一种治疗精神分裂症的药物组合物的制作方法

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗精神分裂症的药物组合物。

背景技术：

已知在精神分裂症和相关障碍中多巴胺能系统被破坏(meltzer和stahl，schizophreniabulletin，1976，2，19-76)并且现有的用于治疗精神分裂症的化合物都调节多巴胺能系统。这些化合物通过抑制大量脑表达受体，最显著地是多巴胺d2受体的信号性能来调节多巴胺能系统。但是许多抗精神病药物活性也涉及大量其它的受体，包括5-羟色胺能受体、去甲肾上腺素能受体、组胺能受体和毒蕈碱性受体(scolnick，schizophreniabulletin，2004，72，75-77)。

目前的抗精神病化合物除具有减轻精神分裂症症状和相关障碍的效果外，全部产生一系列副作用。副作用的性质取决于所考虑化合物精确的药理学。所有临床使用的抗精神病药都在某种程度上抑制多巴胺d2受体(seeman等，nature261，717-719)。那些要求高度多巴胺d2受体阻滞的化合物，例如氟哌丁苯，引起锥体外副作用和催乳素水平的升高。锥体外副作用包括帕金森神经机能障碍、强直、运动不能并且长期治疗后可能出现迟发性运动障碍(pierre，drugsafety，2005，28，191-208)。催乳素升高可以引起许多的内分泌功能障碍，例如男性乳房发育、乳溢、性功能障碍、不孕、月经稀少和闭经(haddad和wieck，drugs，2004，64，2291-2314)。

目前的抗精神病化合物，特别是较新类的非典型抗精神病药，例如奥氮平、奎硫平和利培酮，还与胰岛素抵抗、葡萄糖和脂质代谢障碍、糖尿病和过度体重增加有关(melkersson和dahl，drugs，2004，64，701-723)。

此外，目前的抗精神病药可能引起“思维迟缓”，其促进精神分裂症的认知症状。而且，某些抗精神病药还可能发生快感缺乏，情绪低落，看来可能使精神分裂症地阴性症状恶化(heinz等，schizophreniaresearch，1998，31，19-26)。

目前的抗精神病药也不适于治疗精神分裂症症状。精神分裂症症状分为三大类：阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状为表现为正常体验的“过度”的症状，例如幻觉和妄想。阴性症状为病人显示出正常经验缺乏的症状，例如快感缺乏和社会互动缺乏。认知症状，涉及精神分裂症中的认知障碍，例如持续性注意的缺乏和决策障碍。目前的抗精神病药主要治疗精神分裂症的阳性症状并且已经限制了对阴性症状和认知症状的影响(mishara和goldberg，biologicalpsychiatry，2004，55，1013-1022)。另外，源于抗精神病药的临床受益经过几周的治疗得到发展。在近来大量的比较研究(catiie研究)中，由于欠缺功效，大约30-40％的病人停止了治疗(转而使用另一种药物)(lieberman等，newenglandjournalofmedicine，2005，353，1209-1223)。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种治疗精神分裂症的药物。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗精神分裂症的药物组合物，所述药物组合物包含：具有下式的化合物、其立体异构体、其对映异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、或者上述任一种的溶剂合物；和药学上可以接受的载体：

其中

r1表示氢或卤素；

r2表示氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、苯基、c3-c6环烯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团。

优选地，r1表示br。

优选地，r2表示氢。

本发明还提供一种在人类中治疗精神分裂症的方法，所述方法包括：向有此需要的人给药治疗有效量的所述的药物。

本发明还提供化合物在制备治疗精神分裂症的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：

其中

r1表示氢或卤素；

r2表示氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、苯基、c3-c6环烯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团。

优选地，r1表示br。

优选地，r2表示氢。

除非另外指出，表示说明书和权利要求中使用的组分的量、反应条件等的全部数字应当理解为在一切情况下由术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，在下面的说明书中和后附权利要求中阐明的数字参数是近似值，它可以取决于试图获得的性质而变化。最低限度，并且不作为限制等效原则的应用到所述权利要求范围的尝试，每一个数字参数应当至少按照报道的有效数字并且通过适用普通舍入法来解释。

尽管陈述实施方案的宽范围的数值域和参数是近似值，但是尽可能精确地报道具体实例中陈述的数值。然而，任何数值固有地含有由它们各自试验测量中确定的标准偏差而必要产生的某些误差。

就通过参考结合于此的出版物、专利和专利申请中术语的定义与这个说明书中陈述的定义不同来说，这个说明书中的定义支配全部说明书，包括权利要求。通过参考结合于此的出版物、专利和专利申请中的未明确提供在这个说明书中的任何其它定义只适用于通过参考结合于此的出版物、专利和专利申请中讨论的实施方案。

“化合物”指由这里公开的同属式、这些同属式的任何亚属和在那些同属或亚属式内的特定化合物构成的化合物。所述化合物可以是由它们的化学结构和/或化学名称确定的特定种、亚属或更大的属。此外，化合物也可以包括这里所述的这样的种、亚属或属的取代或改性。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构是所述化合物同一性的决定因素。所述化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键并且因此可以作为立体异构体存在，例如双键同分异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，在说明书范围内的化学结构包括图解化合物的全部可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)和对映异构和立体异构的混合物。此外，当图解所述化合物的部分结构时，星号指示所述部分结构对所述分子其余部分结合的点。可以利用技术人员熟知的分离工艺或手性合成工艺将对映异构和立体异构的混合物拆分成它们成分的对映异构体或立体异构体。

“烷基”指通过从母体链烷、烯或炔的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和的、支链的、直链的或环状的一价烃基。典型的烷基包括但不限于，甲基；乙基类例如乙烷基，乙烯基，乙炔基；丙基类例如丙烷-1-基，丙烷-2-基，环丙烷-1-基，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁基类例如丁烷-1-基，丁烷-2-基，2-甲基-丙烷-1-基，2-甲基-丙烷-2-基，环丁烷-1-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，环丁-1-烯-1-基，环丁-1-烯-3-基，环丁-1，3-二烯-1-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等。

术语“烷基”特定地意欲包括具有任何饱和度或水平的基团，即，具有全部碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单、双和三键混和的基团。在意欲特定水平饱和的地方，使用表达“链烷基”、“链烯基”和“炔基”。在某些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子。

“链烷基”指通过从母体链烷的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和的支链的、直链或环状烷基。典型的链烷基包括但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基类例如丙烷-1-基，丙烷-2-基(异丙基)，环丙烷-1-基；丁烷基类例如丁烷-1-基，丁烷-2-基(仲-丁基)，2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)，2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)，环丁烷-1-基；等。

“链烯基”指通过从母体烯的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链的、直链或环状烷基。所述基团可以是所述双键的顺式或反式构象。典型的链烯基包括但不限于，乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基，环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，环丁-1-烯-1-基，环丁-1-烯-3-基，环丁-1，3-二烯-1-基等。

“炔基”指通过从母体炔的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链的、直链或环状烷基。典型的炔基包括但不限于，乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基；等。

“亚烷基”指通过从母体烷、烯或炔的单个碳原子除去两个氢原子而衍生的饱和的或不饱和的、支链的、直链或环状二价烃基。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、亚丁基等。

“酰基”指-c(o)r基，其中r是如这里所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括但不限于，甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

“烷氧基”指-or基团，其中r表示如这里定义的烷基或环烷基。代表性实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。

“芳基”指通过从母体芳族环系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的一价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于，从醋蒽烯、苊、蒽、甘菊环、苯、芴、并六苯、己芬、己烯、菲等衍生的基团。在某些实施方案中，芳基包含6至20个碳原子。

“亚芳基”指通过从母体芳族环系除去两个氢原子衍生的二价芳族烃基。

“芳基烷基”指其中结合到碳原子的氢原子之一用芳基替代的无环烷基，所述碳原子典型地是末端或sp³碳原子。典型的芳基烷基包括但不限于，苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在意指具体烷基部分的地方，使用术语芳基链烷基、芳基链烯基、和/或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基烷基是(c6-c30)芳基烷基，例如，所述芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分是(c1-c10)并且所述芳基部分是(c5-c20)。

“芳基亚烷基”指其中结合到碳原子的氢原子之一用芳基替代的二价无环烷基，所述碳原子典型地是末端或sp³碳原子。

“芳基烷氧基”指-o-芳基烷基，其中芳基烷基如这里所定义。

“氰基”指-cn基。

“环烷基”指饱和或不饱和的环烷基。在意指具体饱和水平的地方，使用术语“环链烷基”或“环链烯基”。典型的环烷基包括但不限于，从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。在某些实施方案中，所述环烷基是(c3-c10)环烷基，或者在某些实施方案中是(c3-c6)环烷基。

“环杂烷基”指饱和或不饱和的环烷基，其中一个或多个碳原子(和任何缔合的氢原子)用相同或不同的杂原子独立替代。替代所述碳原子的典型杂原子包括但不限于，n、p、o、s、和si。在意指具体饱和水平的地方，使用术语“环杂链烷基”或“环杂链烯基”。典型的环杂烷基包括但不限于，从环氧化物类、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等衍生的基团。

“卤素”指氟、氯、溴、或碘。

“杂烷氧基”指-o-杂烷基，其中杂烷基如这里所定义。

“杂烷基、杂链烷基、杂链烯基、杂炔基”分别指烷基、链烷基、链烯基、和炔基，其中一个或多个碳原子(和任何缔合的氢原子)各自独立地用相同或不同的杂原子基团替代。典型的杂原子基团包括但不限于，-o-、-s-、-o-o-、-s-s-、-o-s-、-nr’、＝n-n＝、-n＝n-、-n＝n-nr’-、-ph-、-p(o)2-、-o-p(o)2-、-s(o)-、-s(o)2-、-snh2-等，其中r’是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。

“杂芳基”指通过从母体杂芳族环状系统的单个原子除去一个氢原子而衍生的一价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于，从吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色原烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、2，3-二氮杂萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等衍生的基团。在某些实施方案中，杂芳基是5-20元的杂芳基，并且在其它实施方案中是5-10元的杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑、和吡嗪衍生的那些。

“杂芳氧基羰基”指-c(o)-or基，其中r是如这里定义的杂芳基。

“杂芳基烷基”指无环烷基，其中将结合到碳原子的氢原子之一用杂芳基替代，所述碳原子典型地是末端或sp³碳原子。在意指具体的烷基部分的地方，使用术语杂芳基链烷基、杂芳基链烯基、和/或杂芳基炔基。在某些实施方案中，杂芳基烷基是6-30元的杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分是1-10元并且杂芳基部分是5-20-元杂芳基。

“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之相关的含义，即，能够被亲核体替代的原子或基团并且包括卤素(例如氯、溴、和碘)，酰氧基(例如，乙酰氧基、和苯甲酰氧基)，甲磺酰基，甲苯磺酰基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，n，o-二甲基羟氨基等。

“药学上可接受的”指批准或可批准的或者登记在药典或其它一般公认的药典中用于动物更特别是用于人。

“药学上可接受的盐”指药学上可接受的并且具有理想的母体化合物的药理活性的化合物的盐。这样的盐包括：(1)酸加成盐类，用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者用有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当存在于母体化合物中的酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代；或者被含有有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺、二环己基胺等的配位时形成的盐。

“药学上可接受的媒介物”指稀释剂、辅药、赋形剂或载体，用其将化合物施用。

“延长释放”指提供化合物或组合物的延时的、延缓一段时间的、连续的、不连续的、或持续的释放的剂型。

“患者”包括哺乳动物和人。术语“人”和“患者”在这里是可交换使用的。

“前药”指需要一种或多种转化例如在患者体内引起所述活性药物形成的前药代谢的药物分子衍生物。前药在转变成母体药物之前可以(虽然不必要)是药理学无活性的。

“保护基”指当在分子中结合到反应基时掩蔽、减少或阻止那个反应性的一类原子。可以在green等，“protectivegroupsinorganicchemistry，”(wiley，2^nded.1991)和harrison等，“compendiumofsyntheticorganicmethods，”vols.1-8(johnwileyandsons，1971-1996)中发现保护基的实例。代表性的氨基保护基包括但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“cbz”)、叔-丁氧羰基(“boc”)、三甲代甲硅烷基1(“tms”)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(“ses”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“fmoc”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“nvoc”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于，其中羟基或者是酰化的或者是烷基化的那些例如苄基，和三苯甲基醚还有烷基醚，四氢吡喃醚，三烷基甲硅烷基醚，和烯丙醚。

“取代的”指其中用相同或不同取代基各自独立替代一个或多个氢原子的基团。典型的取代基包括但不限于，-x、-r³³、-o-、＝o、-or³³、-sr³³、-s^-、＝s、-nr³³r³⁴、＝nr³³、-cx3、-cf3、-cn、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)2o^-、-s(o)2oh、-s(o)2r³³、-os(o2)o^-、-os(o)2r³³、-p(o)(o^-)2、-p(o)(or³³)(o^-)、-op(o)(or³³)(or³⁴)、-c(o)r³³、-c(s)r³³、-c(o)or³³、-c(o)nr³³r³⁴、-c(o)o^-、-c(s)or³³、-nr³⁵c(o)nr³³r³⁴、-nr³⁵c(s)nr³³r³⁴、-nr³⁵c(nr³³)nr³³r³⁴和-c(nr³³)nr³³r³⁴，其中每一个x独立地是卤素；每一个r³³和r³⁴独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-nr³⁵r³⁶、-c(o)r³⁵或-s(o)2r³⁵或任选r³³和r³⁴与r³³和r³⁴连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；并且r³⁵和r³⁶独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，取代基选自卤素、-cn、-no2、-oh、c1-6烷基、和c1-6烷氧基。在某些实施方案中，取代基选自卤素、-oh、c1-3烷基、和c1-3烷氧基。

任何疾病或病症的“治疗”指阻止或改善疾病或病症，减少得疾病或病症的风险，减少疾病或病症或所述疾病或病症的至少一种临床症状的发展，或者减少发展疾病或病症或所述疾病或病症的至少一种临床症状的风险。“治疗”也指抑制或者身体上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，身体参数的稳定)或者二者的疾病或病症，并且抑制至少一种对于患者不是可辨别的身体参数。此外，“治疗”指在可能易受或易患疾病或病症的患者中延迟所述疾病或病症或者至少其症状的发作，即使那个患者还没有经历或显示所述疾病或病症的症状。

“治疗有效量”指当施用的患者用于治疗疾病或病症时足以影响对疾病或病症的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于所述化合物、疾病或病症和它的严重性和所要治疗患者的年龄和体重而变化。

本发明所述的药物可以用于治疗或者减轻精神分裂症症状及相关症状、障碍和疾病，有望研制成临床上的新药。

具体实施方式

应认识到，本文所公开的任何实施方案的一个或多个特征可以在本发明的范围内进行组合和/或重新安排，以产生另外的也落在本发明范围内的实施方案。本领域技术人员将认识到或至多使用常规实验能够确定，许多等同于本文描述的本发明具体的实施方案。这样等同的实施方案旨在本发明的范围之内。本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。

实验例1本发明药物

供试药物：

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.99(3h,t,j＝7.3hz),1.61-1.76(4h,m),2.00(2h,q,j＝7.3hz),2.09-2.20(1h,m),2.43(3h,s),3.32-3.43(2h,m),4.01-4.06(2h,m),7.81(1h,s)。

ms(esi)m/z:369,371(m-h)^-。

实验例2本发明药物对于精神分裂症的治疗效果

精神分裂症(sz)是一种严重的精神疾病，临床症状主要表现为思维、情感、感知能力和行为等多方面障碍，发病率和致残率极高，但确切发病机制目前尚不明确。地卓西平马来酸盐(mk-801)是一种非竞争性nmda受体拮抗剂，通过阻断nmda受体模拟阳性和阴性症状，被广泛用于精神分裂症动物模型构建(蔡菡，程万良，徐磊.mk-801建立精神分裂症动物模型研究进展[j]精神医学杂志，2015,28(3):235-40.)。研究发现mk-801重复处理大鼠可致自发活动增加、社会交往、感觉运动和学习记忆功能缺陷。抗精神病药物治疗可逆转mk-801诱导的上述行为学异常。

选择清洁级sprague-dawley(sd)大鼠来进行试验。60只新生雄性sd仔鼠被随机分为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(帕潘立酮)、本发明药物低、中、高剂量组，每组10只。出生后7天，模型对照组、阳性对照组、本发明药物低、中、高剂量组仔鼠腹腔注射0.2mg/kgmk-801，注射体积为10ml/kg，一天1次，连续注射15天，正常对照组腹腔注射等体积ns。在第30天，阳性对照组，帕潘立酮0.02g加1000ml生理盐水配制成混悬液，给予灌胃10ml/500g体重；本发明药物低、中、高剂量组，0.01g的化合物加1000ml生理盐水配制成混悬液，分别给予灌胃5ml/500g体重、10ml/500g体重、20ml/500g体重。一天1次，连续灌胃15天。其余各组接受同体积ns平行处理。给药结束后进行社会交往测试。

社会交往实验

社会交往测试箱为43.2cm×43.2cm×30.5cm的有机玻璃敞箱，将各组大鼠同组内两两配对，每对大鼠的体重差控制在20g以内，将配对大鼠每次两只同时放入社会交往测试箱中，每对大鼠的测试时间为15min，用数码相机记录配对大鼠的行为并进行分析。评价指标为非攻击性行为百分比，非攻击性行为百分比＝[非攻击性行为时间/(非攻击性行为时间+攻击性行为时间)]×100％。所有数据采用spss19.0统计软件进行数据处理和统计分析。社会交往实验数据采用单因素方差分析(one-wayanova)，数据用均数±标准差表示，p<0.05为差异有统计学意义。结果见下表。

各组大鼠社会交往能力比较(n＝10)

与正常对照组比较，*p<0.01；与模型对照组比较，**p<0.01。