用于治疗多发性骨髓瘤的花青素络合物的制作方法【
技术领域：
】[0001]本发明涉及用作治疗癌症药物的一种花青素和磺烷基醚-0-环糊精的络合物以及包括花青素或其盐类的组合物。【
背景技术：
】[0002]花青素是一种具有抗氧化特性的细胞色素，存在于大多数高等陆地植物中。花青素不含糖（糖苷配基），并且与含糖的花色素类（糖苷）具有紧密的关系，二者均属于花色素类。[0003]多发性骨髓瘤是由浆细胞退化而来的。浆细胞是免疫系统中生产用于抵抗疾病和感染之抗体的细胞。这种细胞通过血液循环输送，尤其被输送至骨髓，在该部位积聚，并在健康的组织中造成永久性的损伤，其症状表现为骨折、钙水平升高（高血钙症）甚至肾衰竭。造成骨骼损伤的原因在于骨髓瘤细胞的迅速增生，以及破骨细胞激活因子IL-6的释放，而所述破骨细胞激活因子IL-6激活了负责骨质吸收的成骨细胞，从而导致骨质损伤的结果，进而造成骨折。由于骨髓中骨髓瘤细胞排挤正常细胞，因此正常血细胞，尤其是白细胞和红细胞的生产也受到了影响，从而提高了感染风险，并可能导致贫血。而血小板数的下降也导致凝血的退化。相关患者在疾病确诊后6个月的平均寿命预期差，即便可以通过大剂量的化疗和自体干细胞移植来延长数年。因此，急需替代方案和有效的药剂与治疗方法。【
发明内容】[0004]本发明的目的是提供一种用于治疗多发性骨髓瘤的有效药物。[0005]通过一种根据权利要求1-2所述的，花青素和磺烷基醚-e-环糊精的络合物达成上述目的。附属权利要求中公开了本发明的有利实施方式。[0006]下面首先对本发明中所用的术语进行说明。[0007]本发明的络合物或本发明的组合物用于治疗患有多发性骨髓瘤的对象或个体。"对象"一词包含活体动物和人。"包括至少一花青素的组合物"一词包含不含其他组分的单一花青素。这种治疗的目的在于至少部分地杀死或中和骨髓瘤细胞。本发明中的"中和"和"杀死"指至少部分地破坏或分解骨髓瘤细胞，或使其失活，或阻止其增殖。"多发性骨髓瘤"是一种楽?细胞癌症。多发性骨髓瘤的阶段可以利用国际分期系统（InternationalStagingSystem,ISS)来确定。ISS基于针对|32-微球蛋白（02-M)和白蛋白的验血结果，而相比其他检测因素，这两项数据结合起来确保了对于多发性骨髓瘤最高的预后可靠性。根据针对骨髓瘤的ISS，确定不同阶段的诊断标准为：一期：02-M〈3.5mg/dL且白蛋白彡3.5g/dL，二期：02-M〈3.5mg/dL或02-M3.5-5.5mg/dL且白蛋白〈3.5g/dL，三期：02-M>5.5mg/dL。多发性骨髓瘤的阶段通常被划分为不同的骨髓瘤类别之一。多发性骨髓瘤可以为非症状性或症状性。对于症状性骨髓瘤患者，器官和组织无明显的影响和症状。骨髓瘤对器官或组织造成的影响包括高血钙症、肾功能受影响、贫血和骨质损伤。非症状性骨髓瘤包括冒烟型多发性骨髓瘤（SmolderingMultipleMyeloma，SMM)和多发性骨髓瘤的一期阶段。SMM的特征在于单克隆蛋白和骨髓中的浆细胞小幅增加。惰性骨髓瘤（IndolentMultipleMyeloma，IMM)的特征在于少量的单克隆蛋白，以及骨髓中的浆细胞增加。患有多发性骨髓瘤的患者还以其病情状况为特征。所述病情状况基于患者是否已接受治疗，以及在是的情况下，治疗效果如何的问题来确定。在本发明中，重新或反复被诊断出疾病的患者指患有骨髓瘤且已接受治疗的个体。已接受治疗的患者分为以下几种类别：响应性疾病（responsivedisease):指对治疗做出相应响应（M蛋白水平降低至少50%)的骨髓瘤；稳定性疾病(stabledisease):指对治疗无响应（即M蛋白水平的降低未达到50%)，但同时也未进一步发展（即无恶化）的骨髓瘤；进行性疾病（progressivedisease):指处于恶化中的活跃骨髓瘤，即M蛋白水平上升，对器官和组织的影响加重。在多数情况下，下述的复发疾病和/或难治性疾病也可以归入进行性疾病中。复发疾病（relapseddisease):指起初对治疗做出响应，但随后重新回到发展阶段的骨髓瘤。难治性疾病（refractorydisease):指对首次治疗未做出响应的骨髓瘤，以及不再对后续治疗做出响应的复发骨髓瘤。而后者也可以称作复发疾病。[0008]本发明还涉及用于治疗患有多发性骨髓瘤的对象的方法，其中所述对象被给予了具有疗效剂量的本发明的络合物或本发明的组合物。可以对所有上述所有阶段、类别或病情状况的多发性骨髓瘤进行治疗。本发明的络合物或本发明的组合物可以单独给药，或结合至少另一用于减轻多发性骨髓瘤的一种或多种症状的治疗剂联用。本发明的络合物或本发明的组合物可以与其他治疗剂同时给药，所述其他治疗剂可以是相同组合物的一部分或采用其他组合物。作为替代方案，可以在给予其他治疗剂之前或之后给予本发明的络合物或本发明的组合物。本发明的络合物或本发明的组合物可以通过与所述其他治疗剂相同或不同的用药方式进行给药。所述治疗剂可以是化疗剂、支持性治疗剂，或两者的结合。"化疗剂"是一种对于癌细胞具有毒性的药剂。本发明中可以应用的化疗剂例如包括硼替佐米(万珂?，Millennium)、美法仑、强的松、长春新碱、卡莫司汀、环磷酰胺、地塞米松、萨力多胺、阿霉素、顺氯氨铂、依托泊苷和阿糖胞苷。在本发明一种具体优选的实施方式中，本发明的络合物或本发明的组合物被结合硼替佐米（万珂?)-起使用。在本发明另一种优选的实施方式中，本发明的络合物或本发明的组合物被结合美法仑一起使用。"支持性治疗剂"是用于减轻多发性骨髓瘤的症状和并发症的药剂。支持性治疗剂的示例有二膦酸盐、生长因子、抗生素、利尿剂和止痛剂。抗生素的示例包括含硫药物、青霉素（如青霉素G、对羟苄基青霉素、2-青霉素F、N-青霉素K、苯氧甲基青霉素、苯氧乙基青霉素、甲氧苯青霉素、苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青、氟氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、环青霉素、羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿诺西林、美洛西林、美西林、阿姆地诺西林）、头孢菌素及其衍生物（如头孢噻酚、吡硫头孢菌素、头孢氰甲、先锋霉素V、头孢氨苄、头孢拉啶（cephandine)、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢呋辛、头孢雷特、头孢西丁、头孢替坦、头孢克洛、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢克肟、头孢布坦和头孢罗齐）、恶喹酸、氨氟哌酸、替马沙星、萘啶酸、吡咯米酸、环丙沙星、西诺沙星、诺氟沙星、培氟沙星、罗索沙星、氧氟沙星、依诺沙星、吡呢酸、舒巴坦、克拉维酸、0-溴代青霉垸酸、0-氯代青霉烷酸、6-乙酰基亚甲基-青霉烷酸、头孢噁唑、舒他西林、美西林和舒巴坦的水合甲醛酯、他挫当前第1页1 2