新型抗癌化合物、其制备方法以及制备抗癌药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其是一种抗癌化合物、其制备方法以及制备抗癌药 物的用途。
【背景技术】
[0002] 从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的留体皂苷类成分，其苷元是由21个C原 子构成的独特留体皂苷结构，因此称为C21留体皂苷。现有研宄表明，具有C21留体皂苷母核 的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分在临 床上已经得到了较广泛的应用。
[0003] 发明人经研宄发现：具有C21甾体皂苷母核的化合物具有良好的抗肿瘤的活性，对 多种肿瘤具有较好的抑制作用，如对肝癌、肺癌、食道癌等均具有较好的抑制活性。目前对 此类C 21留体皂苷的研宄还不深入，主要是根据其理化性质对其进行分离纯化和分析检测 研宄、针对其母核进行结构修饰研宄、以及针对其结构特征进行药理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性是当前的重要研宄内 容。
【发明内容】
[0005] 发明目的：一个目的是提供一种抗肿瘤化合物，以至少解决现有技术存在的部分 问题。进一步的目的是提供一种抗肿瘤化合物的制备方法。更进一步的目的是提供一种抗 肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0006] 技术方案：一种结构如式VIII所示的化合物，
[0007]
【主权项】
1. 一种结构如式VIII所示的化合物， 札为札 ch3, ch2ch3。
2. -种结构如式VIII所示的化合物的制备方法， 札为札 ch3, ch2ch3。
其特征在于，包括如下步骤： 步骤1:制备对肼基苯甲酸甲酯，并将结构如式I所示的化合物转化为结构如式II所 示的化合物； 步骤2 :向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络合物和结构如式II 所示的化合物，反应得到结构如式III所示的化合物； 步骤3 :向反应器中加入结构如式III所示的化合、KOH水溶液、结构如式IV所示的化 合物和乙醇，反应后得到结构如式V所示的化合物； 步骤4:将结构如式V所示的化合物无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反应 容器中，反应得到结构如式IV所示的化合物； 步骤5 :将构如式IV所示的化合物加入到活化的羟胺溶液中，反应得到结构如式VII 所示的化合物； 步骤6 :向反应器中加入结构如式VII所示的化合物、二氯甲烧，并滴加三溴化硼，反应 得到目标产物；
式 IV ~VII，札为 H，CH 3, CH2CH3。
3. 如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1进一步为： 在〇±5°C下，依次向反应器中加入无水甲醇、氯化亚砜、对肼基苯甲酸，搅拌30~ 40min后，在常温下继续搅拌3-5h，过滤所得的固体依次用蒸馏水、乙醇、蒸馏水洗涤，干 燥，将得到的固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，获得对肼基苯甲酸甲酯。 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液、无水乙 醇，搅拌2~3h后，回流反应7~9h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤得到的固体依次用盐 酸水溶液、蒸馏水、乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶提 纯，得到结构如式II所示的化合物。
4. 如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2进一步为： 在冰水浴搅拌作用下，依次向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络 合物，以及结构如式III所示的化合物，反应20~40min后，回流反应5-7h，TLC跟踪反应， 反应结束后，过滤得到固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的 固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式III所示的化合物。
5. 如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构如 式IV所示的化合物、乙醇，继续搅拌反应3~6h后，用盐酸酸化调节pH，过滤得到的固体依 次用蒸馏水、乙醇、蒸馏水洗涤，干燥得结构如式V所示的化合物。
6. 如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4进一步为： 依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反应 器中，室温搅拌反应20~40min后，有部分固体不溶；回流反应5~8h，TLC跟踪反应，反应 结束后，过滤，固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体产物 溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式VI所示的化合物。
7. 如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5进一步为： 将盐酸羟按、甲醇钠加入无水甲醇中，加热搅拌20~40min后，过滤掉固体，得到活化 的羟胺溶液，在向其中加入结构如式VI所示的化合物，回流反应3~5h，TLC跟踪反应，反 应结束后，过滤，得到的固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重 结晶提纯，得到结构如式VII所示的化合物。
8. 如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤6进一步为： 在-20±5°C搅拌下，依次向反应器中加入结构如式VII所示的化合物、二氯甲烷，并逐 步滴加三溴化硼，搅拌20~40min，室温继续反应8~12h，TLC跟踪反应，反应结束后，过 滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到晶体 状目标化合物。
9. 一种结构如式VIII所示的化合物在制备抗癌药物中的应用， 其中，札为札CH3, CH2Ch3。
10. -种抗癌药物组合物，其特征在于，包括结构如式VIII所示的化合物以及医学上 可接受的载体， 其中，札为札CH3, CH2Cu3。
【专利摘要】本发明公开了一种结构如式VIII所示的抗癌化合物、其制备方法以及制备抗癌药物的用途，其中，R1为H，CH3，CH2CH3。本发明具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、以及更短的残效期等优点。
【IPC分类】A61P35-00, C07J71-00, A61K31-58
【公开号】CN104804066
【申请号】CN201510219524
【发明人】魏元刚, 严晓强, 金显友, 钟慧, 杨永安
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月30日