二氢杨梅素在制备治疗抑郁症的药物方面的用途的制作方法

本发明涉及医药技术领域，尤其是精神性疾病医药技术领域，具体地涉及二氢杨梅素在制备治疗抑郁症的药物方面的用途。

背景技术：

抑郁症状是心境障碍的一种临床症状，抑郁症是以显著而持久的心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要临床特征的一类心境障碍。who最新统计全球抑郁症和恶性心境者患病率达12.8％，并预测2020年抑郁症将成为全球第二位医疗疾患。抑郁症不仅使患者健康受到损害，生活质量下降，而且给家庭、社会造成极大负担，已经成为一个严重的社会和医疗问题。因此，抗抑郁药物的研究得到了人们的普遍关注。目前抑郁症的治疗方法有药物治疗、电休克治疗(ect)、跨颅磁刺激治疗(tms)、迷走神经刺激治疗(vns)、睡眠剥夺治疗、光照治疗、精神外科手术治疗及心理治疗等。其中，药物治疗是抑郁症治疗的一个主要手段，有资料显示约2/3的患者可通过药物治疗取得不同的疗效。抗抑郁药物主要分为三环类抗抑郁药和非选择性单胺氧化酶抑制剂、选择性5-ht再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特异性5-ht抗抑郁药、5-ht及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。但是，传统的抗抑郁药物起效时间慢(约2～3周)，疗效弱，不能够快速的缓解自杀企图。因此，急需迫切开发出新型的快速起效的抗抑郁药。

二氢杨梅素又名双氢杨梅素、蛇葡萄素，为二氢黄酮醇类化合物，存在于葡萄科、杨梅科、杜鹃科等植物中，其中在葡萄科植物藤茶中尤为特别，二氢杨梅素的含量高达25％左右。很久以来，我国壮族和瑶族人民将藤茶的幼嫩茎叶制成保健茶，用于治疗感冒发烧、咽喉肿痛、黄疸型肝炎等疾病，有“神茶”之称。近年来药理实验证明二氢杨梅素具有镇痛、止咳、广谱抗菌、降血糖、降血脂、抗氧化等多种功效，但是其对精神类疾病的作用并未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种可快速起效的抗抑郁药。具体地，本发明提供了二氢杨梅素在制备治疗抑郁症的药物方面的用途。

本发明的第一方面，提供了一种式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯的用途，用于制备预防或治疗抑郁症的药物，

其中，r1、r2、r4、r5和r6可相同或不同，分别独立地选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r3选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r7选自下组：氢、羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

或者r3和r7与相邻的四个碳原子形成含1个杂原子o的六元环，并且所述六元环被c1-c6烷基取代。

在另一优选例中，所述六元环上取代基c1-c6烷基的个数为2个。

在另一优选例中，所述六元环上2个取代基c1-c6烷基结合于同一个碳原子上。

在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中0-6个为羟基。

在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中0-6个为乙酰氧基。

在另一优选例中，所述式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯选自下组：

在另一优选例中，所述“衍生物”指化合物的乙酰化产物、糖苷化产物或酯化产物。

在另一优选例中，所述“药学上可接受的盐”指化合物的钠盐和/或钾盐。

在另一优选例中，所述抑郁症为选自下组的抑郁症：轻度抑郁症、中度抑郁症、重度抑郁症。

在另一优选例中，所述药物包含：

组分i)：式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯；和

组分ii)：药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述药物中组分i)的质量含量为0.01-99.99wt％，较佳地0.1-99wt％，更佳地1-90wt％。

在另一优选例中，所述药物对抑郁症的预防或治疗通过提高脑内脑源性神经营养因子bdnf的表达实现。

本发明的第二方面，提供了一种用于预防或治疗抑郁症的药物，所述药物包含：

组分i)：式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯，作为药物活性成分；和

组分ii)：药学上可接受的载体；

其中，r1、r2、r4、r5和r6可相同或不同，分别独立地选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r3选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r7选自下组：氢、羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

或者r3和r7与相邻的四个碳原子形成含1个杂原子o的六元环，并且所述六元环被c1-c6烷基取代。。

在另一优选例中，所述药物的剂型选自下组：片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂。

在另一优选例中，所述药物还包含第二药物活性成分，所述第二药物活性成分不同于组分i)，且所述第二药物活性成分用于预防或治疗抑郁症。

在另一优选例中，所述第二药物活性成分为动植物提取物或中药药粉。

本发明的第三方面，提供了一种用于预防或治疗抑郁症的保健品或饮料，所述保健品或所述饮料包含式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯，

其中，r1、r2、r4、r5和r6可相同或不同，分别独立地选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r3选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r7选自下组：氢、羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

或者r3和r7与相邻的四个碳原子形成含1个杂原子o的六元环，并且所述六元环被c1-c6烷基取代。

本发明的第四方面，提供了一种提高脑内脑源性神经营养因子bdnf的表达的方法，将式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯施用于受试者，

其中，r1、r2、r4、r5和r6可相同或不同，分别独立地选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r3选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r7选自下组：氢、羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

或者r3和r7与相邻的四个碳原子形成含1个杂原子o的六元环，并且所述六元环被c1-c6烷基取代。

在另一优选例中，所述受试者为人或非人哺乳动物(如大鼠、小鼠等)。

本发明的第五方面，提供了一种预防或治疗抑郁症的方法，将式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯施用于受试者，

其中，r1、r2、r4、r5和r6可相同或不同，分别独立地选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r3选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r7选自下组：氢、羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

或者r3和r7与相邻的四个碳原子形成含1个杂原子o的六元环，并且所述六元环被c1-c6烷基取代。

在另一优选例中，式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯的施用量为5-100mg/kg，较佳地8-50mg/kg，更佳地10-30mg/kg。

在另一优选例中，式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯的施用方式选自下组：腹腔注射、口服、皮下注射。

在另一优选例中，式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯的施用次数为每天1-3次，优选为每天一次。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是实施例1中二氢杨梅素对急性抑郁症的作用，其中，图a为连续给药3天后的悬尾实验的结果，图b为连续给药3天后强迫游泳测试的结果。

图2为实施例2中二氢杨梅素对慢性不可预知性温和刺激(cums,后述都简称为模型组)诱导的抑郁症的作用，其中，图a为造模八周然后连续给药七天之后测试的糖水偏好结果，图b为造模八周然后连续给药七天之后测试的悬尾实验结果，图c为造模八周然后连续给药七天之后测试的强迫游泳结果。

图3为实施例3中慢性不可预知性温和刺激造模，然后给药七天之后westernblot技术分析海马中相关蛋白(p-creb、creb、p-erk1/2、t-erk1/2、bdnf、gsk3β、ps9-gsk3β)含量变化的结果。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现二氢杨梅素可用于制备治疗抑郁症的药物，并且该包含二氢杨梅素的药物在施用后可快速起效，从而实现对抑郁症的快速缓解和治疗。在此基础上，发明人完成了本发明。

活性成分

本发明中用于预防或治疗抑郁症的药物的活性成分为式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯，

其中，r1、r2、r4、r5和r6可相同或不同，分别独立地选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r3选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r7选自下组：氢、羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

或者r3和r7与相邻的四个碳原子形成含1个杂原子o的六元环，并且所述六元环被c1-c6烷基取代。

代表性地，所述式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯选自下组：

脑内脑源性神经营养因子(bdnf)

bdnf即脑源性神经营养因子，是在脑内合成的一种蛋白质，它广泛的分布于中枢神经系统内，在中枢神经系统发育过程中，对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用，并能防止神经元受损死亡、改善神经元病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物效应，而且也是成熟的中枢及周围神经系统的神经元维持生存及正常生理功能所必需。神经影像学测量发现抑郁症患者脑颞叶皮层特别是海马部位密度下降，神经元的树突减少和神经元坏死。而bdnf可以防止神经元受损死亡、改善神经元病理状态、促进受损伤神经元再生及分化，从而达到治疗抑郁的目的。

用途

具体地，本发明提供了一种式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯的用途，用于制备预防或治疗抑郁症的药物，

其中，r1、r2、r4、r5和r6可相同或不同，分别独立地选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r3选自下组：羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

r7选自下组：氢、羟基、乙酰氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6环烷氧基；

或者r3和r7与相邻的四个碳原子形成含1个杂原子o的六元环，并且所述六元环被c1-c6烷基取代。

本发明还提供了一种用于预防或治疗抑郁症的药物，所述药物包含：

组分i)：式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯，作为药物活性成分；和

组分ii)：药学上可接受的载体。

本发明还提供了一种用于预防或治疗抑郁症的保健品或饮料，所述保健品或所述饮料包含式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯。

本发明还提供了一种提高脑内脑源性神经营养因子bdnf的表达的方法，将式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯施用于受试者。

本发明还提供了一种预防或治疗抑郁症的方法，将式i化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯施用于受试者。

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

(1)包含二氢杨梅素的药物能够在施用后快速起效，从而在短时间内(如在慢性不可预知性温和刺激造模(cums)的小鼠上，传统的抗抑郁药物文拉法辛(10mg/kg)对模型组小鼠行为学改善起效时间大约在三周左右，而二氢杨梅素只需要约一周时间即可显著地改善模型组小鼠的行为学特征)改善抑郁症状，进而实现对抑郁症的治疗，是一种新型的抗抑郁药物；

(2)我国二氢杨梅素资源丰富，其存在于许多的植物中，尤以蛇葡萄属植物中的含量居高。此外，二氢杨梅素还具有生物活性强、毒性较低的优点。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。在本发明中，小鼠的给药方式全部为腹腔注射，每天一次。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1二氢杨梅素(dhm)对急性抑郁症的作用

将周龄为6-8周，体重为25±2g的c57小鼠随机分为五组，包括：生理盐水组、二氢杨梅素5mg/kg组、二氢杨梅素10mg/kg组、二氢杨梅素20mg/kg组(dhm用dmso溶解)和文拉法辛10mg/kg组(文拉法辛是已经上市的治疗抑郁的一种药物，其结构式为)。直接连续给药三天，然后做悬尾实验和强迫游泳测试，得出的结果如图1所示，其中图1a为悬尾实验结果，图1b为强迫游泳实验结果。

给药三天的结果表明：二氢杨梅素10mg/kg、二氢杨梅素20mg/kg和文拉法辛10mg/kg组相比于生理盐水组都有显著性差异，说明二氢杨梅素对急性抑郁症有一定的治疗作用。

实施例2二氢杨梅素对慢性不可预知性温和刺激(cums)诱导的抑郁症的作用

将周龄为6-8周，体重为25±2g的c57小鼠随机分为五组，包括：生理盐水组、模型组(cums是慢性不可预知性温和刺激，是一种新型的建造抑郁症模型的方法，其主要是通过不同的方式刺激小鼠，从而模拟人类抑郁症发病的过程和发病后的一些相关症状，后述的模型均为cums造模模型)、模型+二氢杨梅素10mg/kg组、模型+二氢杨梅素20mg/kg组和模型+文拉法辛10mg/kg组。首先，对模型+二氢杨梅素10mg/kg组、模型+二氢杨梅素20mg/kg组和模型+文拉法辛组这三组进行慢性不可预知性温和刺激造模，造模过程持续八周，造模成功之后在第九周按照剂量对小鼠进行腹腔注射给药，连续给药七天之后进行糖水偏好、悬尾实验、强迫游泳测试，结果分别如图2a、b、c所示。

结果表明：二氢杨梅素对慢性不可预知性温和刺激诱导的抑郁症有一定的治疗作用。

实施例3慢性不可预知性温和刺激造模给药后相关蛋白的变化

将实施例2中测完行为学的小鼠断头取脑，取出大脑中的海马，然后通过westernblot技术分析海马中相关蛋白(如p-creb、t-erk1/2、creb、bdnf、gsk3β、ps9-gsk3β、p-erk1/2等)的变化，结果如图3所示。

结果表明：二氢杨梅素对抑郁症的治疗作用是通过增强erk1/2、gsk3β和creb的磷酸化以及升高脑内bdnf含量来实现的。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。