一种痛泻宁颗粒的制备方法

一种痛泻宁颗粒的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种痛泻宁颗粒的制备方法，该包括将白芍、青皮、薤白、白术分别采用水提取得到药液和挥发油，药液与糊精混合制备浸膏，挥发油用β-环糊精制成包埋物，然后与糊精和蛋白糖混合制粒，即痛泻宁颗粒，本方法安全、环保，制得的颗粒的芍药甙含量高，疗效好。
【专利说明】一种痛泻宁颗粒的制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及中成药领域，具体涉及一种痛泻宁颗粒的制备方法。

【背景技术】
[0002] 肠易激综合征是近10年才得到医学界公认的常见高发病率疾病，虽然对生命无 威胁，但它是导致病人痛苦，造成缺勤，影响工作的主要原因。它也是误诊率极高的疾病，以 致病人乱投医而滥服药品，特别是长期反复服用抗菌素，不但造成极大的经济负担，且严重 危害病人的健康。由于病因病机不明，目前西医以对症治疗为主，如解痉止痛用阿托品或 心痛定等，止泻用复方苯乙哌啶、思密达等，疗效皆不令人满意。而中医在古籍中多有酷似 其症状的记载，明代起始称为痛泻，多见证型为肝气犯脾，印证了西医该病无人种差异的论 点。中医辩证论治虽有较好疗效，但未形成携带服用方便、有效安全的新药制剂，不能应付 该病的突然反复发作。
[0003] 新药痛泻宁颗粒临床用于治疗腹痛腹泻型肠易激综合征（IBS)，原料及重量百分 比为：白芍17%?36%、白术12%?27%、青皮18%?33%、薤白15%?24%。组分中的 白芍是本发明的主要成份，因为白芍含有芍药甙，具有良好的解痉作用，对豚鼠离体小肠有 抑制自发收缩，降低紧张性的作用，对乙酰胆碱引起的肠管收缩无明显作用，但可抑制氯化 钡引起的肠管收缩，因此，初步认为白芍的解痉作用是它直接作用于肠管平滑肌的结果。组 分中的白术含有苍术醇，苍术酮等，含挥发油可高达1. 32 %。白术具有健脾运湿调便之功 效，对胃肠功能影响表现出双向调节作用。组分中的青皮含有挥发油、陈皮苷等，成份与陈 皮大致相同，近年报道主要成份为青皮晶I，即左旋对羟福林乙酸盐，含量为〇.22g/kg。具 有疏肝行气消胀的功能，对平滑肌的作用与阿托品作用相仿。组分中的薤白主要含有挥发 油，此外，尚含留体皂苷等。已检测出二甲基三硫等21种主要成份。行气以专治肛门下重、 排便不爽。
[0004] 痛泻宁颗粒方中白芍为柔肝止痛，为方中主药之一，而白芍中所含芍药苷为重要 药效成分，故本品国家药品注册标准中含量测定项检测成分确定为芍药苷，国家标准（标 准号：）规定："每袋（5g)含白芍以芍药甙（C 23H28O11)计，不得少于32mg"。故芍药苷提取率 高低直接关系该品质量好坏。
[0005] CN02110973公开一种芍药中甙类化合物单体、及其提取和分离的方法。所述的芍 药中甙类化合物单体，包括芍药甙单体、芍药内酯甙单体、苯甲酰召药甙单体和羟基芍药甙 单体，其中芍药甙单体含量90%以上，符合一类植物类新药的纯度要求。该方法系将白芍或 赤芍在醇水溶液中溶胀，加热回流，浓缩至浸膏，用丙酮溶液超声提取，浓缩，拌入胶粉，浓 缩成干样，上真空色谱柱，洗脱，得初品。该方法主要用于苯芍药单一成分甲酰芍药甙、内酯 式（albiflor in)和轻基巧药式（oxypaeoniflor in)的提取。
[0006] CN200910131650公开了用于治疗糖尿病的白芍提取物的提取方法，将白芍粉碎， 用乙醇一水溶液浸泡后进行超声提取；用乙酸乙酯萃取后，除去溶剂得到白芍提取物。
[0007] CN201010500118公开一种从白芍中提取芍药苷的方法，工艺方法是：白芍药材粉 碎，酸性醇或酮溶液提取超声提取，浓缩液加入极性大孔树脂吸附，40-70%酸性乙醇洗脱， 洗脱液回收乙醇再加入非极性大孔树脂吸附，30-50%甲醇洗脱，洗脱液再经酸性氧化铝短 柱，浓缩后加乙酸乙酯正丁醇混合溶液萃取3-5次，真空干燥得产品。该方法提取的芍药 甙具有显著的镇痛、镇静、抗惊厥作用，也能扩张冠状动脉，增加冠脉流量，对抗急性心肌缺 血，降低血压作用。
[0008] 上述三种芍药甙的提取方法都是采用乙醇或其它有机溶剂进行提取，并通过树脂 吸附分离，得到高纯度度的芍药甙或单一的成分，由于提取方法不同，这些成份含量也有所 不同，其活性也有较大差别，如有的治疗糖尿病，有的治疗镇痛、镇静、抗惊厥作用，也能扩 张冠状动脉，增加冠脉流量作用。
[0009] 研究一种提取方法简单且环保，又能保证芍药苷高含量的方法，对于提高和保证 痛泻宁颗粒临床疗效是非常有重大意义，为此完成本发明。


【发明内容】

[0010] 本发明的目的在于一种痛泻宁颗粒的制备方法，该方法可提高痛泻宁颗粒中芍药 苷的含量和质量，保证痛泻宁颗粒质量和临床疗效，同时，提取工艺简单环保。
[0011] 为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
[0012] 在一实施方案中，本发明的一种痛泻宁颗粒的制备方法，其中，所述颗粒的中药原 料的重量比为白芍：青皮：薤白：白术=1.6:1.6:1:1，该方法包括以下步骤：
[0013] 1)向超声提取罐中加入8-15倍量，优选10倍量的水，加热沸腾，加入白芍饮片，浸 泡1-2小时，再升温到48?52°C，超声提取2次，每次提取时间0. 5-1小时优选45分钟，离 心分离药液与药渣，药渣备用，
[0014] 2)药液过滤，滤液三效浓缩，当50°C浓缩液的比重为I. 1?1. 15时停止浓缩，过 滤，滤液灭菌；
[0015] 3)取处方量的青皮、薤白和白术加入8倍量的水，混合浸泡、加热蒸馏，收集挥发 油，完毕后，过滤分离药液和药渣；
[0016] 4)步骤1)和2)药渣合并，加6-12倍量的水，加热至沸腾，提取1-2小时，提取2 次，过滤，药液与步骤3)的药液合并；
[0017] 5)将4)的合并药液，采用三效浓缩，蒸汽压力不能超过0? 09MPa、当50°C浓缩液的 比重为I. 1?1. 15时停止浓缩，静置、离心分离提取液，过滤，得滤液；
[0018] 6)将步骤5)的浓缩滤液与步骤2)的灭菌滤液合并，加入糊精，溶解混合均匀，喷 雾干燥，制得浸膏粉；
[0019] 7)将3 -环糊精加入纯化水中，力口热至Ij 85?9(TC，搅拌完全溶解，缓慢加入步骤 3)的挥发油，加完挥发油保温0. 5-1.5小时，然后冷却结晶，过滤，干燥，制得环糊精包 结物；
[0020] 8)制粒：将浸膏粉、糊精、环糊精包结物、蛋白糖在多向混合机混合，整理，分 别过10目和60目，收集颗粒小于10目而大于60目之间的合格颗粒，将大于10目颗粒重 整粒，再筛选出合格颗粒，混合合格颗粒，分装入袋。
[0021] 在上述实施方案中，本发明的方法，优选地，步骤1)中，水的用量优选为白芍饮片 10倍量的水（重量倍），白芍饮片浸泡1小时，每次超声提取时间优选45分钟；步骤2)中 的三效浓缩，一效温度不超过90°C，真空度为-0. 02?-0. 05Mpa，二效温度为80±2°C，真空 度为-0? 03?-0? 06Mpa，三效温度为70±2°C，真空度为-0? 04?-0? 08Mpa ;步骤3)中，蒸 馏压力控制在0. 05?0. 08Mpa，蒸馏温度为IKTC以上，蒸馏时间为5小时，药液通过100目 过滤器过滤；步骤4)中水的用量是药渣的10倍量，当沸腾温度达到98°C时开始计时，提取 I. 5h，当温度达到98?100°C，保持沸腾状态，提取I. 5h，提取液过100目过滤器，药液与步 骤3)的药液合并；步骤4)中，所述三效浓缩，蒸汽压力不能超过0.09MPa、一效温度控制在 80?95°C，二效温度控制在70?80°C，三效温度控制在60?70°C，当50°C的浓缩比重为 I. 1?1. 15时停止浓缩；步骤6)中，滤液（药液）与糊精的重量比为1 :0. 1-0. 15 ;步骤7) 中，@ -环糊精的溶解温度为85?90°C ;挥发油J -环糊精：纯化水的重量比为1 :8 :60 ; 加完挥发油后的保温时间为1小时，所述冷却结晶，降温到〇?l〇°C，并保温24小时以上， 析晶，所述干燥，干燥温度为40°C。
[0022] 在上述实施方案中，本发明的方法，步骤8)中，浸膏粉、糊精、环糊精包结物、 和蛋白糖的重量比为I丄2-1. 5 :0? 1-0. 15 :0? 07-0. 08。
[0023] 在一优选实施方案中，本发明的一种痛泻宁颗粒的制备方法，所述颗粒的中药原 料的重量比为白芍：青皮：薤白：白术=1.6:1.6:1:1，该方法包括以下步骤：
[0024] 1)向超声提取罐中加入10倍量的水，加热沸腾，加入白芍饮片，浸泡1小时，再升 温到48?52°C，超声提取2次，每次提取时间45分钟，离心分离药液与药渣，药渣备用；
[0025] 2)滤液三效浓缩，当50°C浓缩液的比重为I. 1?1. 15时停止浓缩，过滤，滤液灭 菌；
[0026] 3)取处方量的青皮、薤白和白术加入8倍量的水，混合浸泡、压力控制在0. 05? 0.08Mpa，温度升至IKTC以上，蒸馏5小时，收集挥发油，挥发油提取完毕后，将药液通过 100目过滤器，分离药液，药渣备用；
[0027] 4)将步骤1)和2)药渣合并，加10倍量的水提取，当罐内温度达到98°C (沸腾） 时开始计时，提取I. 5h，当温度达到98?KKTC，保持沸腾状态，提取I. 5h，过100目过滤 器，药液与步骤3)的药液合并；
[0028] 5)将步骤4)的合并药液采用三效浓缩，蒸汽压力不能超过0? 09MPa、当50°C浓缩 液的比重为I. 1?1. 15时停止浓缩，静置、离心分离提取液，过滤，得滤液；
[0029] 6)将步骤5)的浓缩滤液与步骤2)的滤液合并，加入糊精，溶解混合均匀，喷雾干 燥，制得浸膏粉，其中，滤液与糊精的重量比为1 :〇. 1-0. 15 ;
[0030] 7)将环糊精加入纯化水中，加热到85?90°C，搅拌完全溶解，继续在85? 90°C条件，缓慢加入步骤2)的挥发油，加完挥发油保温1小时，然后降温至0?10°C，并 保温24小时以上，析晶，在40°C条件下干燥结晶，制得环糊精包结物，其中，挥发油： 3 -环糊精：纯化水的重量比为1 :8 :60 ;
[0031] 8)制粒：将浸膏粉、糊精、环糊精包结物、蛋白糖按I :1. 2-1. 5 :0. 1-0. 15 : 0. 07-0. 08的重量比混合制粒，整粒，分别过10目和60目，收集颗粒小于10目而大于60 目之间的合格颗粒，将大于10目颗粒再次整粒，再筛选出合格颗粒，混合合格颗粒，分装入 袋。
[0032]在上述优选实施方案中，本发明的方法，所述步骤2)中的三效浓缩，一效温度不 超过90°C，真空度为-0? 02?-0? 05Mpa，二效温度为80±2°C，真空度为-0? 03?-0? 06Mpa， 三效温度为70±2°C，真空度为-0? 04?-0? 08Mpa。
[0033] 在上述优选实施方案中，本发明的方法，所述步骤5)中的三效浓缩，一效温度控 制在80?95°C，二效温度控制在70?80°C，三效温度控制在60?70°C。
[0034] 本发明的方法的效果：按本发明的方法超声提取白芍进行提取验证，提取出芍药 苷的量高于试验样品的量（即水煎的非超声提取的芍药苷），结果十分理想。本发明的超 声提取法与原水煎煮法提取工艺比较（见表1)，芍药苷的量是其1. 44倍，即高于近44%以 上。因此，选择超声提取不仅减少提取时间、降低能耗，其提取效果显著好于传统提取方法。
[0035] 本发明的超声提取法与原水煎煮提取（条件：100°C，1. 5小时/次，共2次）对比， 结果见表1。
[0036] 表1白芍超声提取工艺参数验证与原工艺提取结果对照
[0037]

【权利要求】
1. 一种痛泻宁颗粒的制备方法，其药材原料的重量比为：白芍：青皮：薤白：白术= I. 6:1. 6:1:1，该方法包括以下步骤： 1) 向超声提取罐中加入8-15倍量的水，加热至沸腾，加入白巧，停止加热，浸泡1-2小 时，再升温到48?52°C，超声提取2次，每次提取时间0. 5-1小时，离心过滤药液与药渣， 收集药液，药渣备用； 2) 上步的药液采用三效浓缩，当50°C浓缩液的比重为I. 1?1. 15时停止浓缩，过滤， 滤液备用； 3) 取青皮、薤白和白术加入8倍量的水，混合浸泡、加热蒸馏，收集挥发油，完毕后，过 滤分离药液和药渣； 4) 步骤1)和3)的药渣合并，加6-12倍量的水，加热至沸腾，提取1-2小时，提取2次， 过滤，药液与步骤3)的药液合并； 5) 将4)的合并药液，采用三效浓缩，蒸汽压力不能超过0. 09MPa、当50°C浓缩液的比重 为I. 1?1. 15时停止浓缩，静置、离心分离提取液，过滤，得滤液； 6) 将步骤5)的滤液与步骤2)的滤液合并，加入糊精，溶解混合均匀，喷雾干燥，制得浸 膏粉； 7) 将环糊精加入纯化水中，加热到85?90°C，搅拌完全溶解，缓慢加入步骤3) 的挥发油，加完挥发油保温〇. 5-1. 5小时，然后冷却结晶，过滤，干燥，制得P -环糊精包埋 物； 8) 制粒：将浸膏粉、糊精、环糊精包结物、蛋白糖混合制粒，整粒，分别过10目和 60目筛，收集颗粒小于10目而大于60目之间的合格颗粒，将大于10目颗粒重整粒，再筛选 出合格颗粒，混合合格颗粒，分装入袋。
2. 如权利要求1所述的方法，步骤1)中，水的用量为白芍10倍量，白芍浸泡时间为1 小时，每次超声提取时间为45分钟。
3. 如权利要求1所述的方法，步骤2)中的三效浓缩，一效温度不超过90°C，真空度 为-0? 02 ?-0? 05Mpa，二效温度为 80±2°C，真空度为-0? 03 ?-0? 06Mpa，三效为 70±2°C， 真空度为-〇? 04?-0? 08Mpa。
4. 如权利要求1所述的方法，步骤3)中，蒸馏压力控制在0. 05?0. 08Mpa，蒸馏温度 为IKTC以上，蒸馏时间为5小时，药液通过100目过滤器过滤。
5. 如权利要求1所述的方法，步骤4)中水的用量是药渣的10倍量，当沸腾温度达到 98°C时开始计时，提取I. 5h，当温度达到98?KKTC，保持沸腾状态，提取I. 5h，提取液过 100目过滤器。
6. 如权利要求1所述的方法，步骤4)中，所述三效浓缩，蒸汽压力不能超过0.09MPa、 一效温度控制在80?95°C，二效温度控制在70?80°C，三效温度控制在60?70°C，当 50°C的浓缩液的比重为I. 1?1. 15时停止浓缩。
7. 如权利要求1所述的方法，步骤6)中，滤液与糊精重量比1 :0. 1-0. 15。
8. 如权利要求1所述的方法，步骤7)中，挥发油环糊精：纯化水的重量比为1 :8 : 60 ;或加完挥发油保温时间为1小时，或所述冷却结晶，降温到0?KTC，并保温24小时以 上，析晶，或所述干燥，干燥温度为40°C。
9. 如权利要求1所述的方法，步骤7)中，浸膏粉、糊精、环糊精包埋物和蛋白糖的
【文档编号】A61K47/48GK104306658SQ201410610179
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月29日 优先权日:2014年10月29日
【发明者】陈烈春, 王道权, 刘小英, 黄介, 刘伟, 周邦建, 侯媛芳, 沈浩, 张壹, 王茂, 杨晓宏, 石锦萍, 刘明洁 申请人:重庆华森制药有限公司