯，二甲苯等，这种溶剂的混合物，或不影响该反应的任何其他有机溶剂。
该反应对反应温度没有特殊的限制，但是反应通常在冷却、室温下或者升温条件下进行。
在加热下的环化反应可以在所述的有机溶剂中在不超过溶剂的沸点温度的加热条件下进行。
当化合物(Ⅳ),(Ⅶ),(Ⅷ)和它们的盐的R1,R2和R11已经被保护时，羟基保护基，羧基保护基或氨基保护基可以通过去保护反应消除。
去保护反应通过除去羟基保护基，羧基保护基或氨基保护基常规方法，例如通过水解或还原进行。
水解优选在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。
优选的碱包括无机碱和有机碱如碱金属(例如钠，钾等)，碱土金属(例如镁，钙等)，所述金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，碱金属烷氧化物(例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等)，碱金属乙酸盐，碱土金属磷酸盐，碱金属磷酸氢盐(例如磷酸氢二钠，磷酸氢二钾等)，三(低级)烷基胺(例如三甲胺，三乙胺等)，吡啶及其衍生物(例如甲基吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶等)，N-(低级)烷基吗啉(例如N-甲基吗啉等)，1,5-二氮杂二环[4,3,0]-壬-5-烯，1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷，1,8-二氮杂二环[5,4,0]癸-7-烯，和喹啉，等等。
优选的酸包括有机酸(例如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)和无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸等)。使用三卤乙酸(例如三氯乙酸，三氟乙酸等)的去保护反应可以通过加入阳离子清除剂(例如苯酚，茴香醚等)加速。
这种水解反应通常在普通溶剂中进行，如水，醇(例如甲醇，乙醇等)，乙醚，二氧杂环己烷，四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯等，这种溶剂的混合物，或不影响该反应的适当的其他有机溶剂。当上面提到的碱或酸是液体时，碱或酸也可以作为溶剂使用。
该反应对反应温度没有特殊的限制，但是反应通常在冷却、室温下或者升温条件下进行。
可以用于去保护反应的还原方法包括化学还原和催化还原。
可以用于化学还原的优选的还原剂包括，但不局限于，金属(例如锡，锌，铁等)或金属化合物(例如氯化铬，乙酸铬等)与有机或无机酸(例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸等)的各种组合。
可以用于催化还原的优选的催化剂包括，但不局限于，普通的催化剂如铂催化剂(例如铂板，铂海绵，铂黑，胶体铂，铂氧化物，铂丝等)，钯催化剂(例如钯海绵，钯黑，胶体钯，钯氧化物，钯-碳，钯-钡硫酸盐，钯-钡碳酸盐等)，镍催化剂(例如还原镍，镍氧化物，阮内镍等)，钴催化剂(例如还原钴，阮内钴等)，铁催化剂(例如还原铁，阮内铁等)，和铜催化剂(例如还原铜，阮内铜，乌尔曼(Ullmann)铜等)。
还原反应通常在不影响该反应的溶剂中进行，溶剂如水，醇(例如甲醇，乙醇，丙醇等)，N,N-二甲基甲酰胺等，或这种溶剂的混合物。当上面提到的用于化学还原的酸是液体时，这种酸也可以用作溶剂。催化还原的优选的溶剂不仅包括上面提到的溶剂，而且还包括普通溶剂如乙醚，二氧杂环己烷，四氢呋喃等和它们的混合物。
该反应对反应温度没有特殊的限制，但是反应通常在冷却、室温下或者升温条件下进行。
在上面描述的相应的生产步骤中得到的化合物可以通过常规的方法如，例如，提取，沉淀，重结晶，柱色谱，和重结晶分离和提纯。
用于上面相应步骤的起始化合物可以通过下文的制备实施例中描述的方法制备。
化合物(Ⅰ)至化合物(Ⅷ)可以包括不对称碳的一种或多种立体异构体，这种异构体及其混合物也落入本发明的范围中。
缩肽衍生物(Ⅰ)及其可药用盐包括溶剂化物[例如包合化合物(例如水合物等)]。
因此，本发明提供了另一种商业上有利的生产环缩肽衍生物(Ⅰ)的方法，这种化合物具有高杀肠虫活性，可以作为驱肠虫剂用于动物和人体。
下面的制备实施例和实施例更详细地说明本发明。制备实施例1在冰冷却条件下将二异丙基乙胺(1.15毫升)和氯甲基甲基醚(0.5毫升)加入(R)-2-羟基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸苄基酯(1.5克)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中，混合物在室温下搅拌19小时。反应混合物用水(40毫升)稀释，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取。有机层依次用5％碳酸氢钠溶液(20毫升)，水(20毫升)和氯化钠的饱和水溶液(20毫升)连续地洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸出溶剂。得到的粗产物通过硅胶柱色谱提纯，用己烷-乙酸乙酯(1∶2,v/v)进行洗脱。从含有目标化合物的馏份减压蒸除溶剂得到1.73克(R)-2-甲氧基甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸苄基酯。1H-NMR (CDCl3；δ):2.84-3.10(2H,m),3.07-3.19(4H,m),3.13(3H,s),3.80-3.94(4H,m),4.32(1H,dd),4.53(1H,d),4.64(1H,d),5.14(2H,s),6.81(2H,d),7.12(2H,d),7.23-7.41(5H,m)APCI-MS(M+H)+=386制备实施例2向(R)-2-甲氧基甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸苄基酯(1.66克)在甲醇(8.6毫升)中的溶液中加入10％钯/碳(0.2克)，在氢气气压和室温下进行氢化100分钟。过滤掉催化剂之后，减压蒸除溶剂。再将剩余物与异丙醚-己烷共沸蒸馏得到1.44克(R)-2-甲氧基甲氧基-3-(4吗啉代苯基)丙酸。1H-NMR (CDCl3；δ):2.88-3.10(2H,m),3.08-3.10(4H,m),3.17(3H,s),3.78-3.92(4H,m),4.34(1H,dd),4.52(1H,d),4.66(1H,d),6.86(2H,d),7.18(2H,d)实施例1在冰冷却下向MOM-D-p-MorPhLac-OH(1.18克)，H-MeLeu-D-Lac-OBzl(0.87克)，N-甲基吗啉(1.06毫升)和乙腈(15毫升)的混合物中加入二苯基磷氯化物(diphenylphosphorochloridate)(1.29克)，混合物在相同的条件下搅拌90分钟。然后减压下蒸馏除去溶剂，剩余物用水(40毫升)稀释，用异丙醚提取(20毫升×3)。异丙醚层依次用5％碳酸氢钠溶液(20毫升)，水(20毫升)和饱和氯化钠水溶液(20毫升)连续洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤出硫酸钠之后，将滤液通过硅胶(2克)，减压下蒸除溶剂得到2.08克MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBz]。1H-NMR(CDCl3；δ):0.86(6H,d),1.46(3H,d),1.41-1.80(3H,m),2.78-3.02(5H,m),3.05-3.22(7H,m),3.78-3.93(4H,m),4.42-4.77(3H,m),5.01-5.20(3H,m),5.38-5.51(1H,m),6.87(2H,d),7.18(2H,d),7.20-7.40(5H,m)APCI-MS(M+H)+=585实施例2使用MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.06克)替代(R)-2-甲氧基甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸苄基酯，除此之外，重复制备实施例2的制备方法得到1.72克MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH。1H-NMR(CDCl3；δ):0.87(3H,d),0.88(3H,d),1.49(3H,d),1.50-1.93(3H,m),2.78-3.30(12H,m),3.80-3.96(4H,m),4.50-4.80(3H,m),5.10(1H,dd),5.31(1H,dd),6.87(2H,d),7.17(2H,d)实施例3使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(2.06克)替代MOM-D-p-MorPhLac-OH和用HCl·H-MeLeu-OBzl(0.95克)替代H-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外，重复实施例1的制备方法得到4.05克Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBz]1H-NMR(CDCl3；δ):0.78-1.03(18H,m),1.2-1.98(21H,m),2.73-3.20(15H,m),3.80-3.97(4H,m),4.63-4.80(m)&4.91-5.04(m)&5.10-5.34(m)(7H),6.86(2H,d),7.15(2H,d),7.20-7.40(5H,m)FAB-MS(M-Boc+H)+=795实施例4在冰冷却下，将4.04克Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBzl溶解在乙酸乙酯中的4N盐酸中，混合物在相同的条件下搅拌1小时。然后在减压下蒸除溶剂，剩余物经过与乙酸乙酯-甲苯的两次共沸蒸馏得到4.16克2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBzl。1H-NMR(CDCl3；δ):0.78-1.10(18H,m),1.22-2.00(12H,m),2.58-3.34(11H,m),3.38-3.58(4H,m),3.76-3.92(1H,m),4.13-4.41(4H,m),4.58-4.77(m)&4.97-5.63(m)(6H),7.10-7.42(5H,m),7.47(2H,d),7.74(2H,d),9.35-9.60(1H,m),10.14-10.50(1H,m)实施例5在冰冷却下，向MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(1.71克)，2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBzl(4.15克)，N-甲基吗啉(1.54克)和乙腈(14毫升)的混合物中加入二苯基磷氯化物(0.9克)，将整个混合物在相同的条件下搅拌3小时。然后，进一步加入N-甲基吗啉(0.18毫升)和二苯基磷氯化物(0.45克)，继续搅拌混合物30分钟。然后减压下蒸馏除去溶剂，剩余物用水(40毫升)稀释，用乙酸乙酯提取(20毫升×3)。乙酸乙酯层依次用5％碳酸氢钠溶液(20毫升)，水(20毫升)和饱和氯化钠水溶液(20毫升)连续洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸除溶剂。剩余的粗产物通过硅胶柱色谱提纯，用己烷-乙酸乙酯-乙醇(55/40/5,v/v/v)进行洗脱。减压下从含有目标产物的馏份中蒸除溶剂得到3.39克MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBzl。1H-NMR(CDCl3；δ): 0.70-1.03(24H,m),1.03-1.92(18H,m),2.72-3.21(27H,m),3.72-3.95(8H,m),4.36-4.81(m)&4.96-5.05(m)&5.05-5.56(m)(12H),6.82(4H,d),7.03-7.42(9H,m).
FAB-MS(M+H)+=1271实施例6使用MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OBzl(0.21克)替代(R)-2-甲氧基甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸苄基酯，除此之外，重复制备实施例2的制备方法得到0.18克MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OH。1H-NMR(CDCl3；δ):0.72-1.04(24H,m),1.04-1.91(18H,m),2.71-3.21(27H,m),3.79-3.97(8H,m)4.37-4.81(m)&4.90-5.60(m)(10H),6.82(4H,d),7.08-7.30(4H,m)FAB-MS(M+Na)+=1202实施例7在冰冷却下，向MOM-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OH(0.45克)在二氯甲烷(2.5毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(2.5毫升)，混合物在相同的条件下搅拌18小时。减压下蒸出溶剂。然后向剩余物中加入乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)，用5％碳酸氢钠调节其pH值至7。分离乙酸乙酯层之后，水层用乙酸乙酯提取(20毫升×2)。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸出溶剂得到0.46克H-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu- OH。1H-NMR(CDCl3；δ):0.70-1.05(24H,m),1.16-1.90(18H,m),2.70-3.36(24H,m),3.78-3.92(8H,m),4.50-4.78(m)&4.83-5.01(m)&5.18-5.56(m)(8H),6.79-6.94(4H,m),7.03-7.21(4H,m)FAB-MS(M+H+Na)+=1159实施例8在不含乙醇的氯仿(43.7毫升)中加入二环己基碳化二亚胺(162.8毫克)，二甲氨基吡啶(145.4毫克)和二甲氨基吡啶盐酸盐(125.1毫克)，接着在75℃回流。用4.5小时向该混合物中加入H-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-OH(448毫克)在氯仿(9毫升)中的溶液，将混合物再回流3.5小时。然后再加入环己基碳化二亚胺(80毫克)，将混合物回流1小时，接着再加入二环己基碳化二亚胺(80毫克)，进一步将混合物搅拌1.5小时。减压下蒸出溶剂之后，剩余物中加入水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)，滤出不溶性物质。从水层中分离出乙酸乙酯层之后，水层进一步用乙酸乙酯提取(20毫升×2)，合并乙酸乙酯层。合并的乙酸乙酯层依次用5％碳酸氢钠溶液(20毫升)，水(20毫升)和饱和氯化钠水溶液(20毫升)连续洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸出溶剂，将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱提纯，用己烷-乙酸乙酯-乙醇(45/50/5,v/v/v)进行洗脱。减压下从含有目标化合物的馏份中蒸出溶剂得到下列化合物(116.2毫克)。
该目标化合物的各种物理常数与WO93/19053中提到的相应值一致。1H-NMR(CDCl3；δ):0.64-1.10(24H,m),1.20-2.00(18H,m),2.62-3.21(24H,m),3.76-3.95(8H,m),4.41-4.57(m)&5.01-5.72(m)(8H),6.82(4H,d),7.13(4H,d)
权利要求
1．下式化合物
(其中R1表示氢或羟基保护基；R2表示羧基或被保护的羧基；R3和R4各自表示低级烷基，芳基或取代的或未取代的芳烷基；R5表示低级烷基)或其盐。
2．下式化合物
(其中R2表示羧基或被保护的羧基；R7和R8各自表示低级烷基，芳基或取代的或未取代的芳烷基；R6,R9和R10各自表示低级烷基；R11表示氢或氨基保护基)或其盐。
3．下式化合物
(其中R1表示氢或羟基保护基；R2表示羧基或被保护的羧基；R3,R4,R7和R8各自表示低级烷基，芳基或取代的或未取代的芳烷基；R5,R6,R9和R10各自表示低级烷基；R11表示氢或氨基保护基)或其盐。
4．根据权利要求3的化合物或其盐，其中R3,R4,R7和R8各自表示低级烷基或取代的苄基。
5．根据权利要求3或4的化合物或其盐，其中R3,R4,R7和R8各自表示取代的苄基或甲基；R3和R7和R4和R8相应地表示相同的基团；R5,R6,R9和R10各自表示异丁基。
6．根据权利要求4或5的化合物，其中R3和R7各自表示取代的苄基。
7．根据权利要求6的化合物或其盐，其中R3和R7各自表示被环状氨基取代的苄基。
8．一种制备缩肽衍生物或其盐的方法，其特征在于将下式化合物
(其中R1表示氢或羟基保护基；R2表示羧基或被保护的羧基；R3,R4,R7和R8各自表示低级烷基，芳基或取代的或未取代的芳烷基；R5,R6,R9和R10各自表示低级烷基)或其羧基反应活性衍生物，或其盐进行环化反应得到下面的通式化合物
(其中R3,R4,R7和R8各自表示低级烷基，芳基或取代的或未取代的芳烷基；R5,R6,R9和R10各自表示低级烷基)或其盐。
全文摘要
本发明涉及一种工业上优秀的制备如式(Ⅰ)表示的环缩肽衍生物的其它方法,式(Ⅰ)化合物具有优秀的杀肠虫活性,可以用作动物和人体的驱肠虫剂,其中R
文档编号C07D295/155GK1232446SQ97198599
公开日1999年10月20日 申请日期1997年9月24日 优先权日1996年10月7日
发明者山西了, 大坦胜 申请人:藤泽药品工业株式会社