基于布洛芬钠二水合物的药用含片的制作方法
【专利说明】基于布洛芬钠二水合物的药用含片
[0001] 本发明涉及被吸吮的，具有固体一致性，且旨在溶解于口腔的药用含片 (pastilles m6dicamenteuses)，其至少包含布洛芬钠二水合物形式的布洛芬作为活性成 分。
[0002] 口咽区的炎症性和疼痛性疾病使患者失去能力，能够合理预期的是药典无助于提 供快速、有效和足够持久的缓解，同时限制副作用。这些口咽疾病具有多种起源，发生于口 腔底部和侧面的黏膜上的前部，或咽黏膜上的后部。口咽区是通过空气和食物途径带入的 所有细菌和刺激性物质的经常的和优选的进入方式。这个区域也是优选开展细菌种群、或 者多或少的病原性病毒循证治疗它们所造成的炎症的位置。这些炎症可能多多少少有些重 要和无效，从局部不适的简单感觉变为口疮病产生类型的宏观可见的损伤的存在。通常没 有主要的临床信号例如与这类炎症相关的发烧或神经节的形成。
[0003] 目前的治疗包括局部施用抗炎和/或止痛产品：喷雾剂、被吸吮的含片、漱口剂。 可利用的药物非常有限，因为许多用作药物的产品已经消失，换言之许多已经获得上市许 可的组合物已经消失。因此，包括酶类、溶解酶、木瓜蛋白酶、接触麻醉剂和局部抗生素的组 合的产品已经失去它们的上市许可。产品如麻醉剂缓解疼痛而非治疗起因，并且隐藏炎症 的真实情况。一个解决方案在于使用强大的抗炎药物，其缓解疼痛同时还治疗其相关的炎 症。这类活性成分通过消化途径施用，并具有所有相关的缺点。
[0004] 因此，该活性成分不得不在全身代谢，由此导致分子在所有器官和组织中普遍扩 散。该宽泛扩散大部分是无用的，因为治疗100%的身体从而治疗口咽区内的2%。因此， 出现了数种问题，其不总是容易解决。第一种是考虑到身体内的稀释和分散，不得不施用充 足的剂量，从而使得到达受影响区域的显著活性成分充分有效。第二种涉及在分子作用于 其靶点和患者感受到益处之前由于身体内的代谢和分布导致的延迟时间。第三种困难是由 于活性分子的这种大量扩散可能引起身体内导致已知副作用的后果。
[0005] 非甾体抗炎药如布洛芬已经广泛用于治疗急性疼痛很多年。它们作用于炎症的介 质，即组织酶，特别是环氧合酶1和2以及前列腺素。在炎症情况下，布洛芬或2-(4-(2-甲 基丙基）苯基）丙酸已经被用作镇痛剂很长时间。在急性和慢性炎症中，布洛芬对不同炎 症途径和细胞系统具有多种作用。布洛芬和其它非留体抗炎药的主要的药效动力学作用涉 及控制急性疼痛、发烧和急性炎症反应。布洛芬施用于人类超过40年，这使得人们非常熟 悉该非留体抗炎药的所有优点和缺点，因此布洛芬是以另一种药物形式使用的理想的候选 物。布洛芬可以以包含200至400mg的强剂量片剂的形式施用（Schachtel等人，1994, Cli. Pharmacol. Ther. ,55:464-470)。最近的Meta分析显不布洛芬（400mg)在咽炎疼痛缓 解中相比于对乙酰氨基酷（l〇〇〇mg，扑热息痛）的显著优越性（Frye等人，2011，J. Fam. Pract.，60:293-294)。在这些相对高的剂量下可能出现不良副作用。布洛芬的主要副作用 为胃炎、口腔炎、腹痛甚至消化管中的溃疡、黄疸、头痛、耳鸣、嗜睡，并且也可能发生混乱。 最后，还可以观察到过敏性皮瘆和哮喘。因此，已经观察到由这类分子的吸收产生的或者可 能由这类分子的吸收产生的副作用可以比疼痛和口咽炎症更坏，所述分子本身为局部无效 的。
[0006] 因此，存在以合适药物形式局部施用活性分子的医疗需求，所述药物形式能够尽 可能快速地作用于口咽疾病并且使不良作用最小化。已经选择了非常公知的产品，布洛 芬，来使安全问题最小化。另一种非留体抗炎药，氟比洛芬，已经被描述于这种情况中（W0 2006/092569)。相比于氟比洛芬4小时的半衰期，布洛芬更短的半衰期（约2小时）对于 局部治疗是有利的，因为这意味着在白天期间可以采用数个剂量，因此其提供更多缓解患 者的机会，从而对需求者有更好的吸收剂量。
[0007] 两种药物形式看起来适合于局部治疗，即被吸吮的含片和药用片剂。被吸吮的含 片公开于许多专利申请中，例如基于布洛芬赖氨酸盐的含片（FR 2865648)。然而，这些被吸 吮的含片可以产生问题。在被完全溶解前它们可以被吞咽，并且归因于药物摄食的问题随 之产生（由于喉咙阻碍产生的阻塞、窒息）。而且，这些缺点可能引起治疗的终止。对老年 人和儿童而言这些问题特别重要。这就是为什么选择含片作为药物形式。
[0008] 被吸吮的药用含片（也被称为熬制糖）为基于含糖物质的，具有固体一致性，且旨 在溶解于口腔的制剂。其可以具有多种形式，球形、圆柱形、正方形、长方形或多边形。其由 糖浆制备，所述糖浆如下制备：使稀释的含糖物质达到沸点，然后在更高温度，通常100°C 至160°C煮沸。向该含糖基质添加入辅助物质，如甜味剂、抗氧化剂、着色剂、香料和活性成 分。在煮沸期间或在冷却期间在混合器中将活性成分和辅助物质添加入糖团。在合适的冷 表面上揉捏由此制得的糖团，然后滚动和形成条带，之后将条带压制并切割成具有所需形 状和尺寸的含片。
[0009] 这些被吸吮的药用含片由熬制糖制得，由于它们溶解的位置其基本上旨在局部治 疗口腔和口咽区，但是其可以用作活性成分经舌吸收。因此，选择用于这些作用方式的活性 成分必须逐渐地被释放，以与口咽区保持尽可能长的接触，同时避免快速和大量进入消化 道，因为进入消化道将使它们在施用位置或所选择的吸收途径效率更差。通常，由熬制糖制 得的药用含片平均在10分钟内溶解。
[0010] 根据本发明的一个实施方案，可以将骨架试剂添加入组合物中从而使活性成分缓 慢释放。那么含片在口腔中的溶解时间至少为15分钟。此外，骨架试剂赋予对含片增加的 耐受性，使得即使当含片与唾液接触时该耐受性也持久，从而患者不能咬碎含片并吞咽碎 片。
[0011] 所述骨架试剂选自非纤维素多糖、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物、脂肪物质和聚乙 烯吡咯烷酮，这些物质被单独使用或混合在一起使用，并代表含片的1至10重量％。
[0012] 根据一个实施方案，所述骨架试剂选自瓜尔胶、刺槐豆胶、海藻酸钠和海藻酸钾、 琼脂、角叉菜胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄芪胶。
[0013] 根据一个实施方案，所述骨架试剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基 纤维素、乙基纤维素。
[0014] 根据一个实施方案，所述丙烯酸聚合物为卡波姆或聚甲基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯 共聚物。
[0015] 根据一个实施方案，所述脂肪物质选自赌、月桂酸聚乙二醇甘油醋（g6lucires)、 山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯。
[0016]由熬制糖制备的药用含片包含大比例的形成所述制剂的基质的含糖稀释物质或 赋形剂，其可以为蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、葡萄糖、麦芽糖 醇、异麦芽糖醇、聚葡萄糖、麦芽糖糊精，这些物质被单独使用或混合在一起使用，并代表含 片的80至99重量％。
[0017]根据一个实施方案，所述含片还包含至少一种辅助物质，其选自甜味剂、抗氧化 剂、着色剂、香料。
[0018] 一种或几种甜味剂可以选自安赛蜜、阿斯巴甜、环拉酸及其盐、异麦芽糖、糖精及 其盐、三氯蔗糖、阿力甜、索马甜、甘草酸及其盐