用于治疗休克的肾上腺素与抗抑郁剂的组合的制作方法
【专利说明】用于治疗休克的肾上腺素与抗抑郁剂的组合
[0001] 本发明涉及用于治疗休克的肾上腺素与抗抑郁剂的新组合。
[0002] 循环性休克（通常称为"休克"）是危及生命的医疗紧急事件，其中身体的器官和 组织没有接收到足够的血流量，因而氧水平不足。有三种主要类型的休克：心源性休克、低 血容量性休克和分布性休克。在分布性休克中，可列举过敏性休克和感染性休克。
[0003] 在休克的症状中，可列举心动过速、低血压和终末器官灌注不足（poor end-organ perfusion)的征象，例如少尿、意识错乱或虚弱。
[0004] 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗休克的肾上腺素与抗抑郁剂的新组合， 对于休克的紧急治疗包括施用肾上腺素。
[0005] 在这些休克中，可列举过敏性休克。过敏反应是一种发作快、影响许多身体系统并 可能导致死亡的严重变态反应。其原因是肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎症介质和细胞因 子，通常是由于免疫反应，但有时也由于非免疫学机制。
[0006] 在免疫学机制中，免疫球蛋白E(IgE)与抗原结合。然后抗原结合的IgE活化肥大 细胞和嗜碱性粒细胞上的Fe e RI受体（Fe epsilon RI受体）。这导致释放炎症介质例如 组胺。随后这些介质提高支气管平滑肌的收缩、引发血管舒张、提高流体从血管的漏出并引 起心肌抑制（depression)。
[0007] 非免疫学机制涉及直接引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒的物质。这些物质包 括例如造影剂、青霉素类、阿片样物质的药剂，温度（热或冷）和振动。
[0008] 严重过敏反应的患病率较高且每年急剧提高。例如，在法国，近期的出版物 (Monneret-Vautrin，Rev. Fr. Allerg. Immunol. Clin. 2008,48,171)引述了 1/10, 000 居民 的患病率以及百万分之一居民的死亡率，从而表明了该问题的严重性。
[0009] 人类观察和动物研宄的证据权衡表明，过敏性休克的主要病理生理特征是静脉张 力的极大降低和液体外渗造成静脉回流降低（混合的低血容量性_分布性休克）和心肌功 能抑制。
[0010] 在休克（更特别是过敏反应）发生时，在症状出现的几分钟内注射肾上腺素 (adrenalin，也称为 epinephrine 或 adrenaline)可以挽救生命（Kemp SF 等 Allergy， 2008,63,1061-1070)。在大多数情况下，施用肾上腺素将提高血管张力、心肌收缩力和心输 出量。肾上腺素是公知的对循环性休克（例如过敏性休克，失血性休克、创伤性休克、感染 性休克、由心脏手术引起的继发性休克和过敏性休克相关的心血管窘迫（cardiovascular distress)和心脏停博）的紧急治疗。
[0011] 然而，这种治疗并不总能成功。因此，需要为休克（更特别是过敏性休克）提供新 的且改进的治疗。
[0012] 本发明人已经发现，除其他原因外，通过肾上腺素的治疗可能会失败是由于注射 的肾上腺素剂量从注射部位到达体循环所需的延迟。一致认为，在动物和人中，在这种注射 后几分钟内肾上腺素的血浆水平稍微升高，但是大的升高发生在延迟约20分钟后（Simons 等J Allergy Clin Immunol. 2001;108:871-3)。第二个峰的这种延迟似乎归因于注射部 位的肾上腺素引起的局部血管收缩。
[0013] 因此，本发明人推定可通过抑制a-1肾上腺素能受体和/或通过由去甲肾上腺素 /单胺转运体抑制肾上腺素捕获而改善肾上腺素在体循环中的扩散。
[0014] 此外，在过敏性休克的特定情况下和参与这种类型休克的其他机制中，组胺的释 放发挥重要的作用，因为组胺特别地触发炎性应答。有四种类型的组胺能受体，H1、H2、H3 和H4。Hl组胺能受体（HI-受体或H1R)见于平滑肌和内皮上，并且特别地引起过敏性休克 期间支气管平滑肌收缩、血浆外渗和血管舒张。因此，作用于Hl受体可在过敏性休克的治 疗中有利。因此，呈现对数个或所有参与过敏性休克机制有作用的过敏性休克的治疗可极 为有利。
[0015] 儿茶酚胺（例如肾上腺素或去甲肾上腺素）与抗抑郁剂之间的药物相互作用是 公知的。已知抗抑郁剂增强肾上腺素的升压作用（参见Boakes A. J等.1973, British Medical Journal，1，311-315 和 Svedmyr，N. 1968, Life Sciences 第 7 卷，第 77-84 页）〇 [0016] 然而，在这些药物相互作用的研宄中，肾上腺素和抗抑郁剂被分别施用以重建药 物的常规条件（抗抑郁剂的长期治疗）：每天多次施用抗抑郁剂数天后，通过静脉途径施用 肾上腺素。
[0017] 另一些研宄处理通过静脉内途径同时施用的去甲肾上腺素与抗抑郁剂之间的药 物相互作用（参见 Elonen E 和 Mattila M.J.，1975, Medical Biology 53,238-244 和 Elonen E 等，1974,European Journal of Pharmacology，28,178-188)〇
[0018] 然而，在上述研宄中所述的施用条件并不适用于治疗休克，因为该条件需要快速 施用药物而静脉内途径不适合这样的紧急情况。在休克时，应该尽可能快地进行注射，最常 见的是由本人或未经训练的人员进行。但上述实验研宄并没有描述在休克过程中由患者本 人与抗抑郁剂一起施用肾上腺素。此外，在通过静脉内途径（即直接进入血液）与抗抑郁 剂同时施用肾上腺素的研宄中，不能显而易见地预测对通过共施用抗抑郁剂提供的皮下或 肌内肾上腺素的血液生物利用速度的任何影响。
[0019] 本发明的一个目的是提供用于休克的新的且改进的治疗，特别是其中肾上腺素从 其注射部位向体循环扩散的速率提高的改进的治疗。
[0020] 本发明的一个目的是提供用于过敏性休克的新的且改进的治疗，特别是其中肾上 腺素从其注射部位向体循环扩散的速率提高的改进的治疗。
[0021] 本发明的一个目的是提供用于休克的新的治疗，其中肾上腺素的生物利用度得到 改进。
[0022] 本发明的一个目的是提供用于过敏性休克的新的治疗，其中肾上腺素的生物利用 度得到改进。
[0023] 本发明的另一个目的是提供过敏性休克的治疗，其作用于参与过敏性休克的数个 机制。
[0024] 本发明的另一个目的是提供作用于Hl组胺能受体的对过敏性休克的治疗。
[0025] 本发明的另一个目的是提供可用于治疗休克的适用于肌内和/或皮下注射的药 物组合物。
[0026] 本发明的另一个目的是提供可用于治疗过敏性休克的适用于肌内和/或皮下注 射的药物组合物。
[0027] 本发明的另一个目的是提供可用于治疗休克的自动注射装置。
[0028] 本发明的另一个目的是提供可用于治疗过敏性休克的自动注射装置。
[0029] 出人意料地，本发明人发现肾上腺素与抗抑郁剂的组合改善了肾上腺素向体循环 的扩散，导致了迅速且持久的血浆水平。此外，肾上腺素与抗抑郁剂的组合加速了肾上腺素 向体循环的扩散和/或阻碍了所释放的组胺的主要有害作用。
[0030] 优选地通过肌内或皮下注射施用根据本发明的肾上腺素与抗抑郁剂的组合。
[0031] 优选地通过肌内或皮下途径一起施用肾上腺素与抗抑郁剂的组合加强了肾上腺 素的作用，因而涉及这两种活性成分之间的协同作用。这样的作用极为有利，因为他们可以 挽救生命。
[0032] 因此，本发明的一个优势是易于进行肾上腺素与抗抑郁剂的施用。根据本发明的 组合的另一个优势是抗抑郁剂在肾上腺素注射部位阻止局部血管收缩的局部作用，这导致 了改善的肾上腺素生物利用度。
[0033] 因此，本发明允许在肌内或皮下注射肾上腺素-抗抑郁剂的组合后的前十分钟内 的改善生物利用度的即用型休克治疗的组合。
[0034] 因此，根据本发明的组合在用于治疗方法包括快速施用肾上腺素的休克中极为有 利，因为它改善了肾上腺素的生物利用度并因此可以挽救生命。
[0035] 因此，本发明涉及包含肾上腺素和抗抑郁剂的水溶液。
[0036] 肾上腺素（adrenalin或epinephrine)既是激素又是神经递质。它属于儿茶酷胺 的组。本文中使用的肾上腺素是指下式及其可药用盐：
[0037]
【主权项】
1. 包含肾上腺素和抗抑郁剂的水溶液，其中所述抗抑郁剂选自：阿米替林、阿莫沙平、 氧阿米替林、布替林、氯米帕明、地美替林、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、氧米帕明、 洛非帕明、马普替林、米安色林、美利曲辛、美他帕明、硝沙西平、去甲替林、诺昔替林、哌泊 非嗪、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、安咪奈丁和曲米帕明，或其可药用盐之一。
2. 根据权利要求1所述的溶液，其还包含至少一种防腐剂。
3. 根据权利要求1或2所述的溶液，其中所述抗抑郁剂是多塞平或其可药用盐之一。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的溶液，其中所述溶液中肾上腺素的浓度为 0? 05mg/ml至LOmg/ml〇
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的溶液，其中所述溶液中所述抗抑郁剂的浓度为 0?lmg/ml至 10mg/ml〇
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的溶液，其由肾上腺素、抗抑郁剂、氯化钠、防腐剂 和水组成。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的水溶液，其用于治疗休克。
8. 包含肾上腺素和抗抑郁剂的水溶液，其用于治疗休克。
9. 根据权利要求7或8中任一项所述的水溶液，其用于治疗选自以下的休克：过敏性 休克，失血性休克、创伤性休克、感染性休克、由心脏手术引起的继发性休克和过敏性休克 相关的心血管窘迫和心脏停博。
10. 药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的溶液。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗休克。
12. 根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述溶液适用于肌内注射和/或皮 下注射。
13. 根据权利要求12所述应用的药物组合物，包括施用0. 05mg至0. 30mg剂量的肾上 腺素。
14. 根据权利要求12或13中任一项所述应用的药物组合物，包括以0.1 mg至3mg的剂 量施用所述抗抑郁剂。
15. 自动注射装置，其包含根据权利要求10至14中任一项所述的药物组合物。
16. 根据权利要求15所述的自动注射装置，其包含预填充有根据权利要求10至14中 任一项所述的药物组合物的容器。
17. 根据权利要求15所述的自动注射装置，其包含两个容器，其中一个容器预填充有 肾上腺素的水溶液，另一个容器预填充有抗抑郁剂的水溶液，并且其中根据权利要求10至 14中任一项所述的药物组合物通过在所述装置内混合两种溶液而形成。
【专利摘要】本发明涉及肾上腺素与抗抑郁剂的新组合及其作为药物组合物用于治疗休克的用途。所述药物组合物将通过注射施用。
【IPC分类】A61K31-165, A61K45-06, A61K31-55, A61K31-335, A61P37-08
【公开号】CN104780916
【申请号】CN201380057617
【发明人】让-查尔斯·施瓦茨, 泽维尔·利尼奥, 劳伦特·弗朗索瓦·格拉尔德·朗代, 大卫·佩林, 让娜-马里·勒孔特
【申请人】生物计划公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年10月2日
【公告号】CA2887330A1, EP2903607A1, WO2014053579A1