Hdac抑制剂在治疗骨髓瘤中的用途
【专利摘要】本发明涉及HDAC抑制剂、尤其是式(I)的HDAC抑制剂(其中基团和符号具有如在说明书中定义的含义)在制备用于治疗骨髓瘤、特别是多发性骨髓瘤、尤其是对常规化学治疗有抗性的骨髓瘤的药物中的用途；同时、分别或依次使用的组合，该组合包含HDAC抑制剂和引起骨髓瘤细胞凋亡的化合物、优选硼替佐米；治疗骨髓瘤的方法；以及包含所述组合的药物组合物。
【专利说明】HDAC抑制剂在治疗骨髓瘤中的用途
[0001] 本申请为2006年8月1日提交的、发明名称为"HDAC抑制剂在治疗骨髓瘤中的用 途"的PCT申请PCT/US2006/029801的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为 2008 年 1 月 31 日，申请号为 200680028124. 4。 发明领域
[0002] 本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗骨髓瘤的药物中的用途；治疗患有骨髓 瘤的恒温动物、尤其是人的方法，该方法包括给所述的动物施用治疗有效量的HDAC抑制 齐U、尤其是如本文定义的式（I)化合物；用于同时、分别或依次使用的组合，该组合包含 HDAC抑制剂和引起骨髓瘤细胞凋亡的化合物、优选硼替佐米（bortezomib)以及任选的至 少一种可药用载体；包含所述组合的药物组合物和市售包装。
[0003] 如本文所用的术语"骨髓瘤"涉及由通常在骨髓中所发现类型的细胞构成的肿 瘤。如本文所用的术语"多发性骨髓瘤"指浆细胞的弥散性恶性肿瘤，其以多发性骨髓肿 瘤病灶和分泌M成分（一种单克隆免疫球蛋白片段）为特征，伴有导致骨痛的散在性溶骨 性病变、病理性骨折、高血興症和正色素性正常红细胞性贫血（normochromic normocytic anaemia)。通过使用常规的和高剂量的化学疗法不能治愈多发性骨髓瘤。
[0004] 如本文定义的式（I)化合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂（"HDAC抑制剂")。可逆的 组蛋白乙酰化是基因表达的主要调节剂，其通过改变转录因子对DNA的接近而起作用。在 正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶（HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平， 以维持平衡。HDA的抑制可引起高乙酰化组蛋白的积累，从而产生多种细胞响应。
[0005] 出人意料的是，现在发现HDAC抑制剂、尤其是如本文定义的式（I)化合物可直接 抑制表达Flt-I的骨髓瘤细胞系和患者骨髓瘤细胞的增殖。此外，这类化合物还可抑制骨 髓瘤细胞迁移，这可通过跨孔（transwell)细胞迁移试验来测定。此外，这类化合物既可以 抑制与骨髓基质细胞（BMSC)粘附的骨髓瘤细胞的增殖，又可以抑制由骨髓瘤细胞与BMSC 结合而引起的IL-6的分泌。
[0006] 因此，本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗骨髓瘤的药物中的用途。
[0007] HDAC抑制剂化合物
[0008] 用于本发明的组合的特别感兴趣的HDAC抑制剂化合物是由式（I)描述的异羟肟 酸化合物或其可药用盐：
【权利要求】
1. HDAC抑制剂在制备用于治疗骨髓瘤的药物中的用途，其中所述的HDAC抑制剂是具 有式（III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基）-乙基]-氨基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐：
2. 根据权利要求1的用途，其中骨髓瘤对常规化学治疗有抗性。
3. 根据权利要求1的用途，其中恒温动物是人。
4. 根据权利要求1的用途，其中疾病是多发性骨髓瘤。
5. 治疗骨髓瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的HDAC抑制剂施用于需要其的恒温 动物，其中所述的HDAC抑制剂是具有式（III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲 哚-3-基）-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐：
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6. 根据权利要求5的方法，其中骨髓瘤是多发性骨髓瘤。
7. 同时、分别或依次使用的组合，该组合包含HDAC抑制剂和引起骨髓瘤细胞凋亡的 化合物以及任选的至少一种可药用载体，其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐的形 式存在，其中所述的HDAC抑制剂是具有式（III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲 哚-3-基）-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐：
8. 根据权利要求7的组合，其中引起骨髓瘤细胞凋亡的化合物是硼替佐米。
9. 根据权利要求7任一项的组合，用于同时、分别或依次在治疗骨髓瘤中使用。
10. 治疗骨髓瘤的方法，该方法包括以联合地治疗学上有效地对抗骨髓瘤的量将如权 利要求7中定义的组合施用于需要其的恒温动物。
11. 药物组合物，包含联合地治疗学上有效地对抗骨髓瘤的量的权利要求7的组合以 及至少一种可药用载体。
12. 市售包装，包含HDAC抑制剂和引起骨髓瘤细胞凋亡的化合物以及其同时、分别或 依次在治疗骨髓瘤中使用的说明书。
【文档编号】A61P35/00GK104324025SQ201410610419
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2006年8月1日 优先权日:2005年8月3日
【发明者】P·W·阿塔贾 申请人:诺华股份有限公司