一种治疗癌症的药物奥沙利铂组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗癌症的药物奥沙利铂组合物。
【背景技术】
[0002] 奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，在体内外均有广谱抗肿瘤 活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与 5_氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。奥沙利铂不良反应少，未出现顺铂的肾脏毒性，也 没有卡铂的骨髓抑制，其主要作用部位为DNA，通过与DNA形成结合物，阻止其复制和转录， 达到杀死肿瘤细胞的目的，而且抗肿瘤活性光谱，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌 对多种细胞肿瘤，尤其是对耐卡铂、顺铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，用于治疗经氟脲嘧 啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独或联合氟脲嘧啶使用。
[0003] 目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗 时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物 注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原料或生产过程中产生的杂质， 这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其 微小也可能会对人体造成重大的损害。由于化合物在贮存过程中会发生化学变化如氧化， 分解等，杂质就会随着药物贮存时间的延长而累积，决定注射用奥沙利铂有效期的主要因 素也是贮存过程中杂质总量的增长。
[0004] 奥沙利铂在水中的稳定性均较差，其水溶液会降解产生草酸、二水DACH铂、二水 DACH铂二聚物和铂类杂质。其中草酸因其本身具有毒性，是欧洲药典奥沙利铂原料药标准 中明确控制的杂质之一，在中国药典2010年第一增补本标准规定中对草酸也有控制：不得 超过奥沙利铂标示量的0. 20%。因此，成品中水分含量的微小差别也会对产品的有效期产生 显著的影响，成品中的残余水分为化学变化的发生提供了反应介质。
[0005] 现有产品的质量标准中，杂质总量是一个重要的指标，因此，在药品质量中对杂质 总量有严格的要求，比如国家食品药品监督管理局的国家药品标准（WSI- (X-090) -2003Z) 中将有关物质限定在"各杂质峰面积的总和，不得大于对照品溶液主成分峰的峰面积的 1. 0%"。在进口药品注册标准中（标准号：JX20020117)规定"杂质的总量不得过奥沙利铂标 示量的1. 0%"。
[0006] 同时，奥沙利铂吸湿能力较强，尤其在制备粉针剂后，吸湿能力变强，流动性变差， 容易吸潮变质并且出现装量差异。因此如果能控制好奥沙利铂杂质、水分的量，将有效地提 高产品的品质，降低副作用的发生，使用药更安全；同时也将提高药品的稳定性，延长产品 的有效期，从而降低销售成本。
[0007] 本发明人从奥沙利铂固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验研究，制 得了一种不同于现有技术的奥沙利铂晶体化合物，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯 度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合 物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床 应用。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种治疗癌症的药物奥沙利铂组合物。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明一种治疗癌症的药物奥沙利铂组合物，所述的组合物的组成为：奥沙利铂1重 量份，无水碳酸钠〇. 1-0. 3重量份；所述的奥沙利铂为晶体，使用Cu-κα射线测量得到的 X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0010] 本发明的第一优选技术方案为所述的组合物的组成为：奥沙利铂1重量份，无水 碳酸钠0. 15-0. 25重量份。
[0011] 本发明的第二优选技术方案为所述的组合物的组成为：奥沙利铂1重量份，无水 碳酸钠0. 2重量份。
[0012] 本发明的第三优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制 备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取奥沙利铂晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 本发明组合物中的奥沙利铂晶体的制备方法包括以下步骤： 将奥沙利铂溶解于35°C体积为奥沙利铂重量的6倍的甲醇、N-甲基乙酰胺的混合溶 剂中，甲醇与N-甲基乙酰胺的体积比为1. 5: 5 ;先以40ml/min的速度加入体积为奥沙利 铂重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为1:3,边加边搅拌，控制温度 35°C，养晶3h ;然后再以20ml/min的速度加入体积总量为奥沙利铂重量的7倍的氯仿，养 晶Ih后，以KTC /h的速度降温至-5°C，然后保持搅拌速度90r/min搅拌析晶、养晶3h ;过 滤，洗涤，减压干燥得到奥沙利铂晶体化合物。
[0014] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0015] 现有技术中，针对奥沙利铂的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性及晶 型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0016] 本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的奥沙利铂晶体化合 物，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸 湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定 性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0017] 图1为本发明实施例1制备的奥沙利铂晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0018] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0019] 实施例1:奥沙利铂晶体的制备 将奥沙利铂溶解于35°C体积为奥沙利铂重量的6倍的甲醇、N-甲基乙酰胺的混合溶 剂中，甲醇与N-甲基乙酰胺的体积比为1. 5: 5 ;先以40ml/min的速度加入体积为奥沙利 铂重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为1:3,边加边搅拌，控制温度 35°C，养晶3h ;然后再以20ml/min的速度加入体积总量为奥沙利铂重量的7倍的氯仿，养 晶Ih后，以KTC /h的速度降温至-5°C，然后保持搅拌速度90r/min搅拌析晶、养晶3h ;过 滤，洗涤，减压干燥得到奥沙利铂晶体化合物。
[0020] 制备得到的奥沙利铂晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 8%。
[0021] 实施例2:奥沙利铂组合物的制备 组成为：本发明制备的奥沙利铂晶体1重量份，无水碳酸钠0. 1重量份。
[0022] 制备方法为： (1) 按比例称取奥沙利铂晶体和无水碳酸钠，充分混合