大环缩酚酸肽类和新中间体的制备方法
【专利说明】大环缩酚酸肽类和新中间体的制备方法
[0001] 本申请是中国专利申请201280019062. 6的分案申请，原申请的申请日是2012年 4月19日，名称是"大环缩酚酸肽类和新中间体的制备方法"。
[0002] 发明概沐
[0003] 本发明涉及大环状缩酚酸肽类的制备方法或工艺、新的中间体及其制备方法以及 相关的发明实施方案。
[0004] 发曰月背景
[0005] 环状缩酚酸肽类在药理学方面具有大量应用。作为实例，W02009/024527中公开 的缩酚酸肽用于治疗各种疾病。例如，W02009/024527中举出的式II的化合物用于治疗和 预防炎性和/或过度增殖性和瘙痒性皮肤病，例如特应性皮炎、银肩病、脓疱性银肩病、酒 渣鼻、疤痕疙瘩、肥大性疤痕、痤疮、内瑟顿综合征或其他痒风，例如结节性痒瘆、老年的未 详细说明的瘙痒和其他具有上皮屏障功能障碍的疾病，例如老化皮肤。
[0006] 早先分离自蓝藻菌（cyanobacterium)念珠藻属（Nostoc)的 Nostopeptin BN920 也分离自微胞藻属（Microcystis)。Nostopeptin BN920抑制糜蛋白酶，其具有的IC50值 为 31nM (参见 J. Nat. Prod.並(9)，1324-7 (2005))。
[0007] 这些化合物可以通过发酵（使用藏红花软骨霉状菌（chondromyces croactus)、 粘细菌（myxobacteria))与其他分别包含所谓的ahp-亚结构（ahp:3_氨基-6-羟基-哌 啶-2-酮）和相应的脱水_ahp亚结构（脱水-ahp :3_氨基-3,4-二氢-IH-吡啶-2-酮）、 在本文中也称作"脱水物"的缩酚酸肽产生。因此，有关任意单一这些化合物的发酵收率都 相当低。
[0008] 本发明涉及能够得到具有增加的收率和/或良好纯度的这种环状缩酚酸肽类的 工艺或方法。
[0009] 鉴于许多风险，例如在具有许多可能的异构体的复杂分子合成中的表异构化、互 变异构化等，可能的情况是找到一种制备方法，优选包含固相肽合成和溶液中的反应的混 合体，使得能够生产具有良好收率和/或所需立体化学纯度的、尤其是具有这两种特性的 式I的环状缩酚酸肽类。能够减少副产物的量且甚至改善收率，通过将这种副产物、尤其是 脱水-ahp亚结构和/或期望的包含ahp的产物的具有5-元环而不是ahp的类似物转化成 期望的终产物来实现。这能够进一步增加收率。迄今为止在本领域中尚未关注到利用固相 肽合成。
[0010] (i/a)在第一个实施方案中，本发明涉及式I的环状缩酚酸肽化合物或其盐的制 备方法或工艺，
[0011]
【主权项】
1.将式I化合物或其盐的脱水物转化成相应的式I化合物的方法， 其中
4是带有末端羧基或氨基甲酰基的二价的氨基酸部分，尤其是天冬酰胺或谷氨酰 胺，并且通过羰基在其式I的右手侧结合分子的其余部分；或是Ci_8-烷酰基或磷酸化羟 基-Ci_8-烧酰基； X通过结合并且是酰基或不存在，条件是八1是(：1_8-烷酰基或磷酸化羟基-Cg-烷 酰基； R2是ci_8-烷基，尤其是甲基； 馬是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链； r5是氨基酸侧链，优选苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；r6是羟基氨基酸侧链，尤其是酪氨酸的侧链； r7是氨基酸侧链，优选氨基酸亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；且 Y是氢或Ci_8-烷基； 其中所述脱水物具有式V，
V, 其中Y、X、ApR2、R3、R5、1?6和R7如式I化合物所定义； 和/或其相应的带有5-元环而不是式I上的ahp结构的半缩醛胺类似物，其也可以作 为副产物形成并且具有式V*，
其中Y、X、ApR2、R3、R5、1?6和R7如式I化合物所定义； 或使式I化合物及其相应的脱水物和/或半缩醛胺的混合物的平衡向有利于式I化合 物方向移动的方法， 该方法包含使用酸水作为反应溶剂以驱动反应。
2. 根据权利要求1的方法，其中对于式I的化合物： 心是通过其a-羧基的羰基与式I中Ai右侧上的氨基结合和通过其a-氨基与X结 合的L-谷氨酰胺的二价基团，或是2S- (2-羟基-3-膦酰氧基）-丙酰基； 馬是甲基； R3是异丁基； 1?5是仲丁基或苄基，尤其是仲丁基； &是4-羟基苄基； R7是异丙基或仲丁基，尤其是仲丁基； X是乙酰基或异丁酰基或不存在，条件是&是2S- (2-羟基-3-膦酰氧基）-丙酰基； 且 Y是甲基。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中所述酸是羧酸，尤其是卤代Cu链烷酸，更特别地 是三氟乙酸或三氯乙酸。
【专利摘要】本发明涉及式(I)的缩酚酸肽的化学制备方法或工艺，其中符号具有本说明书中定义的含义，本发明还涉及新的中间体及其制备方法以及相关的发明实施方案。
【IPC分类】C07K11-02
【公开号】CN104804072
【申请号】CN201510232322
【发明人】M·阿克莫格鲁, H·赫尔斯特恩, F·柯尔默, J·洛佩兹, R·施赖伯, C·斯普雷彻, H·斯泰特勒
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2012年4月19日
【公告号】CA2833109A1, CN103476789A, EP2699585A1, US8614289, US20120277406, US20140080995, WO2012143888A1