新颖的化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障 碍、尤其是变应性疾病和其它炎性病症（例如变应性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌症中的 用途，和作为疫苗佐剂的用途。
【背景技术】
[0002] 脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以消除传染性 病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两个分枝：先天性免疫和获得性免疫。宿主防御 的第一道防线是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天性免疫系统。获得性免疫涉及在感染的 后期消除病原体并且还能够产生免疫记忆。因为储备了大量的具有进行过基因重排的抗原 特异性受体的淋巴细胞，获得性免疫是高度特异性的。
[0003] 在哺乳动物中对产生有效先天性免疫应答而言的关键是这样的机制：其引起对作 用于细胞以诱导多种效应的干扰素和其它细胞因子的诱导。在人类中，I型干扰素是由染色 体9上的基因编码的有关蛋白的家族，且编码干扰素a (IFNa)的至少13种亚型和干扰素 0 (IFN0)的一种亚型。干扰素最初被描述为能保护细胞免遭病毒性感染的物质 &Lindemann,J.VirusInterference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.ScL7ク57.?7^：J?a)-」?7)。重组IFNa是第一种被批准的生物治疗剂，并且已经成为病毒性 感染和癌症中的重要治疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性之外，还已知干扰素是免疫应 答的强效调节剂，作用于免疫系统的细胞等Tferier 1S Immunology, 2012; 2, 125-35)〇
[0004] Toll-样受体（TLR)是在人类中描述的10种模式识别受体的家族（fex况7；筝 乂，也/W. TfeK历ocAe?.,及形7.?你，7W-7從hTLR主要由先天性免疫细胞表达，其中 它们的作用是监测环境的感染迹象，并且，在活化时，动员防御机制以消除入侵病原体。由 TLR触发的早期先天性免疫应答会限制感染的扩散，同时由它们所诱导的促炎细胞因子和 趋化因子引起抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可调节适应性免疫应答 的性质，以通过树突细胞活化和细胞因子释放而提供适当的保护5： 他己 ?名从不同TLR激动剂所观察到的应答的特性取决于所活化 的细胞类型。
[0005] TLR7是TLR亚组（TLR3、7、8和9)的成员之一，位于已特化的细胞的胞内体隔室 中以检测非自体核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗病毒防御中起到关键性作用必idWS.S. Science, 2004: 303，1529-1531;和LundJ.M.等人，PNAS, 2004: 101， 你你-5?份切。TLR7在人中具有受限的表达模式，并主要由B细胞和浆细胞样树突细胞（pDC) 表达，而且较少程度地由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞（0.2-0. 8%的 外周血单核细胞（PBMC))的独特群体，它们是主要的产生I型干扰素的细胞，所述细胞响应 于病毒性感染而分泌高水平的干扰素-a (IFNa)和干扰素-|3 (IFN|3)(Ziw 7-J J/7/w. Rev.Immunol., 2005: 23, 275-306') 〇
[0006] 能刺激先天性免疫应答（包括通过Toll-样受体而活化I型干扰素和其它细胞因 子）的小分子化合物的施用，可以成为治疗或预防人类疾病的重要策略。已经描述了 TLR7 的小分子激动剂，其可以在动物中和在人中诱导干扰素a 尤等>1, J/7/w. TfeK 勿似.?從J忍-76)。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物诸如咪喹莫特和瑞 喹莫德（resiquimod)、氧代腺嘌呤类似物以及核苷类似物诸如洛索立宾和7-硫杂-8-氧 代鸟苷，长期以来已知它们诱导干扰素 a (泛araiedi. J 57, 6621-6626;HedayatM.等乂，MedicinalResearchReviews, 2012: 32, 294-325)〇 这类免疫调节策略具有鉴别可用于治疗变应性疾病J等乂，办?. J 乂 LungCellMol.Physiol., 2006: 290，L987-995~)、、病莺\&場iQlorcroftN.J.等人，J.Antimicrob.Chemther, 2012: 67, 789-801)、'癌症{KriegA.,Curr.Oncol.Rep., 2004: 6(2),你-g5)、其它炎性病症诸如应激性肠病0?如//-他如油？ 5：, 23,776Y力??之激-W)和作为疫苗佐剂等>1 ?TrendsMicrobiol. 2002: 10(105i//7/7从5^-7)的化合物的潜力。
[0007] 更具体地，变应性疾病与针对变应原的偏向Th2的免疫应答相关。Th2应答与IgE 水平升高相关，所述IgE通过它对肥大细胞的作用而促进针对变应原的超敏感性，从而导 致可见于例如哮喘和变应性鼻炎中的症状。在健康个体中，对变应原的免疫应答更平衡，具 有混合的Th2/Thl和调节性T细胞应答。已经证明TLR7配体在体外减少Th2细胞因子并 增加Thl细胞因子释放，而且在体内变应性肺模型中改善Th2-型炎症应答必yecAs U , PulmonaryPharmacology&Therapeutics, 2011: 24，203-214;FiliL等乂，J. All.Clin.Immunol.，2006: 118，511-517;Tao等人，Chin.Med.J.，2006: 119, 640-648;VanLP.Eur.J.J遞, ￥7, 7没似-7你办。因此，TLR7 配体具有重新 平衡在变应个体内所见的免疫应答并导致疾病改变的潜力。使用TLR7激动剂的最近临床 研宄已经证实了 TLR7的重复鼻内刺激在具有变应性鼻炎和变应性哮喘的患者中产生针对 变应原的应答性的持续下降Z. Tfespirato/y TfesearcA, iWJ?: iJ, Zeafer B.R.等人，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，2012: 185，A4184)。
[0008] 在人干扰素IFNa的新颖小分子诱导物的寻找中，已经开发出了表征小分子（不 论机制）的测定策略（其基于用化合物对原代人供体细胞或全血的刺激），并且在本文中公 开。
【发明内容】
[0009] 在第一方面，本发明涉及式（I)的化合物及其盐：
【主权项】
1. 式（I)的化合物或其盐：
其中： 札是正-C3_6烷基；r2是氢或甲基； R3是氢或cK烷基；m是具有0-3的值的整数。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Ri是正丁基。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中R2是氢。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐，其中m是具有0或1的值的整 数。
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其盐，其中R3是异丙基。
6. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其选自： 2- 丁基-7- (3-(哌啶-4-基）丙基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺； 2- 丁基-7- (3- (1-异丙基哌啶-4-基）丙基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺；和 2- 丁基-7-(2-(哌啶-4-基）乙基）-5片吡咯并[3, 2-J]嘧啶-4-胺。
7. 根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，所述化合物呈药学上可接受的盐的形 式。
8. 根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，所述化合物呈游离碱的形式。
9. 一种药物组合物，其包含如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上 可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10. -种疫苗组合物，其包含如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学 上可接受的盐，和抗原或抗原组合物。
11. 权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在治疗 中使用。
12. 权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在变态 反应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的治疗中使用。
13. 权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在变应 性鼻炎的治疗中使用。
14. 权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在哮喘 的治疗中使用。
15. 如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备 中的用途，所述药物用于治疗变态反应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
16. 如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备 中的用途，所述药物用于治疗变应性鼻炎。
17. 如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备 中的用途，所述药物用于治疗哮喘。
18. -种治疗变态反应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，所述方法包 括，给有此需要的人对象施用治疗有效量的如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物 或其药学上可接受的盐。
19. 一种治疗变应性鼻炎的方法，所述方法包括，给有此需要的人对象施用治疗有效量 的如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
20. -种治疗哮喘的方法，所述方法包括，给有此需要的人对象施用治疗有效量的如在 权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐。
21. -种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括，给遭受或易感疾病的人对象施用疫苗 组合物，所述疫苗组合物包含如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物或其药学上可 接受的盐，和抗原或抗原组合物。
22. 权利要求10中定义的疫苗组合物，其用于在治疗中使用。
23. -种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括，给遭受或易感疾病的人对象施用如在 权利要求10中定义的疫苗组合物。
24. 如在权利要求10中定义的疫苗组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗 中。
【专利摘要】式(I)的化合物及其盐是人干扰素的诱导物：其中R1是正-C3-6烷基；R2是氢或甲基；R3是氢或C1-6烷基，且m是具有0-3的值的整数。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症（例如变应性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌症，且也可以用作疫苗佐剂。
【IPC分类】A61K31-519
【公开号】CN104780924
【申请号】CN201380060298
【发明人】D.M.科, S.A.史密斯
【申请人】葛兰素史克有限责任公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年11月18日
【公告号】CA2890201A1, EP2922550A1, US20150266883, WO2014081644A1