用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物及方法

用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物及方法
【专利摘要】本发明揭示用免疫调节剂和耳压调节剂治疗耳部病症的组合物和方法。在这些方法中，耳用组合物和调配物是通过以下方式局部投与患有耳部病症的个体：将免疫调节和/或耳压调节组合物和调配物直接施加至中耳和/或内耳靶区域，或灌注至中耳和/或内耳结构中。
【专利说明】用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物及方法
[0001] 本申请是申请日为2009年4月21日，申请号为200980114124. X、发明名称为"用 于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请案
[0003] 本专利申请案主张以下专利的权益：于2008年8月11日申请的美国临时专利申 请案第61/087, 905号、于2008年5月23日申请的第61/055, 625号、于2008年8月4日申 请的第61/086, 105号、于2008年6月18日申请的第61/073, 716号、于2008年12月22日 申请的第61/140, 033号、于2008年5月14日申请的第61/127, 713号、于2008年9月29 日申请的第61/101，112号、于2008年9月4日申请的第61/094, 384号、于2008年6月20 日申请的第61/074, 583号、于2008年6月10日申请的第61/060, 425号、于2008年4月 29日申请的第61/048, 878号、于2008年4月21日申请的第61/046, 543号、于2008年6 月27日申请的第61/076, 567号、于2008年6月27日申请的第61/076, 576号、于2009年 3月13日申请的第61/160, 233号、于2008年8月4日申请的第61/086, 094号、于2008年 7月25日申请的第61/083, 830号、于2008年7月25日申请的第61/083, 871号、于2008 年8月11日申请的第61/087, 951号、于2008年8月12日申请的第61/088, 275号，所有 上述专利的揭示内容都是全文以引用方式并入本文中。

【技术领域】
[0004] 本申请涉及用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物及方法，具体涉及用免疫调节 剂和耳压调节剂治疗耳部病症的组合物和方法。

【背景技术】
[0005] 本文阐述用于增强向外耳、中耳和/或内耳（包括耳蜗和前庭迷路）递送药物的 调配物；其中药物优选地很少或没有全身性释放。


【发明内容】

[0006] 本文所述的耳用调配物和治疗性方法具有多种优势，其可克服先前技术中阐述的 调配物和治疗性方法的先前未认识到的限制。
[0007] 无菌性
[0008] 内耳环境是隔离环境。内淋巴和外淋巴是静态流体并且与循环系统不相邻接触。 血-迷路屏障（BLB)包括血-内淋巴屏障和血-外淋巴屏障，其是由迷路空间（即前庭和 耳蜗空间）中的特化上皮细胞之间的紧密连接组成。BLB的存在限制了向内耳的隔离微环 境递送活性剂（例如免疫调节剂、耳压调节剂、抗微生物剂）。耳毛细胞浸在内淋巴或外淋 巴液中并且钾离子的耳蜗再循环对毛细胞功能很重要。在内耳发生感染时，白细胞和/或 免疫球蛋白（例如响应于微生物感染）流入内淋巴和/或外淋巴中并且白细胞和/或免疫 球蛋白的流入扰乱了内耳液的精细离子组成。在某些情形下，内耳液离子组成的变化会导 致听力损失、平衡缺失和/或听觉结构骨化。在某些情形下，即便痕量的致热原和/或微生 物也可在内耳的隔离微环境中引发感染和相关生理变化。
[0009] 由于内耳对感染的易感性，耳用调配物要求具有一定程度的无菌性，这一点在先 前技术中尚未为人们所认识。本文提供根据严格的无菌性要求进行灭菌并且适合投与中耳 和/或内耳的耳用调配物。在一些实施例中，本文所述耳相容组合物基本上不含致热原和 /或微生物。
[0010] 与内耳环境的相容性
[0011] 本文阐述具有离子平衡的耳用调配物，其与外淋巴和/或内淋巴相容并且不会引 发任何耳蜗电位变化。在特定实施例中，通过（例如）使用适宜盐浓缩物（例如钠盐浓缩 物）或使用张度剂来调节调节本发明调配物的容量渗透压/重量渗透压，从而使调配物与 内淋巴和/或外淋巴相容（即与内淋巴和/或外淋巴等渗）。在一些情形下，本文所述内淋 巴相容性和/或外淋巴相容性调配物在投与后对内耳环境造成最低干扰并使哺乳动物（例 如人类）产生最低程度的不适（例如眩晕）。另外，调配物包含生物可降解和/或可分散 且/或对内耳环境无毒性的聚合物。在一些实施例中，本文所述调配物不含防腐剂并且对 听觉结构造成最低干扰（例如PH或容量渗透压变化、刺激）。在一些实施例中，本文所述调 配物包含对耳部结构无刺激性和/或无毒性的抗氧化剂。
[0012] 投药频率
[0013] 耳用调配物的当前照护标准要求经若干天（例如最多两周）多次经滴加或注射 (例如鼓室内注射）投与，包括每天接受多次注射的方案。在一些实施例中，本文所述耳用 调配物是受控释放调配物，并且与当前照护标准相比是以较低投药频率来投与。在某些情 形下，在通过鼓室内注射投与耳用调配物时，在接受中耳和/或内耳疾病、病症或病况的治 疗的个体中降低投与频率可缓解因多次鼓室内注射造成的不适。在某些情形下，降低鼓室 内注射的投与频率可降低对耳鼓膜造成永久性损伤（例如穿孔）的风险。本文所述调配物 使活性剂以恒定、持续、延长、延迟或脉冲速率释放至内耳环境中，并因此避免在耳部病症 的治疗中药物暴露出现任何差异性。
[0014] 治疗指数
[0015] 将本文所述耳用调配物投与耳道中或耳前庭中。药物可通过中耳（包括圆窗膜、 卵圆窗/镫骨足板、环状韧带）和通过耳囊/颞骨到达（例如）前庭和耳蜗器官。耳部投 与本文所述调配物可避免与全身性投与活性剂相关的毒性（例如肝毒性、心脏毒性、胃肠 副作用、肾毒性）。在一些情形下，在耳中局部投与使得活性剂可到达靶器官（例如内耳） 并且不在全身积累活性剂。在一些情形下，局部投与至耳部可使原本具有剂量限制性全身 毒性的活性剂具有较高治疗指数。
[0016] 防止排入咽鼓管中
[0017] 在一些情形下，液体调配物的缺点在于其易于漏入咽鼓管中并导致调配物自内耳 快速清除。在某些实施例中，本文提供包含聚合物的耳用调配物，所述聚合物在体温下发生 胶凝并且经延长时间保持与靶听觉结构表面（例如圆窗）的接触。在一些实施例中，调配 物另外包含粘膜粘着剂，从而使得调配物可粘着至耳粘膜表面上。在一些情形下，本文所述 耳用调配物可避免治疗效益因活性剂通过咽鼓管排出或泄漏而衰减。
[0018] 某些实施例的说明
[0019] 因此，在一些实施例中，本文提供用于治疗耳部疾病或病况的医药调配物，其经调 配以使治疗有效量的免疫调节剂可穿过圆窗膜到达耳蜗，所述调配物包含：
[0020] 约0. 2重量％至约6重量％的免疫调节剂，或
[0021] 其医药上可接受的前药或盐；
[0022] 约16重量％至约21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0023] 足量无菌水，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH值；
[0024] 和实质上少量免疫调节剂降解产物；
[0025] 其中所述医药调配物具有介于约250与320m0sm/L之间的适合于外淋巴的容量渗 透压，
[0026] 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和
[0027] 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
[0028] 在一些实施例中，本文提供用于治疗耳部疾病或病况的医药调配物，其经调配以 使治疗有效量的免疫调节剂穿过圆窗膜进入耳蜗中，所述调配物包含：
[0029] 约0· lmg/mL至约70mg/mL的免疫调节剂，或
[0030] 其医药上可接受的前药或盐；
[0031] 约16重量％至约21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0032] 足量无菌水，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH值；
[0033] 和实质上少量免疫调节剂降解产物；
[0034] 其中所述医药调配物具有介于约250与320m0sm/L之间的适合于外淋巴的容量渗 透压，
[0035] 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和
[0036] 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
[0037] 在一些实施例中，经至少3天时间自调配物释放免疫调节剂。在一些实施例中，医 药调配物是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚 物是生物可降解的。在一些实施例中，调配物另外包含粘膜粘着剂。在一些实施例中，调配 物另外包含渗透促进剂。在一些实施例中，调配物另外包含增稠剂。在一些实施例中，调配 物另外包含染料。
[0038] 在其它实施例中，本文提供另外包含选自以下的药物递送器件：注射器及针、泵、 微注射器件、吸芯、原位形成性海绵状材料或其组合。
[0039] 在本文所述调配物的一些实施例中，免疫调节剂或其医药上可接受的盐具有有限 的或不具有全身性释放、全身性毒性、较差PK特征、或其组合。在一些实施例中，免疫调节 剂呈游离碱、盐、前药、或其组合的形式。在一些实施例中，免疫调节剂包含多微粒。在一些 实施例中，免疫调节剂基本上呈微粉化颗粒形式。
[0040] 在一些实施例中，免疫调节剂是抗TNF剂、钙神经素抑制剂、IKK抑制剂、白介素抑 制剂、TNF-a转化酶（TACE)抑制剂、或类铎受体（toll-like rec印tor)抑制剂。
[0041] 在一些实施例中，调配物另外包含免疫调节剂或其医药上可接受的盐，其呈即刻 释放剂形式。
[0042] 在一些实施例中，本文所述调配物另外包含额外治疗剂。在一些实施例中，额外治 疗剂是Na/K ATP酶调节剂、化学治疗剂、胶原、γ -球蛋白、干扰素、抗微生物剂、抗生素、局 部作用麻醉剂、血小板活化因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、抗眩晕剂、加压素拮抗剂、 抗病毒剂、止吐药或其组合。
[0043] 在一些实施例中，组合物的pH值介于约6. 0至约7. 6之间。在一些实施例中，具 有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40:1至 约10:1。在一些实施例中，增稠剂为羧甲基纤维素。
[0044] 在一些实施例中，耳部疾病或病况是梅尼埃病、突发性感觉神经性听力损失、噪声 性听力损失、年龄相关性听力损失、自身免疫性耳病或耳鸣。
[0045] 本文还提供治疗耳部疾病或病况的方法，其包含向有需要的个体投与鼓室内组合 物，所述组合物包含
[0046] 约0. 2重量％至约6重量％的免疫调节剂，或
[0047] 其医药上可接受的前药或盐；
[0048] 约16重量％至约21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0049] 足量无菌水，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH值；
[0050] 和实质上少量免疫调节剂降解产物；
[0051] 其中所述医药调配物具有介于约250与320m0sm/L之间的适合于外淋巴的容量渗 透压，
[0052] 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和
[0053] 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
[0054] 在所述方法的一些实施例中，免疫调节剂是抗TNF剂、钙神经素抑制剂、IKK抑制 齐U、白介素抑制剂、TNF-a转化酶（TACE)抑制剂、或类铎受体抑制剂。在所述方法的一些实 施例中，经至少3天时间自组合物释放免疫调节剂。在所述方法的一些实施例中，穿过圆窗 投与组合物。在所述方法的一些实施例中，耳部疾病或病况是梅尼埃病、突发性感觉神经性 听力损失、年龄相关性听力损失、噪声性听力损失、自身免疫性耳病或耳鸣。
[0055] 在一些实施例中，本文还提供用于治疗耳部疾病或病况的医药调配物，其经调配 以使治疗有效量的耳压调节剂穿过圆窗膜进入耳蜗中，所述调配物包含：
[0056] 约0. 2重量％至约6重量％的耳压调节剂，或
[0057] 其医药上可接受的前药或盐；
[0058] 约16重量％至约21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0059] 无菌水，补至足量，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH 值；
[0060] 实质上少量耳压调节剂降解物；其中所述医药调配物具有介于约250与320m0sm/ L之间的适合于外淋巴的容量渗透压，
[0061] 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和
[0062] 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
[0063] 在一些实施例中，本文还提供用于治疗耳部疾病或病况的医药调配物，其经调配 以使治疗有效量的耳压调节剂穿过圆窗膜进入耳蜗中，所述调配物包含：
[0064] 约0· lmg/mL至约70mg/mL的耳压调节剂，或 [0065] 其医药上可接受的前药或盐；
[0066] 约16重量％至约21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0067] 足量无菌水，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH值；
[0068] 和实质上少量耳压调节剂降解产物；其中所述医药调配物具有介于约250与 320m0sm/L之间的适合于外淋巴的容量渗透压，
[0069] 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和
[0070] 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
[0071] 在一些实施例中，经至少3天时间自调配物释放耳压调节剂。在一些实施例中，医 药调配物是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚 物是生物可降解的。在一些实施例中，调配物另外包含圆窗膜粘膜粘着剂。在一些实施例 中，调配物另外包含圆窗膜渗透促进剂。在一些实施例中，调配物另外包含增稠剂。在一些 实施例中，调配物另外包含染料。
[0072] 在本文所述调配物的一些实施例中，调配物另外包含选自以下的药物递送器件： 注射器及针、泵、微注射器件、吸芯、原位形成性海绵状材料或其组合。
[0073] 在一些实施例中，耳压调节剂或其医药上可接受的盐具有有限的或不具有全身性 释放、全身性毒性、较差PK特征、或其组合。在一些实施例中，以游离碱、盐、前药、或其组合 形式投与耳压调节剂。在一些实施例中，耳压调节剂包含多微粒。在一些实施例中，耳压调 节剂基本上呈微粉化颗粒形式。
[0074] 在一些实施例中，耳压调节剂是水通道蛋白调节剂、雌激素相关受体β调节剂、 缝隙接合蛋白调节剂、NMDA受体调节剂、渗透性利尿剂、孕酮受体调节剂、前列腺素调节剂、 或加压素受体调节剂。
[0075] 在一些实施例中，本文所述调配物另外包含耳压调节剂或其医药上可接受的盐， 其呈即刻释放剂形式。
[0076] 在一些实施例中，本文所述调配物另外包含额外治疗剂。在一些实施例中，额外治 疗剂是Na/K ATP酶调节剂、化学治疗剂、胶原、Y -球蛋白、干扰素、抗微生物剂、抗生素、局 部作用麻醉剂、血小板活化因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、抗眩晕药、加压素拮抗剂、 抗病毒剂、止吐药或其组合。
[0077] 在一些实施例中，组合物的pH值介于约6. 0至约7. 6之间。在一些实施例中，具 有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40:1至 约10:1。在一些实施例中，增稠剂为羧甲基纤维素。
[0078] 在一些实施例中，耳部疾病或病况是梅尼埃病、突发性感觉神经性听力损失、年龄 相关性听力损失、噪声性听力损失、自身免疫性耳病或耳鸣。
[0079] 本文还提供治疗耳部疾病或病况的方法，其包含向有需要的个体投与鼓室内组合 物，所述组合物包含
[0080] 约0. 2重量％至约6重量％的耳压调节剂，或
[0081] 其医药上可接受的前药或盐；
[0082] 约16重量％至约21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0083] 无菌水，补至足量，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH 值；
[0084] 和实质上少量耳压调节剂降解产物；其中所述医药调配物具有介于约250与 320m0sm/L之间的适合于外淋巴的容量渗透压，
[0085] 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和
[0086] 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
[0087] 在一些实施例中，耳压调节剂是水通道蛋白调节剂、雌激素相关受体β调节剂、 缝隙接合蛋白调节剂、NMDA受体调节剂、渗透性利尿剂、孕酮受体调节剂、前列腺素调节剂、 或加压素受体调节剂。
[0088] 在所述方法的一些实施例中，经至少3天时间自组合物释放耳压调节剂。在所述 方法的一些实施例中，穿过圆窗投与组合物。
[0089] 在所述方法的一些实施例中，耳部疾病或病况是梅尼埃病、突发性感觉神经性听 力损失、年龄相关性听力损失、噪声性听力损失、自身免疫性耳病或耳鸣。
[0090] 在任一上述实施例中，术语"实质上少量降解产物"意指低于5重量％的活性剂为 活性剂的降解产物。在其它实施例中，所述术语意指低于3重量％的活性剂是活性剂的降 解产物。在其它实施例中，所述术语意指低于2重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在 其它实施例中，所述术语意指低于1重量％的活性剂是活性剂的降解产物。
[0091] 根据以下详细说明可了解本文所述方法和组合物的其它目标、特征和优点。然而， 应了解，表示具体实施例的详细说明和具体实例只具有说明性。

【专利附图】

【附图说明】
[0092] 本发明的新颖特征详细阐释于随附权利要求书中。参阅下文阐述采用本发明原理 的例示性实施例的详细说明和附图可更好地理解本发明的特征和优点，在附图中：
[0093] 图1展示非持续释放调配物与持续释放调配物的对比。
[0094] 图2展示浓度对布莱诺斯（Blanos)精制CMC水性溶液的粘度的效应。
[0095] 图3展示浓度对甲基纤维素（Methocel)水性溶液的粘度的效应。 图4展示耳的解剖结构。

【具体实施方式】
[0096] 在一些情形下，活性剂的全身性投与不能有效治疗影响内耳结构的疾病。例如，耳 蜗管和耳蜗与循环系统相隔离，从而限制活性剂以全身性方式递送至内耳中的靶位点。在 一些情形下，全身性药物投与可能会造成药物浓度不均衡，血清中循环水平较高，而在目标 内耳器官结构中水平较低。在某些情形下，为将足够的治疗有效量的药物递送至听觉结构， 需要大量药物来克服此不均衡性。在一些情形下，全身性药物投与还会提高发生二次全身 性积累并由此产生不良副作用的可能性。
[0097] 当前可用的内耳疾病治疗也具有伴随副作用的风险。例如，可用方法需要多个日 剂量（例如鼓室内注射或输注）的药物。在某些情形下，每日多次鼓室内注射会导致患者 不适和不服从。在某些情形下，通过在耳道中投与耳用滴剂或通过鼓室内注射来将活性剂 递送至内耳受到表现为血-迷路-屏障（BLB)、卵圆窗膜和/或圆窗膜的生物屏障的阻碍。 在一些情形下，通过耳用滴剂或鼓室内注射将活性剂递送至内耳会导致内耳结构中渗透压 失调，因为存在微生物或内毒素而引入感染或其它免疫病症，或导致永久性结构损伤（例 如鼓膜穿孔），从而导致听力损失和诸如此类。
[0098] 使用诸如泼尼松龙（prednisolone)或地塞米松（dexamethasone)等类固醇进行 的临床研究显示使耳蜗中的外淋巴长期暴露于类固醇中的益处；此益处显示为在多次给予 所述类固醇时改善突发性听力损失的改良临床功效。
[0099] 美国专利申请公开案第2006/0063802号和第2005/0214338号揭示包含芳基环烷 胺NMDA拮抗剂的组合物，其用于局部投与内耳。其中未揭示组合物的受控释放调配物、容 量渗透压或pH要求、或无菌性要求。WO 2007/038949揭示包含芳基环烷胺NMDA拮抗剂的 组合物，其用于治疗内耳病症。未提供关于调配物的致热原性、无菌性要求、粘度水平和/ 或受控释放特征的指导。
[0100] 费尔南德斯（Fernandez)等人，生物材料（Biomaterials)，26:3311-3318 (2005) 阐述包含泼尼松龙的组合物，其可用于治疗内耳疾病，例如梅尼埃病。费尔南德斯等人未揭 示所述组合物的容量渗透压、致热原性、pH、或无菌性水平。鲍尔森（Paulson)等人，喉镜 (The Laryngoscope), 118:706(2008)阐述包含地塞米松的持续释放组合物，其尤其可用于 治疗内耳疾病，例如梅尼埃病。同样，鲍尔森等人未揭示所述组合物的容量渗透压、致热原 性、pH、或无菌性要求。
[0101] C.刚（C. Gang)等人，四川大学学报（J. Sichuan Univ. )37:456-459(2006)阐述地 塞米松磷酸钠（DSP)制剂。刚等人所述的调配物包含防腐剂和粘着剂并在可能导致DSP裂 解的条件下进行灭菌。其中也未揭示所述组合物的容量渗透压、致热原性、pH、或无菌性要 求。
[0102] 冯（Feng)等人，中华耳鼻喉头颈外科杂志（Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi)42:443-6(2007 年 6 月）和冯等人，中华医学杂志（Zhonghua Yi Xue Za Zhi)87:2289-91(2007年8月）阐述对耳部结构无毒性的20%和25%泊洛沙 姆（p〇l 〇Xamer)407溶液。在所述溶液中不存在活性剂，并且其中未揭示所述溶液的容 量渗透压、致热原性、pH、或无菌性要求。J.戴杰（J. Daijie)等人，临床耳鼻喉头颈外科 杂志（J. Clin. Otorhinolaryngol Head Neck Surg)(中国）22(7) (2008 年 4 月）、P.易 昆（P.Yikcun)等人，临床耳鼻喉头颈外科杂志（中国）22(10) (2008年5月）和S.万东 (S. Wandong)等人，临床耳鼻喉头颈外科杂志（中国）22(19) (2008年10月）阐述鼓室内溶 液注射剂。然而，戴杰等人、易昆等人和万东等人未揭示任何基于聚合物的耳用调配物，或 任何呈持续释放调配物形式的耳用调配物。也未揭示所述组合物的容量渗透压、致热原性、 pH、或无菌性要求。
[0103] 治疗剂的鼓室内注射是在鼓膜后将治疗剂注射至中耳和/或内耳中的技术。尽管 这种技术早已取得成功（舒克内希特（Schuknecht)，喉镜（1956) 66, 859-870)，但仍存在一 些问题。例如，使药物到达圆窗膜（药物吸收至内耳中的位点）是一项很有挑战性的工作。
[0104] 然而，鼓室内注射产生了若干利用当前可用治疗方案不能解决的之前未被人们所 认识的问题，例如改变外淋巴和内淋巴中的容量渗透压和PH，和引入直接或间接损伤内耳 结构的病原体与内毒素。业内未认识到这些问题的一个原因在于，还没有获得批准的鼓室 内组合物：内耳提出的挑战是需要特殊的调配物。因此，所研发用于其它身体部位的组合物 与鼓室内组合物具有很小或不具有关联性。
[0105] 先前技术中没有关于对适合投与人类的耳用调配物的要求（例如无菌性水平、 pH、容量渗透压）的指导。不同物种动物的耳部解剖结构存在显著差异。由于听觉结构存 在种间差异，所以内耳疾病的动物模型通常并非用于测试所研发治疗药物以获临床批准的 可靠工具。
[0106] 本文提供满足pH、容量渗透压、离子平衡、无菌性、内毒素和/或致热原水平的严 格标准的耳用调配物。本文所述耳用组合物与内耳微环境（例如外淋巴）相容并且适合投 与人类。在一些实施例中，本文所述调配物包含染料并且有助于使所投与组合物可视化，从 而使得在鼓室内治疗药物的临床前和/或临床研发期间不需要侵入性程序（例如移除外淋 巴）。
[0107] 因此，在某些实施例中，本文提供受控释放耳可接受调配物和组合物，其局部处理 目标耳部结构并使目标耳部结构可延长暴露于耳用活性剂中。在某些实施例中，本文所述 耳用调配物基于聚合物的调配物，其容量渗透压和pH范围经严格设计从而与听觉结构和/ 或内淋巴和外淋巴相容。在一些实施例中，本文所述调配物是受控释放调配物，其可提供至 少3天的延长释放时间并且满足严格的无菌性要求。在一些情形下，本文所述耳用组合物 含有与通常可接受的内毒素水平（0. 5EU/mL)相比较低的内毒素水平（例如〈0. 5EU/mL)。 在一些情形下，本文所述耳用调配物含有较低水平的菌落形成单位（例如〈50CFU) /克调配 物。在一些情形下，本文所述耳用调配物基本上不含致热原和/或微生物。在一些情形下， 本文所述耳用调配物经调配以维持内淋巴和/或外淋巴的离子平衡。迄今为止，对耳用调 配物的无菌性和与内耳液的相容性的严格要求尚未满足。
[0108] 本文所述调配物相对于当前可用治疗药物的优势在于其为无菌受控释放耳用调 配物，其与耳部结构（例如外淋巴）相容并且可安全地长期投与有需要的人类。在一些情 形下，通过使活性剂缓慢地延长释放，本文所述调配物可防止在投与至内耳后的初始突释； 艮P，调配物可避免引起内淋巴或外淋巴的PH剧烈变化并且随后降低在投与后对平衡性和/ 或听力的影响。
[0109] 在一些情形下，局部投与本文所述组合物可避免因全身性投与活性剂所致的潜在 不良副作用。在一些情形下，局部施加的本文所述耳可接受调配物和组合物与耳部结构相 容，并且是直接投与至期望耳部结构（例如耳蜗区域）或投与至与所述耳部结构区域直接 沟通的结构；例如，在耳蜗区域情况下，所述直接沟通结构为（包括，但不限于）圆窗膜、蜗 窗嵴或卵圆窗膜。
[0110] 在某些情形下，本文所述受控释放调配物的优势在于，其使药物可以恒定速率自 调配物中释放并为患有耳部病症的个体或患者的内耳提供恒定延长的耳用活性剂暴露源， 从而降低或消除任何与其它治疗方法相关的差异性（例如耳用滴剂和/或多次鼓室内注 射）。
[0111] 本文所述药物调配物使活性成份延长释放至中耳和/或内耳（inner ear)(内耳 (auris interna))(包括耳蜗和前庭迷路）中。另一选择包括即刻或快速释放组份与受控 释放组份的组合。
[0112] 某些定义
[0113] 本文所用术语"耳可接受的"对于调配物、组合物或成份来说包括所治疗个体的中 耳（auris media)(或中耳（middle ear))和内耳（auris interna)(或内耳（inner ear)) 不具有持续性有害作用。本文所用"耳用医药可接受的"是指诸如载剂或稀释剂等材料不 会消除化合物对中耳（auris media)(或中耳（middle ear))和内耳（auris interna)(或 内耳（inner ear))的生物活性或特性，并且对中耳（auris media)(或中耳（middle ear)) 和内耳（auris interna)(或内耳（inner ear))的毒性相对较低，即所述材料在投与个体 后不会引发不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物中的任一组份相互作用。
[0114] 本文所用通过投与特定化合物或医药组合物来改善或减轻特定耳部疾病、病症或 病况的症状是指，因投与所述化合物或组合物或与所述投与相关的任何永久性或暂时性、 持续性或瞬时性的严重程度减轻、发作延迟、进程减缓或持续时间缩短。
[0115] 本文所用术语"免疫调节剂（immunomodulating agent 或 immunomodulator 或 immunomodulator agent 或 immune-modulating agent)，'是作为同义词来使用。
[0116] 术语"抗TNF剂"或"抗肿瘤坏死因子药剂"或"TNF调节剂"或"TNF调节药剂"或 "TNF-α调节剂"或"抗TNF-α药剂"是作为同义词来使用。术语"抗TNF剂"和其同义词 一般是指抵抗TNF-α的生物学效应或前体-TNF-α刺激物的生物学效应的药剂，包括结合 并拮抗分子靶（在本文中是指肿瘤坏死因子α或TNF-a (TNF-α))的药剂、抑制TNF-α 释放的药剂、或干扰由前体-TNF-α刺激物引起的TNF-α基因表达的药剂。所述术语还包 括通过调节TNF-α -般活化路径中的靶（包括（但不限于）TNF-α活化路径上游的靶，包 括（但不限于）可提高TNF-α的表达、活性或功能的因子）来间接拮抗TNF-α的生物学 效应的药剂。
[0117] 本文所用术语"耳压调节药剂"或"耳压调节剂"是作为同义词来使用并且不界定 功效程度。耳压调节剂还包括调节流体内稳态蛋白（包括加压素和雌激素相关受体β蛋 白）的表达或转录后处理的化合物。另外，加压素受体或雌激素相关受体β调节剂包括影 响加压素受体或雌激素相关受体β信号转导或受加压素受体或雌激素相关受体β控制的 下游功能（例如水通道蛋白功能）的化合物。加压素受体或雌激素相关受体β调节剂包 括增强和/或降低加压素受体或雌激素相关受体β功能的化合物，包括拮抗剂、抑制剂、激 动剂、部分激动剂和诸如此类。
[0118] "神经元和/或耳毛细胞调节剂"与"耳感觉细胞调节剂"是同义词。其包括促进 神经元和/或耳毛细胞生长和/或再生的药剂、和破坏神经元和/或耳毛细胞的药剂。
[0119] 本文所用术语"抗微生物剂"是指抑制微生物生长、增殖或繁殖或杀灭微生物的化 合物。适宜"抗微生物剂"是抗细菌剂（对细菌有效）、抗病毒剂（对病毒有效）、抗真菌剂 (对真菌有效）、抗原生动物剂（对原生动物有效）和/或针对任一类微生物寄生虫的抗寄 生虫剂。"抗微生物剂"可通过针对微生物的任何适宜机制来作用，包括毒性或细胞生长抑 制性。
[0120] 词组"抗微生物小分子"是指分子量相对较低（例如分子量低于1000)的抗微生物 化合物，其可有效治疗耳部病症，特别是由病原体微生物引起的耳部病症，并且适合用于本 文所揭示的调配物中。适宜"抗微生物小分子"包括抗细菌、抗病毒、抗真菌、抗原生动物、 和抗寄生虫小分子。
[0121] "自由基的调节剂"与"自由基调节剂"是同义词。其是指调节自由基（尤其活性 氧自由基）的广生和/或自由基引起的损伤的药剂。
[0122] 本文所用术语"离子通道调节剂（ion channel modulating agent、modulator of ion channels或ion channel modulator)"是作为同义词来使用并且不界定功效程度。离 子通道调节剂还包括调节流体内稳态蛋白（包括加压素和雌激素相关受体β蛋白）的表 达或转录后处理的化合物。另外，加压素受体或雌激素相关受体β调节剂包括影响加压素 受体或雌激素相关受体β信号转导或受加压素受体或雌激素相关受体β控制的下游功能 (例如水通道蛋白功能）的化合物。加压素受体或雌激素相关受体β调节剂包括增强和/ 或降低加压素受体或雌激素相关受体β功能的化合物，包括拮抗剂、抑制剂、激动剂、部分 激动剂和诸如此类。
[0123] 本文所用术语"耳用药剂"或"耳部结构调节剂"或"耳用治疗剂"或"耳用活性剂" 或"活性剂"是指可有效治疗耳部病症（例如中耳炎、耳硬化、耳部自身免疫性疾病和耳癌） 并且适用于本文所揭示调配物中的化合物。"耳用药剂"或"耳部结构调节剂"或"耳用治疗 齐Γ或"耳用活性剂"或"活性剂"包括（但不限于）具有以下作用的化合物：激动剂、部分 激动剂、拮抗剂、部分拮抗剂、反相激动剂、竞争性拮抗剂、中性拮抗剂、正构拮抗剂、变构拮 抗剂、或耳部结构调节祀的正向变构调节剂、或其组合。
[0124] "平衡障碍"包括使个体感到不平稳或产生移动感的病症、疾病或病况，此定义中 包括头昏、眩晕、平衡不稳和晕厥前期。可归类为平衡障碍的疾病包括（但不限于）拉姆齐 亨特综合症（Ramsay Hunt' s Syndrome)、梅尼埃病、登陆困难症（mal de debarquement)、 良性发作性位置性眩晕、和迷路炎。
[0125] "CNS 调节剂（CNS modulator 和 CNS modulating agent) "是同义词。其是指可降 低、减小、部分抑制、完全抑制、改善、拮抗、激发、刺激或提高CNS活性的药剂。例如，其可通 过（例如）提高GABA受体的敏感性来提高GABA的活性，或其可改变神经元中的去极化。
[0126] "局部麻醉药"意指可引发感觉可逆性丧失和/或伤害感受丧失的物质。这些 物质通常通过降低可兴奋膜（例如神经元）去极化和复极化的速率来发挥作用。在非限 制性实例中，局部麻醉药包括利多卡因（Iidocaine)、苯佐卡因（benzocaine)、丙胺卡因 (prilocaine)、和丁卡因（tetracaine) 〇
[0127] "GABAa受体调节剂（Modulator of the GABA A receptor) "、"GABA 受体调节剂 (modulator of the GABA receptor)，'、"GABAa 受体调节剂（GABAa receptor modulator)" 和"GABA受体调节剂（GABA receptor modulator)"是同义词。其是指可通过（例如）提 高GABA受体对GABA的敏感性来调节GABA神经递质活性的物质。
[0128] 本文所用术语"细胞毒性剂"是指具有细胞毒性（即针对细胞的毒性）的化合物， 其可有效治疗耳部病症（例如耳部自身免疫性疾病和耳癌）并且适用于本文所揭示调配物 中。
[0129] 词组"细胞毒性小分子"是指具有相对较低分子量（例如分子量低于1000、或低于 600-700、或介于300-700之间）的细胞毒性化合物，其可有效治疗耳部病症（例如耳部自 身免疫性疾病和耳癌）并且适用于本文所揭示调配物中。适宜的"细胞毒性小分子"包括 氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺（thalidomide)，以及氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺的 代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物。在某些实施例中，优选细胞毒性小分子是细 胞毒性剂的医药活性代谢物。例如，在环磷酰胺情况下，优选代谢物是环磷酰胺的医药活性 代谢物，包括（但不限于）4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥、和其组合。
[0130] "抗氧化剂"是耳用医药可接受的抗氧化剂，并且包括（例如）丁羟甲苯（BHT)、抗 坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，抗氧化剂根据需要增强化 学稳定性。抗氧化剂还用于抵抗某些治疗剂的耳毒性效应，包括与本文所揭示耳用药剂组 合使用的药剂。
[0131] "内耳（Auris interna) "是指内耳（inner ear)，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳 蜗与中耳的圆窗。
[0132] "内耳生物利用度"或"中耳生物利用度"是指本文所揭示化合物的投与剂量分别 在所研究动物或人类的内耳或中耳中的可用百分比。
[0133] "中耳（Auris media) "是指中耳（middle ear)，包括鼓室腔、听小骨和连接中耳与 内耳的卵圆窗。
[0134] "血浆浓度"是指本文所提供化合物在个体血液的血浆组份中的浓度。
[0135] "内耳生物利用度"是指本文所揭示化合物的投与剂量在所研究动物或人类的内 耳中的可用百分比。
[0136] 本文所用术语"耳可接受渗透促进剂"对于调配物、组合物或成份来说是指可降低 屏障抵抗的特性。
[0137] "载剂材料"是与耳用药剂、中耳、内耳和耳可接受医药调配物的释放曲线特性相 容的赋形剂。所述载剂材料包括（例如）粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增 溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂和诸如此类。"耳用医药相容性载剂材料"包括（但不 限于）阿拉伯胶、明胶、二氧化硅胶体、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚 乙烯吡咯烷酮（PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、 氯化钠、磷酸三钙、磷酸二甲、纤维素和纤维素偶联物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘 油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、和诸如此类。
[0138] 术语"稀释剂"是用于在递送前稀释耳用药剂并且与中耳和/或内耳相容的化学 化合物。
[0139] "分散剂"和/或"粘度调节剂"和/或"增稠剂"是控制耳用药剂在液体介质中的扩 散和同质性的材料。扩散促进剂/分散剂的实例包括（但不限于）亲水性聚合物、电解质、 吐温(Tween)?60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮（PVP ;商品名为聚烯吡酮（Plasdone)?)、 和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素（例如HPC、HFC-SL、和HPC-L)、羟丙基 甲基纤维素（例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、和HPMC K100M)、羧甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸 酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯（HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯 醇（PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物（S630)、4-(1，1，3, 3-四甲基丁基）-苯酚 与环氧乙烷和甲醛的聚合物（也称作泰洛沙伯（tyloxapol))、泊洛沙姆（例如普流尼克 (Pluronic) F68?、F88?、和F108?，其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物）；和泊洛沙 胺（poloxamine)(例如季酮酸（Tetronic) 908?，也称作泊洛沙胺908?，其为通过将环氧 丙烷和环氧乙烷依序加成至乙二胺来衍生的四功能嵌段共聚物（BASF公司，帕西帕尼，纽 泽西州））、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯 烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物（S-630)、聚乙二醇（例如聚乙二醇的分子 量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤 维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、树胶（例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶（guar gum)、黄原胶 (包括黄胞胶）、糖、纤维质（例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠）、聚山梨 醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙氧基化山梨醇酐单月桂酸酯、聚维 酮（povidone)、卡波姆（carbomer)、聚乙烯醇（PVA)、藻酸盐、壳聚糖和其组合。诸如纤维素 或三乙基纤维素等增塑剂也可用作分散剂。可用于本文所揭示耳用药剂的脂质体分散液和 自乳化分散液中的可选分散剂是二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、来自蛋类的天然磷脂酰胆碱、来 自蛋类的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蘧酸异丙酯。
[0140] "药物吸收"或"吸收"是指耳用药剂自局部投与位点（仅举例来说，内耳的圆窗 膜）穿过屏障（圆窗膜，如下文所述）进入内耳或内耳结构的移动过程。本文所用的术语 "共投与"或类似术语意欲涵盖向单一患者投与耳用药剂，并且意欲包括通过相同或不同投 与途经或在相同或不同时间投与多种耳用药剂的治疗方案。
[0141] 本文所用的术语"有效量"或"治疗有效量"是指所投与耳用药剂预计足以使所治 疗疾病或病况的一或多种症状减轻至一定程度的量。例如，投与本文所揭示耳用药剂的结 果是降低和/或缓解AIED的体征、症状或病因。例如，"有效量"对于治疗性应用来说是包括 本文所揭示调配物在内的耳用药剂使疾病症状减少或改善而无过度不良副作用所需的量。 术语"治疗有效量"包括（例如）预防有效量。本文所揭示耳用药剂组合物的"有效量"是 可有效达成期望药理学效果或治疗性改善而无过度不良副作用的量。应理解，在一些实施 例中，不同个体的"有效量"或"治疗有效量"因以下因素的差异而有所不同：所投与化合物 的代谢、个体的年龄、体重、一般状况、所治疗病况、所治疗病况的严重度、和处方医师的判 断。同样应理解，延长释放投药模式中的"有效量"与即刻释放投药模式中的"有效量"可 在药物代谢动力学和药效学方面有所不同。
[0142] 术语"增强（enhance或enhancing) "是指提高耳用药剂期望效应的效能或延长其 持续时间，或减少任何不良症状。例如，在提及增强本文所揭示耳用药剂的效应时，术语"增 强"是指提高或延长与本文所揭示耳用药剂组合使用的其它治疗剂的效应（效能或持续时 间）的能力。本文所用"增强有效量"是指耳用药剂或其它治疗剂足以增强期望系统中另 一治疗剂或耳用药剂的效应的量。当用于患者时，可有效达成此应用的量可取决于疾病、病 症或病况的严重度和病程、先前疗法、患者的健康状况和药物反应、以及治疗医师的判断。
[0143] 术语"渗透促进剂"是指可降低屏障抵抗（例如圆窗膜、BLB或诸如此类的屏障抵 抗）的药剂。
[0144] 术语"抑制"包括在必须接受治疗的患者中预防、减缓、或逆转病况（例如AIED)的 发展或病况的进展。
[0145] 术语"试剂盒"与"制品"是作为同义词来使用。
[0146] 术语"调节"包括与靶（例如本文所揭示TNF-α因子、TNF-α的活性、或其它可改 变TNF-α活性的直接或间接靶）的相互作用，包括（仅举例来说）抑制TNF-α的活性，或 限制TNF-α的活性。
[0147] "药效学"是指在中耳和/或内耳内的期望位点决定相对于药物浓度观察到的生物 反应的因素。
[0148] "药物代谢动力学"是指在中耳和/或内耳内的期望位点决定达到和维持适宜药物 浓度的因素。
[0149] 在预防性应用中，将含有本文所述耳用药剂的组合物投与易患或具有罹患特 定疾病、病症或病况（例如AIED)的风险的患者、或患有与AIED相关的疾病的患者，包 括（仅举例来说）强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮（SLE)、修格连氏综合症（Sjdgren's Syndrome)、寇甘氏病（Cogan' s disease)、溃瘍性结肠炎、韦格纳肉芽肿病（Wegener' s granulomatosis)、炎性肠病、类风湿性关节炎、硬皮病和贝切特氏病（Behcet's disease)。 所述量定义为"预防有效量或剂量"。在此应用中，确切量也取决于患者的健康状态、体重、 和诸如此类。
[0150] "前药"是指可在体内转化为母体药物的耳用药剂。在某些实施例中，前药通过一 或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物、医药或治疗活性形式。为产生前药，对医药活 性化合物进行修饰，从而使得活性化合物可在体内投与后再生。在一实施例中，前药设计为 可改变药物的代谢稳定性或转运特征，可掩盖副作用或毒性，或可改变药物的其它特征或 特性。在一些实施例中，本文所提供的化合物衍生成适宜前药。
[0151] "增溶剂"是指诸如以下等耳可接受化合物：三醋汀、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛 酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素 E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟 乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、 胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖原质、乙二醇单乙基醚:(transcutol)?、丙二醇、和二甲 基异山梨醇酯和诸如此类。
[0152] "稳定剂"是指与中耳和/或内耳环境相容的化合物，例如任何抗氧化剂、缓冲剂、 酸、防腐剂和诸如此类。稳定剂包括（但不限于）具有以下任一作用的药剂：（1)提高赋形 剂与容器或递送系统（包括注射器或玻璃瓶）的相容性，（2)提高组合物中组份的稳定性， 或（3)提高调配物的稳定性。
[0153] 本文所用"稳态"是指如下状态：投与中耳和/或内耳的药物量等于在一个投药间 隔内清除的药物量，从而使靶定结构内的药物暴露处于坪水平或恒定水平。
[0154] 本文所用术语"个体"用于意指动物、优选地哺乳动物，包括人类或非人类。术语 患者与个体可互换使用。
[0155] "表面活性剂"是指耳可接受化合物，例如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或 80、三醋汀、维生素 E TPGS、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱（c8-cl8)、磷脂酰乙醇胺（c8-cl8)、 磷酯酰甘油（c8-cl8)、山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛 沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物（例如普流尼克％ (BASF)) 和诸如此类。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯 (60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇（octoxynol) 10、辛苯昔 醇40。在一些实施例中，包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。
[0156] 本文所用术语"治疗（treat、treating或treatment) "包括缓解、减轻或改善疾 病或病况（例如AIED)的症状、预防额外症状、改善或预防症状的潜在代谢病因、抑制疾病 或病况，例如，阻止疾病或病况发展、减轻疾病或病况、使疾病或病况消退、减轻疾病或病况 引起的病状，或以预防性和/或治疗性方式控制或终止疾病或病况的症状。
[0157] 耳的解剖结构
[0158] 耳既是检测声音的感觉器官也是维持平衡和体位的器官。一般将耳分为三部分： 外耳、中耳和内耳（inner ear)(或内耳（auris interna))。如图4所示，夕卜耳是器官的外 部，并且是由耳廓（外耳（auricle))、耳道（外耳道）和鼓膜面向耳外的部分（也称作耳鼓 膜）组成。耳廓是外耳位于头侧面的可见肉质部分，其收集声波并将声波引导向耳道。因 此，外耳的功能部分在于收集声波并将其引导向鼓膜和中耳。
[0159]
[0160] 中耳是位于鼓膜后称作鼓室腔的含气腔。鼓膜也称作耳鼓膜，是分隔外耳与中耳 的薄膜。中耳位于颞骨内，并且在此空间内包括三块听骨（听小骨）：锤骨、砧骨和镫骨。各 听小骨是通过小韧带连接在一起，从而形成跨越鼓室腔空间的桥。锤骨的一端附接至鼓膜 上，其前端连接至砧骨，砧骨又连接至镫骨。镫骨附接至卵圆窗上，卵圆窗是位于鼓室腔内 的两个窗之一。称作环状韧带的纤维组织层将镫骨连接至卵圆窗。来自外耳的声波首先引 起鼓膜振动。振动通过听小骨和卵圆窗传递至耳蜗，其将运动转移至内耳液中。因此，听小 骨的排列可在鼓膜与充满流体的内耳的卵圆窗之间提供机械连接，其中将声音转换并转导 至内耳中以进行进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗硬化、僵硬或丧失移动性都会导致听力 损失，例如耳硬化、或镫骨僵硬。
[0161] 鼓室腔还通过咽鼓管连接至咽喉。咽鼓管使得能平衡外部空气与中耳腔之间的压 力。圆窗是内耳的组件但也可自鼓室腔内到达，其通向内耳中的耳蜗。圆窗覆盖有由三个 层组成的膜：外层或粘膜层、中间层或纤维层、以及内膜，内膜与耳蜗液直接沟通。因此，圆 窗通过内膜与内耳直接沟通。
[0162] 卵圆窗和圆窗中的运动相互关联，即在镫骨将运动自鼓膜传递至卵圆窗而使其相 对于内耳液向内运动时，圆窗相应地推出并远离耳蜗液。此圆窗运动使得耳蜗内的流体发 生运动，其最终又导致耳蜗内毛细胞运动，从而使得可转导听觉信号。圆窗的硬化和僵硬会 因缺少在耳蜗液中运动的能力而导致听力损失。近期研究集中在将机械传感器植入圆窗 上，其绕过通过卵圆窗的正常传导途径并向耳蜗室中提供放大的输入。
[0163] 听觉信号转导发生在内耳中。充满流体的内耳（inner ear)或内耳（auris interna)是由两个主要组件组成：耳蜗和前庭器官。
[0164] 耳蜗是内耳中与听力相关的部分。耳蜗是逐渐变细的管状结构，其盘绕成类似蜗 牛的形状。可将耳蜗内侧分为三个区域，并通过前庭膜和基底膜的位置来进一步界定。前 庭阶位于前庭膜上方，其自卵圆窗延伸至蜗顶并且含有外淋巴液，即钾含量低且钠含量高 的水性液体。基底膜界定鼓阶区域，其自蜗顶延伸至圆窗并且也含有外淋巴。基底膜含有 数千条硬质纤维，其长度自圆窗至蜗顶逐渐延长。基底膜的纤维在被声音活化时振动。耳 蜗管位于前庭阶与鼓阶之间，其以封闭囊形式终于蜗顶。耳蜗管含有内淋巴液，其与脑脊髓 液类似并且富含钾。
[0165] 科尔蒂器（Organ of Corti)是听力感觉器官，其位于基底膜上并向上延伸至耳蜗 管中。科尔蒂器含有毛细胞，所述毛细胞具有自其自由表面延伸的毛发样突起，并接触称作 顶盖膜的凝胶状表面。尽管毛细胞不具有轴突，但其被感觉神经纤维包围而形成前庭耳蜗 神经（脑神经VIII)的蜗支。
[0166] 如上所述，卵圆窗也称作卵形窗，其与镫骨沟通以中继传递自鼓膜振动的声波。转 移至卵圆窗的振动通过外淋巴和前庭阶/鼓阶提高充满流体的耳蜗内的压力，继而使圆窗 上的膜相应地扩张。协调一致的卵圆窗向内按压/圆窗向外扩张使得耳蜗内的流体运动但 不引起耳蜗内压改变。然而，在振动通过外淋巴在前庭阶中传递时，其在前庭膜中产生相应 的振荡。这些相应的振荡通过耳蜗管中的内淋巴传递，并转移至基底膜。在基底膜振荡或 上下运动时，科尔蒂器与其一起运动。随后科尔蒂器中的毛细胞受体相对于顶盖膜运动， 导致顶盖膜发生机械变形。此机械变形引发神经冲动，其通过前庭耳蜗神经传递至中枢神 经系统，从而以机械方式将所接收的声波转变为信号，随后由中枢神经系统进行处理。
[0167] 内耳部分位于骨迷路或骨性迷路中，即颅骨的颞骨中的一系列复杂通道。前庭器 官是平衡器官并由三个半规管和前庭组成。三个半规管相对于彼此的排列应使得可通过半 规管中的流体运动和感觉器官（称作壶腹嵴）的后续信号处理来检测头部沿空间中三个正 交平面的运动。壶腹嵴含有毛细胞和支持细胞，并且覆盖有称作壶腹帽的半球形凝胶状物 质。毛细胞的毛包埋于壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即旋转或成角运动的平衡。
[0168] 在头部快速转动时，半规管与头部一起运动，但位于膜性半规管中的内淋巴液倾 向于保持静止。内淋巴液推动壶腹帽，使其向一侧倾斜。在壶腹帽倾斜时，其使壶腹嵴中毛 细胞上的一些毛弯曲，从而触发感觉冲动。由于各半规管位于不同平面中，因此各半规管相 应的壶腹嵴对同一头部运动有不同反应。此产生镶嵌式冲动，其传递至前庭耳蜗神经前庭 支上的中枢神经系统中。中枢神经系统翻译此信息并引发适宜反应以维持平衡。在中枢神 经系统中小脑具有重要作用，其调介平衡感和均衡状态。
[0169] 前庭是内耳的中心部分并且含有载有毛细胞的机械感受器，其确定静态平衡或头 部相对于重力的位置。静态平衡在头部不活动或沿直线运动时起作用。将前庭中的膜性迷 路分为两个囊样结构，即椭圆囊和球囊。各结构继而含有称作听斑的较小结构，其负责维 持静态平衡。听斑是由感觉毛细胞组成，其包埋于覆盖听斑的凝胶状物质中（与壶腹帽类 似）。称作耳石的碳酸钙颗粒包埋于凝胶层表面上。
[0170] 在头部位于直立位置时，毛沿听斑伸直。在头部倾斜时，凝胶状物质和耳石相应地 倾斜，从而使听斑中毛细胞上的一些毛弯曲。此弯曲活动引发信号冲动，其通过前庭耳蜗神 经前庭支传递至中枢神经系统，中枢神经系统继而将运动冲动中继传递至适宜肌肉以维持 平衡。
[0171] 可首先将药物调配物置于中耳或内耳中（包括耳蜗和前庭迷路）：一个选择是使 用注射器/针或泵穿过鼓膜（耳鼓膜）注射调配物。对于耳蜗和前庭迷路递送，一个选择 是穿过圆窗膜递送活性成份，或甚至通过微注射将其直接递送至内耳中（也称作耳蜗微灌 注）。
[0172] 动物模型和人类临床试验
[0173] 目前尚未批准可投与人类的鼓室内治疗药物。在一些情形下，由于缺少适合的内 耳疾病动物模型而阻碍了人用鼓室内治疗药物的研发。
[0174] 在一些情形下，使用内耳疾病的动物模型来测试本文所述调配物的功效并不能精 确预测所述调配物在人体中的功效。内耳疾病的啮齿动物模型（例如荷兰猪的内耳疾病模 型）不适合在人体中进行体形变化缩放（allometric scaling),因为哨齿动物中耳和内耳 的构造在解剖学上有所不同。荷兰猪的中耳（或大泡（bulla))是含有全部耳蜗的腔；耳蜗 通过底回锚定至大泡，蜗顶位于腔内。相反，人类耳蜗埋入颞骨中并且仅能通过圆窗到达 人类耳蜗。在一些情形下，从药物代谢动力学角度来看，在荷兰猪中进行的使调配物过充满 大泡和/或向鼓室的前四分体、或更一般来说远离圆窗龛注射调配物的研究表明，因药物 通过蜗顶扩散而达成高外淋巴暴露。此情况在人体中不可能出现，因为人类耳蜗埋入颞骨 中并且因此仅能沿着和/或通过圆窗或卵形/卵圆窗到达耳蜗。此外，荷兰猪的听小骨链 与圆窗相邻。在一些情形下，在荷兰猪耳中听小骨链的位置与圆窗相邻，此在使用荷兰猪的 实验中对ABR阈值有不利影响。相反，人耳的解剖学结构与啮齿动物耳不同；听小骨链和/ 或镫骨在解剖上远离圆窗。在某些情形下，经鼓室内注入人耳的耳用调配物不与镫骨接触 并且对ABR阈值无不利影响。因此，在某些情形下，内耳疾病的动物模型在人类临床试验中 预测功效的可靠性受限于人耳与动物耳之间的解剖学差异。
[0175] 在一些情形下，内耳疾病的荷兰猪动物模型通过钻至大泡（即围绕耳蜗骨的腔） 中的孔来注射。在一些情形下，大泡程序引发局部炎症反应并使流体在大泡腔内快速积累， 此病状会持续若干天。在一些情形下，采用大泡注射法时观察到的大体积流体在大泡中的 积累（占总大泡体积的约1/3-1/2)会快速侵蚀注入的任何耳用调配物，主要是稀释调配物 并使调配物（例如凝胶调配物）复原为液体而通过咽鼓管排出。例如，包含泊洛沙姆的凝 胶调配物在浓度低于12-14%时不会形成凝胶，并且在浓度低于15%并且温度高于37°C时 会发生胶凝。在一些情况下，荷兰猪模型在测试投与人类的耳用调配物的功效时因为凝胶 自荷兰猪的大泡隔室中加速清除而实用性有限。例如，在一些情形下，17%普流尼克F-127 凝胶注射物在不到2天内即自荷兰猪大泡中清除。
[0176] 在一些情形下，内耳疾病的荷兰猪动物模型通过鼓膜注射。在某些情形下，在荷兰 猪中，鼓室内注射在任一评估时间点（最多10天）都与流体积累无关。在一些情形下，通 过鼓室途径注射本文所述耳用调配物（例如凝胶调配物）使得调配物（例如凝胶）在荷兰 猪内耳中最多可以可检测量保持至少5天。
[0177] 在一些情形下，采用鼓室内注射的动物模型（例如内耳疾病的荷兰猪模型）受限 于可通过鼓室途径注射的体积。在荷兰猪中，圆窗龛和圆窗膜正对鼓膜位于后上四分体中。 在某些情形下，在250-350g荷兰猪中此四分体内可注入约50mL。在一些情形下，在后下四 分体中可注入较大体积（最多70mL);然而大部分凝胶向圆窗移动。在一些情况下，在前四 分体中注入较大体积（100-120mcl)，但此活动会填满大泡腔并促使药物转移穿过耳蜗的顶 部部分（由于啮齿动物中耳蜗的骨结构较薄）。在某些动物模型中，在这些四分体的任一者 中注入较大体积都会导致鼓膜穿孔，而使凝胶出现在外耳道中。在一些情形下，注入体积对 听力阈值具有一定影响（通过ABR来测量）。例如，在荷兰猪耳中，最多50mL的鼓室内注 射体积不会使听力阈值发生任何变化；但90和120ml的体积会在1天内使ABR阈值改变。 在一些情形下，人耳与动物耳的解剖学差异以及实验结果的差异性会使动物测试数据在用 于后续人类临床试验时预测价值较低。另外，内耳疾病的动物模型中所用的侵入性程序在 临床环境中不适用。
[0178] 耳用调配物的可视化
[0179] 本文提供耳用调配物，其包含染料（例如锥虫蓝（Trypan blue)染料、伊文思蓝 (Evans blue)染料）或其它示踪剂化合物。在一些情形下，在本文所述耳用调配物中添加 耳相容性染料有助于所投与任何调配物在耳中的可视化（例如啮齿动物耳和/或人耳）。 在某些实施例中，包含染料或其它示踪剂化合物的耳用组合物使得不需要以当前用于动物 模型的侵入性程序来监测药物在内淋巴和/或外淋巴中的浓度。
[0180] 在一些情形下，鼓室内注射要求专科医师并且需要将调配物递送至耳中的特定位 点以使所递送药物的效率最大化。在某些情形下，用于本文所述任何调配物的可视化技术 都容许使投药位点（例如圆窗）可视化，从而使得可将药物施加在正确位置。在一些情形 下，包含染料的调配物容许在将调配物投与耳中（例如人耳）期间使所述调配物可视化，从 而确保可将药物递送至既定位点，并且避免因调配物错误定位而产生的任何并发症。引入 染料有助于促进在施加时使凝胶可视化，以及在投与后不进行进一步干预即可目视检查凝 胶位置的能力，此相对于在动物模型和/或人类试验中测试鼓室内治疗药物的现有方法是 一大进步。在一些实施例中，与本文所述耳用组合物相容的染料包括伊文思蓝（例如占耳 用调配物总重量的0. 5% )、亚甲蓝（Methylene blue)(例如占耳用调配物总重量的1% )、 异舒泛蓝（Isosulfan blue)(例如占耳用调配物总重量的1% )、锥虫蓝（例如占耳用调 配物总重量的〇· 15% )、和/或π引哚花青绿（indocyanine green)(例如25mg/瓶）。本发 明也涵盖与以下染料一起使用本文所述任一耳用调配物：其它常用染料（例如FD&C红40、 FD&C红3、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3)、荧光染料（例如异硫氰 酸荧光素、罗丹明（rhodamine)、阿莱克斯荧光剂（Alexa Fluor)、德莱特荧光剂（DyLight Fluors))和/或在结合诸如MRI、CAT扫描、PET扫描或诸如此类等非侵入性成像技术时可 见的染料（例如钆基MRI染料、碘基染料、钡基染料或诸如此类）。与本文所述任一调配物 相容的其它染料列示于西格玛-奥德里奇（Sigma-Aldrich)的染料目录中（其所述揭示内 容以引用方式并入本文中）。在一些实施例中，染料在本文所述任一耳用调配物中的浓度以 本文所述任一调配物的总重量和/或总体积计低于2%，低于1. 5%、低于1 %、低于0. 5%、 低于0.25%、低于0· 1%、或低于lOOppm。
[0181] 在所述包含染料的耳相容性调配物的某些实施例中，使包含染料的受控释放耳用 调配物在耳中可视化的能力符合适用于研发适于人类应用的鼓室内耳用组合物的适宜测 试方法的长期需要。在所述包含染料的耳相容性调配物的某些实施例中，使包含染料的受 控释放耳用调配物可视化的能力使得可在人类临床试验中测试本文所述任一耳用调配物。
[0182] 耳病
[0183] 本文所述调配物适合于治疗和/或预防与中耳和内耳（包括耳蜗）有关的疾病或 病况，包括眩晕、耳鸣、听力损失、耳硬化、平衡障碍、和梅尼埃病（内淋巴积液）。
[0184] 本文所述调配物可降低、逆转和/或改善耳部病症（例如内耳病症）的症状，所述 病症包括（但不限于）听力损失、眼震、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。这些病症可 具有多种病因，例如感染、损伤、炎症、肿瘤和对药物或其它化学药剂的不良反应。
[0185] 梅尼埃病
[0186] 梅尼埃病是特发性病况，其特征在于突然发作的眩晕、恶心和呕吐，其可持续3至 24小时并且可逐渐减退。所述疾病始终伴随有进行性听力损失、耳鸣和耳内压力感。梅尼 埃病的病因可能与内耳液内稳态不平衡有关，包括内耳液产生的增加或再吸收的降低。
[0187] 梅尼埃病相关症状的病因可能是内耳液内稳态不平衡，包括内耳液产生的增加或 再吸收的降低。
[0188] 尽管尚未了解梅尼埃病的病因，但某些证据表明所述疾病具有病毒性病因。具体 来说，对梅尼埃病患者颞骨的组织病理学分析显示病毒性神经节炎。同样，已在梅尼埃病患 者的神经节中观察到，病毒DNA的比率高于健康患者。奥利维拉（Oliveira)等人，耳鼻喉学 (ORL) (2008)70:42-51。根据这些研究，实施鼓室内注射抗病毒剂更昔洛韦（ganciclovir) 的先导性研究，从而使患有梅尼埃病的患者得到改善。盖约特（Guyot)等人，耳鼻喉学 (2008)70:21-27。因此，本文所揭示受控释放调配物包含抗病毒剂，例如更昔洛韦、阿昔洛 韦（acyclovir)、泛维尔（famovir)、和纟颜更昔洛韦（valgancyclovir)，将其投与至耳中以 局部治疗梅尼埃病。
[0189] 近期对内耳中加压素（VP)介导的水通道蛋白2(AQP2)系统的研究表明，VP在诱 导内淋巴产生中具有一定作用，由此提高前庭和耳蜗结构中的压力。（武田（Takeda)等人， 听力研究（Hearing Res.) (2006)218:89-97)。人们发现在内淋巴积液（梅尼埃病）情况下 VP水平出现上调，并且发现在荷兰猪中慢性投与VP可引发内淋巴积液。用VP拮抗剂治疗 包括将0PC-31260 (V2-R的竞争性拮抗剂）输注至鼓阶中，从而使梅尼埃病症状显著降低。 (武田等人，听力研究，（2003) 182:9-18)。其它VP拮抗剂包括WAY-140288、CL-385004、托 伐普坦（tolvaptan)、考尼伐坦（conivaptan)、SR 121463A 和 VPA 985(桑吉（Sanghi)等 人，欧洲心脏病杂志（Eur. Heart. J.) (2005)26:538-543 ;帕姆（Palm)等人，肾脏病透析与 移植（Nephrol. Dial Transplant) (1999) 14:2559-2562)。
[0190] 其它研究表明雌激素相关受体β /NR3B2(ERR/Nr3b2)在调节前庭/耳蜗器官中的 内淋巴产生中具有一定作用，并由此调节其中的压力。（陈（Chen)等人，细胞发育（Dev. Cell.) (2007) 13 ;325-337)。小鼠中的剔除研究证实，Nr3b2基因的蛋白质产物在调节内淋 巴液的产生中具有一定作用。业内已将Nr3b2的表达分别定位于耳蜗中分泌内淋巴的血管 纹边缘细胞和前庭器官的前庭暗细胞中。此外，Nr3b2基因的条件性剔除导致耳聋和内淋 巴液体积减小。用针对ERR/Nr3b2的拮抗剂治疗可有助于减小内淋巴体积，并由此改变内 耳结构中的压力。
[0191] 其它治疗旨在处理当前症状和预防复发。业内一直提倡低钠饮食，以及不使 用咖啡因、酒精、和烟草。可暂时减轻眩晕发作的药物包括抗组胺药（包括美克洛嗪 (meclizine)(氯苯甲嗪（Antivert)、盐酸美克洛嗪（Bonine)、都拉麻明（Dramamine)、 茶明奈特（Driminate))和其它抗组胺药）、和中枢神经系统药（包括巴比妥酸盐 (barbiturate)和 / 或苯二氮卓（benzodiazepine),包括劳拉西泮（Iorazepam)或地 西泮（diazepam))。可用于减轻症状的其它药物实例包括毒蕈碱拮抗剂，包括东莨菪碱 (scopolamine)。可通过含有抗紧张剂的栓剂来减轻恶心和呕吐，所述抗紧张剂包括吩噻嗪 (phenothiazine)药剂丙氯拉嗪（prochlorperazine)(甲哌氯丙嗪（Compazine)、普鲁氯哌 嗪（Buccastem)、马来酸甲哌氯丙嗪（Stemetil)和普鲁氯嗪（Phenotil))。
[0192] 业内也已使用手术程序来减轻梅尼埃病的症状，包括破坏前庭功能以减轻眩晕症 状。这些程序旨在降低内耳中的流体压力和/或破坏内耳的平衡功能。内淋巴分流术程序 可减轻流体压力，在内耳中实施此程序以减轻前庭功能障碍的症状。也可采用割断前庭神 经的方法，从而可在保留听力的同时控制眩晕。
[0193] 破坏前庭功能以治疗严重梅尼埃病的另一方法是在鼓室内施加可破坏前庭系统 中感觉毛细胞功能的药剂，由此根除内耳平衡功能。在所述程序中使用各种抗微生物剂，包 括氨基葡糖苷，例如庆大霉素（gentamicin)和链霉素（streptomycin)。可使用小针头、具 有或不具有吸芯的鼓膜造孔插管、或手术导管穿过鼓膜注射这些药剂。使用各种投药方案 来投与抗微生物剂，包括低剂量方法，其中经较长时间投与较少药剂（例如每次注射之间 间隔一个月）；和高剂量方法，其中经较短时间投与较多药剂（例如每周投与）。尽管高剂 量方法通常更有效，但其风险更大，因为其可能会导致听力损失。
[0194] 因此，本文所揭示调配物也可用于投与抗微生物剂（例如庆大霉素和链霉素）使 前庭器官失能来治疗梅尼埃病。使用本文所揭示调配物来维持活性剂在鼓膜内的稳定释 放，从而使得不需要多次注射或插入鼓膜造孔插管。另外，通过将活性剂保持在前庭系统 中，也可使用本文所揭示调配物来投与较高剂量的抗微生物剂并降低听力损失的风险。
[0195] 梅尼埃氏综合症（Meniere，s Syndrome)
[0196] 梅尼埃氏综合症表现与梅尼埃病类似的症状，其可归因于另一种疾病过程的继发 性发作，例如由于梅毒感染所致的甲状腺疾病或内耳炎症。因此，梅尼埃氏综合症是干扰内 淋巴正常产生或再吸收的各种过程的继发效应，包括内分泌异常、电解质失衡、自身免疫性 功能障碍、药疗、感染（例如寄生虫感染）或高脂血症。对患有梅尼埃氏综合症的患者的治 疗类似于梅尼埃病。
[0197] 感觉神经性听力损失
[0198] 感觉神经性听力损失是一类因前庭耳蜗神经（也称作脑神经VIII)或内耳感觉细 胞缺陷（先天性和获得性）所致的听力损失。大部分内耳缺陷是耳毛细胞的缺陷。
[0199] 可引发感觉神经性听力损失的先天性缺陷的实例为耳蜗发育不良、染色体缺陷和 先天性胆脂瘤。在非限制性实例中，炎症性疾病（例如化脓性迷路炎、脑膜炎、流行性腮腺 炎、麻疹、病毒性梅毒、和自身免疫性病症）、梅尼埃病、暴露于耳毒性药物（例如氨基葡糖 苷、髓袢利尿剂、抗代谢物、水杨酸盐、和顺钼）、物理创伤、老年聋、和声创伤（长时间暴露 于超过90dB的声音中）都可导致获得性感觉神经性听力损失。
[0200] 如果导致感觉神经性听力损失的缺陷是听觉通路缺陷，则将此感觉神经性听力损 失称作中枢性听力损失。如果导致感觉神经性听力损失的缺陷是听觉通路缺陷，则将此感 觉神经性听力损失称作皮质性耳聋。
[0201] 在一些情形下，在内耳组件或随附神经组件受影响时可出现感觉神经性听力损 失，并且所述感觉神经性听力损失可含有神经性（即在脑中的听觉神经或听觉神经通路受 影响时）或感觉性部分。感觉性听力损失具有遗传性，或者是由声创伤（即极响噪声）、 病毒感染、药物诱导性疾病或梅尼埃病引发的。神经性听力损失可能是由于脑部肿瘤、 感染、或各种脑病和神经病症（例如中风）而引发的。一些遗传性疾病（例如植烷酸贮 积症（Refsum' s disease)(分支脂肪酸的缺陷性积累））也可引发导致听力损失的神经 病症。脱髓鞘病（例如特发性炎症性脱髓鞘病（包括多发性硬化症）、横贯性脊髓炎、徳 维克病（Devic' s disease)、进行性多病灶脑白质病、格林巴利综合症（Guillain-Barre syndrome)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病和抗MAG周围神经病可损伤听觉神经通路。
[0202] 突发性耳聋或感觉神经性听力损失的发病率约为5000个个体有1个发病，并且是 由病毒性或细菌性感染（例如流行性腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨细胞病毒、梅毒或传染性 单核细胞增多症）或对内耳器官的物理损伤引发的。在一些情况下，不能确定病因。耳鸣 和眩晕可能伴随有突发性耳聋，其逐渐减退。经常使用口服皮质类固醇来治疗感觉神经性 听力损失。在一些情况下，手术干预是必要的。其它治疗包括AM-101和AM-111，即在研发 对内耳耳鸣和急性感觉神经性听力损失的治疗时获得的化合物。（奥里斯医学股份有限公 司（Auris Medical AG),巴塞尔，瑞士）。
[0203] 噪声性听力损失
[0204] 噪声性听力损失（NIHL)是因暴露于过大声音或长时间暴露于较大声音中所致。 听力损失可能是由于长时间暴露于较大噪声中所致，例如较响音乐、重型设备或机械、机场 或炮击。长时间或反复地或脉冲式暴露于85分贝或大于85分贝的声音中可能会导致听力 损失。NIHL引发毛细胞和/或听觉神经损伤。毛细胞是将声能转化成传递至脑中的电信号 的小感觉细胞。脉冲声可立即导致永久性听力损失。这种听力损失伴随耳鸣一耳中或头部 中出现鸣震声、蜂鸣声、或啸声一其可随时间而减退。听力损失和耳鸣出现在一个或两个耳 中，并且耳鸣在一生中可一直持续或偶然出现。经常诊断出听力损失的永久性损伤。连续 暴露于较大噪声中也会损伤毛细胞的结构，从而导致听力损失和耳鸣，但与脉冲噪声相比， 此过程是逐渐发生的。
[0205] 在一些实施例中，耳保护剂可逆转、降低或改善NIHL。可治疗或预防NIHL的耳保 护剂的实例包括（但不限于）D-甲硫氨酸、L-甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基甲硫氨酸、甲硫氨 醇、氨磷汀（amifostine)、美司钠（mesna) (2-硫烧基乙磺酸钠）、D-甲硫氨酸与L-甲硫 氨酸的混合物、正甲硫氨酸、高甲硫氨酸、S-腺苷基-L-甲硫氨酸、二乙基二硫代氨基甲酸 酯、依布硒（ebselen) (2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3 (2H) -酮）、硫代硫酸钠、AM-Ill (细胞 渗透性JNK抑制剂（Laboratoires Auris SAS))、甲酰四氢叶酸、甲酰四氢叶酸I丐、右雷佐生 (dexrazoxane)、或其组合。
[0206] 尽管当前没有针对噪声诱导性听力损失的治疗方法，但已在实验中研发出若干种 治疗方案，包括用胰岛素样生长因子I(IGF-I)和抗氧化剂疗法来治疗，包括用α-硫辛酸 治疗。（李（Lee)等人，耳科神经学（Otol. Neurotol.) (2007)28:976-981)。
[0207] 耳鸣
[0208] 耳鸣定义为在不存在任何外部刺激的情况下感知到声音。其可连续或偶尔出现在 一个或两个耳中，并且最常表现为鸣震声。其最常用作其它疾病的诊断症状。存在两种类 型的耳鸣：他觉性耳鸣和主觉性耳鸣。前者是体内产生的任何人都能听到的声音。后者只 有受影响个体能听到。研究估计超过五千万的美国人曾有过某种形式的耳鸣。在这五千万 人中，约一千两百万人出现过严重耳鸣。
[0209] 在某些情形下，耳鸣是由耳部结构（例如静纤毛）的损伤、一或多种分子受体的功 能障碍、和/或一或多种神经通路的功能障碍所致。在某些情形下，耳鸣是由NMDA受体的 异常活性引发的兴奋性中毒所致。在某些情形下，耳鸣是由α 9和/或α 10乙酰胆碱受体 的功能障碍所致。在某些情形下，耳鸣是由前庭耳蜗神经的损伤所致。在某些实施例中，降 低神经递质的重摄取（例如增加细胞外神经递质）可治疗和/或改善耳鸣症状。在某些实 施例中，拮抗NKl受体可治疗和/或改善耳鸣症状。在某些实施例中，降低神经递质重摄取 和拮抗NKl受体可治疗和/或改善耳鸣症状。
[0210] 有若干种耳鸣治疗方法。静脉内投与利多卡因可在约60-80%患者中降低 或消除与耳鸣有关的噪声。已证实选择性神经递质重摄取抑制剂（例如去甲替林 (nortriptyline)、舍曲林（sertraline)和帕罗西汀（paroxetine))抵抗耳鸣的功效。也 可使用苯二氮卓来治疗耳鸣。
[0211] 自身免疫性内耳疾病
[0212] 自身免疫性内耳疾病（AIED)是感觉神经性听力损失的少数几种可逆病因中的一 种。其为同时出现在成人和儿童中的罕见病症，其经常涉及对内耳位听功能的双方面干扰。 AIED的病因可能是自身抗体和/或免疫细胞侵袭内耳结构，并且与其它自身免疫性病况有 关。在许多情况下，AIED在发作时不出现全身性自身免疫症状，但多达三分之一的患者也 出现全身性自身免疫疾病，例如炎性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼 疮（SLE)、修格连氏综合症、寇甘氏病、溃疡性结肠炎、韦格纳肉芽肿病和硬皮病。贝切特氏 病是多系统疾病，通常也具有位听问题。已有一些证据表明食物相关过敏是耳蜗和前庭自 身免疫的病因，但目前尚无人赞同其在所述疾病病因中的重要性。已提出AIED的分类法 (哈里斯（Harris)和基思利（Keithley) (2002)，自身免疫性内耳疾病（Autoimmune inner ear disease)，耳鼻喉头颈外科杂志（Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery)91, 18-32)。
[0213] 免疫系统通常在保护内耳免受诸如细菌和病毒等侵入性病原体侵袭时发挥 决定性作用。然而，在AIED中免疫系统自身开始损伤精细的内耳组织。业内已充分 确认，内耳完全能发动针对外来抗原的局部免疫应答（哈里斯，耳鼻喉头颈外科杂志 (1983)91,18-32)。在外来抗原进入内耳时，其首先经位于内淋巴囊中和周围的免疫活性 细胞处理。在外来抗原经这些免疫活性细胞处理后，这些细胞立刻分泌各种细胞因子来调 节内耳中的免疫应答。此细胞因子释放的一个结果是促进自体循环募集的炎症细胞流入。 这些全身性炎症细胞通过螺旋轴静脉和其支流的血细胞渗出进入耳蜗并且在其出现在体 内其它部分中时开始参与抗原摄取和脱调节（哈里斯，耳鼻喉学报（Acta Otolaryngol) (1990) 110, 357-365)。白介素 I (IL-I)在先天性（非特异性）免疫应答的调节中具有重 要作用，并且是静止T辅助细胞和B细胞的已知活化剂。T辅助细胞在经IL-I活化后产生 IL-2。IL-2的分泌导致多能性T细胞分化成帮助性、细胞毒性和抑制性T细胞亚型。IL-2 也可帮助T辅助细胞活化B淋巴细胞并且可能在内耳免疫应答的免疫调节中发挥关键作 用。早在抗原攻击后6h即已确定IL-2位于内耳的外淋巴中，并且在抗原攻击后18h达到 峰值水平。随后IL-2的外淋巴水平消散，并且在抗原攻击后120小时其不再存于外淋巴内 (哥勒迪克（Gloddek)，耳鼻喉学报·（1989) 108, 68-75)。
[0214] IL-I β与肿瘤坏死因子-a (TNF-α)二者都可在免疫应答的引发和放大中发挥 关键作用。在诸如手术创伤或声创伤等创伤存在下，螺旋韧带的纤维细胞在非特异性应答 中表达IL-I β。在抗原存在下全身性浸润细胞或内淋巴囊内所含的驻留细胞表达THF-α。 在动物模型中THF-α作为适应性（特异性）免疫应答的一部分来释放。在将抗原注入小鼠 内耳中时，表达IL-I β和TNF-α二者并且发生剧烈的免疫应答。然而，在不使内耳产生创 伤的情况下通过脑脊髓液将抗原引入内耳中时，仅表达TNF-α并且免疫应答程度最低（佐 滕（Satoh)，耳鼻喉学研究协会杂志（J. Assoc. Res. Otolaryngol) (2003)，4, 139-147)。重 要的是，隔离的耳蜗创伤也会引发最低程度的免疫应答。上述结果表明，免疫应答的非特异 性和特异性部分可在内耳中协调作用而获得最大应答。
[0215] 因此，如果耳蜗受到创伤并且注入抗原（或者如果是自身免疫疾病，患者具有针 对内耳抗原的免疫细胞），则可同时活化非特异性和特异性免疫应答。此可导致并行产生 IL-I β以及THF-α，其引发显著放大水平的炎症，从而显著损伤内耳。在动物模型中进行 的后续试验证实，免疫介导损伤中的重要步骤要求，内耳在特异性适应性免疫应答前经非 特异性先天性免疫应答调节可引发足以产生损伤的炎症（桥本（Hashimoto)，听力学与神 经耳科学（AudioL NeurootoL) (2005)，10, 3. 5-43)。因此，可下调或阻断特异性免疫应答 (具体来说TNF-α的效应）的药剂可能在同时活化特异性和非特异性免疫应答时能阻止产 生过度免疫应答（佐滕，喉镜（2002) · 112, 1627-1634)。
[0216] 因此，自身免疫性耳病的治疗可使用抗TNF剂。使用依那西普 (etanercept)(恩利 K (ENBRELk))(抗TNF药物）的试验显示其为治疗自身免疫性内耳 疾病的有希望的药剂。（雷门（Rahmen)等人，耳科神经学（2001)22:619-624;王（Wang)等 人，耳科学与神经耳科学（Otology&Neurotology) (2003)24:52-57)。另外，抗TNF剂英夫利 昔单抗（infliximab) (REM1CADE?)和阿达木单抗（adalimumab)(复迈?(HUMIRA?)) 也可用于治疗自身免疫性内耳病症。试验方案包括每两周以注射剂形式注射抗TNF剂。
[0217] 此外，业内已使用类固醇，例如已尝试使用泼尼松（prednisone)或地卡特隆 (decadron)并取得一定成功。长期使用化学治疗剂（例如赛托克森（cytoxan)、硫唑噪呤 (azathiaprine)或氨甲蝶呤）以治疗自身免疫性内耳病症。（斯曼尼斯（Sismanis)等人， 喉镜（1994) 104:932-934 ;斯曼尼斯等人，耳鼻喉学（Otolaryngol) (1997) 116:146-152 ;哈 里斯等人，JAMA (2003) 290:1875-1883)。也已尝试血浆去除术程序并获得一定成功。（鲁特 兹（Luetje)等人，美国耳科学杂志（Am, J. Otol), (1997) 18:572-576)。也可使用口服胶原 (金（Kim)等人，耳鼻喉科学年刊（Ann, Otol. Rhinol Larynogol.) (2001) 110:646-654)、γ 球蛋白输注或其它免疫调节药物（例如β-干扰素、α干扰素或克帕松（copaxone))来治 疗自身免疫性内耳病症。
[0218] 有证据表明，病毒感染是引发导致AIED的炎症反应的因素。各种DNA和RNA病 毒感染可诱导或增强不同自身免疫性病况。急性或持续性病毒感染也可在动物模型中诱 导或增强自身免疫性疾病。在病毒和宿主组份上也已观察到类似的抗原决定簇。欧德斯 通18.八.（01(18如116，]\18.八.），自身免疫学杂志〇.八此〇1臟1111.)(1989)2(增刊） ：187-194。 另外，血清学测试已在至少一个经诊断患有通常与AIED相关的全身性自身免疫性病症 (寇甘氏综合症（Cogan' s syndrome))的患者中鉴别出病毒感染。加西亚-贝罗卡尔 (Garcia-Berrocal)等人，耳鼻喉学（2008)70:16-20。
[0219] 因此，在一些实施例中，投与本文所揭示的受控释放抗微生物剂组合物和调配物 以治疗AIED。具体来说，在某些实施例中，投与本文所揭示的包含抗病毒剂的调配物以治疗 AIED。在其它实施例中，结合可用于治疗AIED或AIED症状的医药药剂（包括类固醇、细胞 毒性剂、胶原、Y球蛋白输注剂、或其它免疫调节药物）投与本文所揭示的抗微生物剂调配 物以治疗相同AIED。类固醇包括（例如）泼尼松或地卡特隆。用于治疗AIED的细胞毒性 剂包括（例如）氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺。任选地使用血浆去除术程序。任选地还 可使用口服胶原、Y球蛋白输注剂、或其它免疫调节药物（例如β_干扰素、α-干扰素或 克帕松）与本文所揭示抗微生物剂调配物的组合。任选地将额外医药药剂与本文所揭示受 控释放调配物一起投与，或通过其它投与模式来投与，例如经口、注射、局部、经鼻或通过任 何其它适宜方式。任选地共投与或在不同时间阶段投与额外医药药剂。
[0220] 听觉神经肿瘤
[0221] 听觉神经肿瘤（包括听神经瘤、听神经鞘瘤、前庭神经鞘瘤和第八神经肿瘤）是 源自许旺细胞（Schwann cell)、神经外皮细胞的肿瘤。听觉神经肿瘤占所有在颉骨中起 源的肿瘤的7-8%，并且经常与患者中神经纤维瘤病的诊断有关。根据肿瘤的位置，一些 症状包括听力损失、耳鸣、头昏和平衡缺失。随着肿瘤变大可产生其它更严重的症状，肿 瘤会压迫面神经或三叉神经，从而可影响脑与口、眼或颌之间的连接。较小肿瘤可通过显 微外科手术或立体定向放射外科技术（包括分次立体定向放射疗法）来移除。恶性许 旺细胞瘤（Schwannoma)是用化学治疗剂来治疗，包括长春新碱（vincristine)、阿霉素 (adriamycin)、环磷酰胺和咪唑羧酰胺。
[0222] 良性发作性位置性眩晕
[0223] 良性发作性位置性眩晕是通过自由漂浮的碳酸钙晶体（耳石）自椭圆囊运动至一 个半规管（最常为后半规管）而引发的。头部运动导致耳石运动，从而引发内淋巴异常移 位并产生眩晕感。眩晕事件通常持续约一分钟并且很少伴随其它听觉症状。
[0224] 耳癌
[0225] 尽管还不清楚病因，但耳癌通常与长期未经治疗的耳炎有关，说明至少在一些情 况下在慢性炎症与产生癌症之间存在联系。耳部肿瘤可为良性或恶性，并且其可存在于外 耳、中耳或内耳中。耳癌的症状包括耳漏、耳痛、听力损失、面瘫、耳鸣、和眩晕。治疗选择 有限，并且包括手术、放射疗法、化学疗法、和其组合。同样，使用额外医药药剂来治疗与癌 症相关的症状或病况，包括在面瘫情况下使用皮质类固醇以及在出现耳炎时使用抗微生物 剂。
[0226] 业内已使用全身性投与习用细胞毒性剂来治疗耳癌，包括全身性投与环磷酰胺 (在CHOP化学疗法中）并且施用放射疗法和氨甲蝶呤（梅库斯，P. (Merkus，P·)等人， 耳鼻喉科与相关学科杂志（J. Otorhinolaryngol. Reiat. Spec.) (2000) 62:274-7)和通 过颈外动脉灌注氨甲蝶呤（曼米卓卡，N. H. (Mahindrakar，N. H.)，喉科学与耳科学杂志 (J. Laryngol. Otol) (1965)79:921-5)。然而，要求全身性投与活性剂的治疗具有与上述相 同的缺点。也就是说，需要相对较高的药剂剂量才能在耳中获得所需的治疗性剂量，从而使 得不期望的不良副作用增加。因此，局部投与存于本文所揭示组合物和调配物中的细胞毒 性剂可以较低有效剂量治疗耳癌，并且可降低副作用的发病率和/或严重度。全身性投与 细胞毒性剂（例如氨甲蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺）治疗耳癌的常见副作用包括贫血、中性 粒细胞减少、淤血、恶心、皮炎、肝炎、肺纤维化、致畸性、周围神经病、疲劳、便秘、深静脉血 栓形成、肺水肿、肺膨胀不全、吸入性肺炎、低血压、骨髓抑制、腹泻、皮肤和指甲变暗、脱发、 毛发颜色和质地变化、嗜睡、出血性膀胱炎、癌、口腔溃疡、和免疫力低下。
[0227] 在某些实施例中，细胞毒性剂是氨甲蝶呤（瑞玛垂克(RHEUMATREX)?，甲氨 蝶呤（Amethopterin))、环磷酰胺（赛托克森?)、和沙利度胺(THALIDOMID?)。所有这 些化合物都可用于治疗癌症，包括耳癌。另外，所有这些化合物都具有消炎特性并且都可用 于本文所揭示调配物和组合物中以供治疗耳部炎症（包括AIED)。
[0228] 尽管当前使用全身性投与氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺来治疗耳部病症（例 如炎症性耳部病症，包括AIED、梅尼埃病、和贝切特氏病，以及耳癌）或研究其对耳部病症 的治疗，但细胞毒性剂可能会产生严重的不良副作用。此外，本文所揭示实施例中还涵盖证 实具有功效但因安全性因素未获批准的细胞毒性剂，预计向目标耳部结构局部投与所述细 胞毒性剂以治疗自身免疫性和/或炎症性病症以及耳癌可降低或消除全身性治疗所产生 的不良副作用。此外，本文所涵盖的使用细胞毒性剂的局部治疗由于（例如）延长了活性 剂在内耳和/或中的滞留时间、由于内耳中存在生物血液屏障、或由于缺少足以到达中耳 的体循环途径，因而也可降低有效治疗靶定病症所需的药剂量。
[0229] 在一些实施例中，本文所揭示组合物、调配物和方法中所用的细胞毒性剂是包括 氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺在内的细胞毒性剂的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、 和衍生物。特别优选者是细胞毒性剂（例如氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺）的代谢物、 盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物，其至少部分保留母体化合物的细胞毒性和消炎特 性。在某些实施例中，本文所揭示调配物和组合物中所用沙利度胺的类似物是来那度胺 (Ienalidomide)(瑞维里米(REVLIMID)? )和 CC-4047 (阿替米德(ACTIMID)? )。
[0230] 环磷酰胺是在全身性投与时发生体内代谢的前药。氧化代谢物4-羟基环磷酰胺 与醛磷酰胺平衡存在，并且两种化合物表现为转运形式，即活性剂磷酰胺氮芥与降解副产 物丙烯醛（acrolein)。因此，在一些实施例中，纳入本文所揭示调配物和组合物中的优选环 磷酰胺代谢物是4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥、和其组合。
[0231] 本文所揭示组合物、调配物和方法中所用、尤其用于治疗耳癌的其它细胞毒性剂 是任何习用化学治疗药剂，包括吖陡甲酰胺、放线菌素（actinomycin)、17-N-烯丙基氨 基-17-去甲氧基格尔德霉素（17-N-allylamin〇-17-demethoxygeldanamycin)、氨基蝶呤 (aminopterin)、安卩丫陡（amsacrine)、蒽环类抗生素、抗肿瘤药、抗瘤酮（antineoplaston)、 5-氮杂胞苷、硫唑票呤、BL22、苯达莫司汀（bendamustine)、比利考达（biricodar)、博来 霉素（bleomycin)、硼替佐米（bortezomib)、苔藓抑素（bryostatin)、白消安（busulfan)、 花萼海绵诱癌素（calyculin)、喜树碱（camptothecin)、卡培他滨（capecitabine)、 卡钼（carboplatin)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、顺钼、克拉屈滨（cladribine)、氯 法拉滨（clofarabine)、阿糖胞苷（cytarabine)、达卡巴嗪（dacarbazine)、达沙替尼 (dasatinib)、柔红霉素（daunorubicin)、地西他滨（decitabine)、二氯乙酸、盘皮海 绵素（discodermolide)、多西他赛（docetaxel)、多柔比星（doxorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、埃坡霉素（epothilone)、艾日布林（eribulin)、雌氮芥（estramustine)、依 托泊苷（etoposide)、依沙替康（exatecan)、依昔舒林（exisulind)、铁锈醇（ferruginol)、 氟尿苷（fIoxuridine)、氟达拉滨（fIudarabine)、氟尿啼陡（fIuorouraci 1)、磷雌酚 (fosfestrol)、福莫司汀（fotemustine)、吉西他滨（gemcitabine)、轻基脈、IT-101、 伊达比星（idarubicin)、异环磷酰胺（ifosfamide)、咪喹莫特（imiquimod)、伊立替康 (irinotecan)、伊罗夫文（irofulven)、伊沙匹隆（ixabepilone)、兰尼喹达（Ianiquidar)、 拉帕替尼（Iapatinib)、来那度胺、洛莫司汀（Iomustine)、勒托替康（Iurtotecan)、 马憐酸胺（mafosfamide)、马索罗酌·（masoprocol)、氮芥（mechlorethamine)、美 法仑（melphalan)、巯票呤、丝裂霉素（mitomycin)、米托坦（mitotane)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、奈拉滨（nelarabine)、尼洛替尼（nilotinib)、奥利莫森（oblimersen)、 奥利沙钼（oxaliplatin)、PAC-1、紫杉酌·（paclitaxel)、培美曲塞（pemetrexed)、 喷司他丁（pentostatin)、哌伯溴焼（pipobroman)、匹山琼（pixantrone)、普利霉素 (plicamycin)、丙卡巴肼（procarbazine)、蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米）、雷替曲 塞（raltitrexed)、雷别卡霉素（rebeccamycin)、卢比替康（rubitecan)、SN-38、嗜盐放 线菌酸胺 A(salinosporamide A)、沙钼（satraplat in)、链脈霉素（streptozotocin)、 苦马豆素（swainsonine)、塔瑞喹达（tariquidar)、紫杉烧（taxane)、替加氟-尿 啼陡（tegafur-uracil)、替莫唑胺（temozolomide)、睾内酯（testolactone)、噻替 派（thioTEPA)、硫鸟噪呤、托泊替康（topotecan)、曲贝替定（trabectedin)、维甲酸 (tretinoin)、四硝酸三钼（triplatin tetranitrate)、三（2-氯乙基）胺、曲沙他滨 (troxacitabine)、尿啼陡氮芥、戊柔比星（valrubicin)、长春碱（vinblastine)、长春新 喊、长春瑞滨（vinorelbine)、伏立诺他（vorinostat)、和唑喹达（zosuquidar)。
[0232] 胆脂瘤
[0233] 胆脂瘤是通常存于中耳中的过增生囊肿。胆脂瘤可分类为先天性或获得性。获得 性胆脂瘤是由于耳鼓膜收缩（原发性）和/或耳鼓膜撕裂（继发性）所致。
[0234] 最常见的原发性胆脂瘤是由于松弛部收缩至鼓室上隐窝中所致。随着松弛部继续 收缩，鼓室上隐窝的侧壁缓慢侵蚀。此在缓慢扩张的鼓室上隐窝侧壁中产生缺损。较不常见 的原发性获得性胆脂瘤类型是由于鼓膜的后四分体收缩至后中耳中所致。随着鼓膜收缩， 扁平上皮包封住镫骨并收缩至鼓室窦中。继发性胆脂瘤是由于鼓膜损伤（例如中耳炎引发 的穿孔；创伤；或手术引发的损伤）所致。
[0235] 与生长的胆脂瘤有关的并发症包括对破骨细胞的损伤，和在一些情况下，分隔耳 顶部与脑的薄骨层的衰退。对破骨细胞的损伤是由于胆脂瘤扩张向骨持续施加压力所致。 另外，在胆脂瘤上皮中存在多种细胞因子（例如TNF-a、TGF-β UTGF-β 2、11-1、和IL-6) 可导致周围骨进一步降格。
[0236] 患有胆脂瘤的患者经常表现出耳痛、听力损失、脓性粘液溢和/或头昏。通过体格 检查可确认胆脂瘤的存在。可在体格检查确定的症状包括对听小骨的损伤和耳道充满粘液 性脓与肉芽组织。
[0237] 当前没有针对胆脂瘤的有效医学疗法。因为胆脂瘤不具有血液供应，因此不能用 全身性抗生素来治疗。局部投与抗生素通常不能治疗胆脂瘤。
[0238] 药物引发的内耳损伤
[0239] 可因投药而引发损伤的药物包括某些抗生素、利尿药（例如依他尼酸 (ethacrynic acid)和呋塞米（furosemide))、阿司匹林（aspirin)、阿司匹林样物质（例如 水杨酸盐）和奎宁（quinine)。肾功能不全可降低影响药物和其代谢物的清除率，从而加速 内耳器官的衰退。药物可同时影响听力与平衡，但影响听力的程度可能更高。
[0240] 例如，新霉素（neomycin)、卡那霉素（kanamycin)、阿米卡星（amikacin)对听力的 效应大于对平衡的效应。抗生素紫霉素（viomycin)、庆大霉素和妥布霉素（tobramycin)同 时影响听力与平衡。另一经常投与的抗生素链霉素相对于听力损失更易于引发眩晕，并且 可引发丹迪综合症（Dandy's syndrome)，患者在暗环境中难以行走并且每一步都会引起环 境移动感。阿司匹林在以极高剂量服用时也会引起暂时性听力损失和耳鸣（在不存在外部 声源式感知到声音的病况）。类似地，奎宁、依他尼酸和呋塞米可引发暂时性或永久性听力 损失。
[0241] 兴奋性中毒
[0242] 兴奋性中毒是指通过谷氨酸盐和/或类似物质使神经元和/或耳毛细胞死亡或损 伤。
[0243] 谷氨酸盐是中枢神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。突触前神经元在刺激后释 放谷氨酸盐。其流过突触，与位于突触后神经元上的受体结合，并活化这些神经元。谷氨酸 盐受体包括NMDA、AMPA、和红藻氨酸盐受体。谷氨酸盐转运体负责将细胞外谷氨酸盐自突 触移出。某些事件（例如缺血或中风）可损伤转运体。从而导致在突触中积累过量谷氨酸 盐。突触中的过量谷氨酸盐会引发谷氨酸盐受体过度活化。
[0244] 谷氨酸盐与AMPA二者的结合都会活化AMPA受体。某些AMPA受体亚型的活化可 开放位于神经元质膜上的离子通道。在通道开放时，Na +和Ca2+离子流入神经元并且K+离 子流出神经元。
[0245] 谷氨酸盐和NMDA二者的结合都可活化NMDA受体。NMDA受体的活化可开放位于神 经元质膜中的离子通道。然而，这些通道被Mg 2+离子阻断。活化AMPA受体可将Mg2+离子自 离子通道驱至突触中。在离子通道开放并且Mg 2+离子离开离子通道时，Na+和Ca2+离子流 入神经元，并且K +离子流出神经元。
[0246] 在NMDA受体和AMPA受体因过量配体（例如异常量的谷氨酸盐）的结合而过度活 化时发生兴奋性中毒。这些受体的过度活化会使其控制的离子通道过度开放。从而使异常 大量的Ca 2+和Na +进入神经元。所述大量Ca 2+和Na +流入神经元会使神经元更经常地放电 (fire)，从而在细胞内快速积累自由基和炎症性化合物。自由基最终损伤线粒体，耗尽细胞 的能量储存。此外，过量Ca 2+和Na+离子会活化过量的酶，包括（但不限于）磷酸酶、内切 核酸酶和蛋白酶。这些酶的过度活化会损伤感觉神经元的细胞骨架、质膜、线粒体和DNA。
[0247] 内淋巴积液
[0248] 内淋巴积液是指在内耳的内淋巴系统内流体压力升高。内淋巴和外淋巴由含有多 条神经的薄膜分隔。压力波动会使薄膜和其所含的神经受到应力。如果压力足够大，会对 薄膜造成破坏。这会引起流体混合，从而导致去极化阻断和瞬时性功能丧失。前庭神经放 电速率的改变经常导致眩晕。另外，也可影响科尔蒂器。基底膜和内外毛细胞的变形可引 起听力损失和/或耳鸣。
[0249] 病因包括代谢、干扰、激素失调、自身免疫性疾病、和病毒、细菌或真菌感染。症状 包括听力损失、眩晕、耳鸣、和耳胀满感。也可出现眼震。治疗包括全身性投与苯二氮卓、利 尿药（以降低流体压力）、皮质类固醇、和/或抗细菌药、抗病毒药或抗真菌药。
[0250] 遗传性病症
[0251] 在约20%患有感觉神经性听力损失的患者中发现遗传性病症，包括膜迷路型 (Scheibe)、蒙蒂-麦克型（Mondini-Michelle)、瓦尔敦堡型（Waardenburg，s)、迈克尔型 (Michel)、亚历山大型（Alexander' s)耳畸形、器官间距过远、珍维-兰格-尼尔逊综合症 (Jervell-Lange Nielson sydrome)、雷夫苏姆综合症（Refsum，s sydrome)和厄舍氏综合 征（Usher's syndrome)。先天性耳畸形可能是由于膜性迷路、骨性迷路或二者发育中的缺 陷所致。除了重度听力损失和前庭功能异常，遗传性畸形还可能与其它功能障碍有关，包括 复发型脑膜炎的发作、脑脊髓液（CSF)漏、以及外淋巴瘘。对慢性感染的治疗是遗传性病症 患者所必需的。
[0252] 中耳炎症性病症
[0253] 中耳炎（OM)的实例包括急性中耳炎（AOM)、伴渗出液中耳炎（OME)和慢性中耳炎， 所述病况既影响成人也影响儿童。OM易感性具有多因素性和复杂性，包括环境因素、微生物 因素和宿主因素。细菌感染引发大多数OM病例，其中超过40%的病例归因于肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae)感染。然而，病毒性病因以及其它微生物因子也可引发OM病 况。
[0254] 不管致病因子是什么，在患有OM的个体的流出介质中都观察到包括白介素和TNF 在内的细胞因子的产量增加。IL-li3、IL_6和TNF-α是急性期细胞因子，其在被病毒和 细菌感染后促进急性炎症性反应。遗传学研究支持细胞因子与OM之间的这种联系，研究 证实在患有AOM并且随后需要放置鼓膜造孔插管的儿科患者中，TNF-a SNP (单核苷多态 现象）的出现与对OM的易感性提商之间存在一定关联。（帕特尔（Patel)等人，儿科学 (Pediatrics) (2006) 118:2273-2279)。在通过肺炎球菌接种而引发OM的动物模型中，发 现TNF-α和白介素的水平在OM的早期发展阶段中升高，并且TNF-α的水平在接种后72 小时中稳定升高。此外，发现较高TNF-α水平与多次放置鼓膜造孔插管的经历有关，表明 TNF-α在慢性OM病例中具有一定作用。最后，显示在荷兰猪模型中直接注射TNF-α和白 介素可诱发中耳炎症。这些研究证实，细胞因子可在中耳OM的发作和维持中发挥一定作 用。
[0255] 由于OM可由病毒、细菌或二者来引发，因此经常难以确定确切病因并由此确定最 适宜疗法。中耳中OM的治疗选择包括用抗生素治疗，例如阿莫西林（amoxicillin)、克拉 维酸（clavulanate acid)、甲氧节氨啼陡-磺胺甲基异卩惡唑、头孢呋辛（cefuroxime)、克拉 霉素（clarithromycin)和阿奇霉素（azithromycin)以及其它头孢菌素、大环内酯、青霉素 (penicillin)或磺胺类药物。也可采用手术干预，包括鼓膜切开术，在所述手术中将鼓膜 造孔插管穿过鼓膜插入患者中耳中，以排出流体并使外耳与中耳之间的压力平衡。也可使 用解热药和镇痛药来治疗伴随的发热或疼痛效应，包括苯佐卡因、布洛芬（ibuprofen)和 醋氨酚（acetaminophen)。在实验性脂多糖（LPS)引发的OM动物模型中，已显示用TNF-α 抑制剂预处理可抑制OM的发展，从而表明其在OM或OME治疗中的作用。此外，所述病况的 治疗包括使用TNF-α抑制剂以及其它炎症反应调节剂，包括血小板活化因子拮抗剂、一氧 化氮合成酶抑制剂和组胺拮抗剂。
[0256] 如上所述，氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺都是细胞毒性小分子药剂，将其全身 性投与以治疗AIED。因此，所述化合物可用于本文所揭示组合物和调配物中，以通过产生 直接消炎效应、具体来说通过干扰TNF活性来治疗中耳炎症性病症（包括0Μ)。在其它实 施例中，氨甲蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺的保留母体细胞毒性剂治疗中耳炎症性病症（包 括0Μ)的能力的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物可用于本文所揭示调配物中 以供治疗中耳炎症性病症（包括0Μ)。在某些实施例中，纳入本文所揭示组合物和调配物中 的环磷酰胺的优选代谢物包括4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥、或其组合。
[0257] 此外，其它耳部病症具有炎症反应方面或与自身免疫性病况无关，包括梅尼埃病 和非突发性听力损失或噪声性听力损失。这些病症也可明确视为可受益于本文所揭示的细 胞毒性剂调配物，并且因此在所揭示实施例的范围内。
[0258] 外耳炎症性病症
[0259] 外耳炎（OE)也称作游泳耳病，是外耳炎症和/或感染。OE经常是由外耳中 的细菌引发的，其在耳道皮肤破损后导致感染。引发OE的主要细菌病原体是绿脓杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)，但所述病况与 许多种其它革兰氏（gram)阳性和阴性细菌株系的存在有关。OE有时也是由外耳中的真菌 感染引起的，包括白色念珠菌（Candida albicans)和曲霉菌属（Aspergillus)。OE症状包 括耳痛、肿胀和耳漏。如果病况显著进展，则OE可因肿胀和排出而引发暂时性传导性听力 损失。
[0260] OE的治疗包括自耳道清除侵入的病原体并降低炎症，这通常是通过投与抗微生物 剂（例如抗细菌剂和抗真菌剂）与消炎药（例如类固醇）的组合来达成的。治疗OE的常用 抗细菌剂包括氨基葡糖苷（例如新霉素、庆大霉素（gentamycin)、和妥布霉素）、多粘菌素 (polymyxin)(例如多粘菌素 B)、氟喹诺酮（fluoroquinolone)(例如氧氟沙星（ofloxacin) 和环丙沙星（ciprofloxacin))、头孢菌素（例如头孢呋辛、头孢拉克（ceflacor)、头孢丙烯 (cefprozil)、氯碳头孢（Ioracarbef)、头孢地尼（cefindir)、头孢克厢（cefixime)、头孢 泊月亏酯（cefpodoxime proxetil)、头抱布烯（ceftibuten)、和头抱曲松（ceftriaxone))、 青霉素（例如阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸盐、和抗青霉素酶青霉素）、和其组合。治疗 OE的常用抗真菌剂包括克霉唑（clotrimazole)、塞莫拉索（thimerasol)、M-乙酸甲苯酯、 托萘酯（tolnaftate)、伊曲康唑（itraconazole)、和其组合。还可将乙酸单独或与其它药 剂组合投与至耳中以治疗细菌和真菌感染。经常使用滴耳剂作为媒剂来投与活性剂。如果 耳肿胀显著进展并且滴耳剂不能有效渗入耳道中，可将吸芯插入耳道中以促进治疗溶液的 渗入。如果大范围软组织肿胀延伸至面部和颈部，还可投与口服抗生素。如果OE疼痛极为 严重，已影响到正常活动（例如睡眠），则可给予诸如局部镇痛药或口服麻醉药等止痛药直 至潜在的炎症和感染得到缓解。
[0261] 值得注意的是，一些类型的局部滴耳剂（例如含有新霉素的滴耳剂）可安全有效 地用于耳道中，但可能对中耳具有刺激性且甚至具有耳毒性，从而提出了这样的顾虑：除非 已知鼓膜是完整的，否则不应使用所述局部制剂。采用本文所揭示调配物来治疗OE容许使 用可能对中耳有损伤的活性剂，甚至在鼓膜不完整时也可使用。具体来说，可将本文所揭 示受控释放调配物局部施加至外耳中，其具有延长的滞留时间，由此消除了活性剂可能会 自耳道漏入中耳的问题。此外，在使用诸如新霉素等耳毒性药剂时，可添加耳保护剂。
[0262] 用本文所揭示组合物、特别是高粘度和/或粘膜粘着剂调配物治疗严重OE也可使 得不需要额外使用耳用吸芯。具体来说，本文所揭示组合物因调配技术而在耳道中具有延 长滞留时间，由此使得不需要使用器件来维持其在外耳中的存在。可用针或耳用滴管将调 配物施加至外耳中，并且不需要耳用吸芯的帮助即可使活性剂维持在炎症位点。
[0263] 在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物来治疗OE涵盖治疗肉芽性鼓膜 炎，其为特殊形式的0E，特征在于鼓膜紧张部的慢性炎症。鼓膜的外部上皮和基底纤维层被 增生性肉芽组织替代。主要症状是恶臭性耳漏。多种细菌和真菌可引发所述病况，包括变 形杆菌属（Proteus)和假单胞菌属（Psuedomonas)物种。因此，本文所揭示包含抗细菌剂 或抗真菌剂的抗微生物剂调配物可用于治疗肉芽性鼓膜炎。
[0264] 在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物治疗OE涵盖治疗慢性狭窄性外 耳炎。慢性狭窄性外耳炎的特征在于反复感染，通常是由细菌或真菌所致。主要症状是耳 道瘙痒、耳漏、和慢性肿胀。本文所揭示包含抗细菌剂或抗真菌剂的抗微生物剂调配物可用 于治疗慢性狭窄性外耳炎。
[0265] 在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物治疗OE涵盖治疗恶性或坏死性 外耳炎，其为涉及颞骨和相邻骨的感染。恶性外耳炎通常是外耳炎的并发症。其主要发生 在免疫力低下的个体中，尤其是患有糖尿病的老人。恶性外耳炎通常是由细菌绿脓杆菌所 致。治疗通常涉及（如果可能）结合抗细菌疗法和止痛药来矫正免疫抑制。因此，本文所 揭示抗微生物剂调配物可用于治疗恶性或坏死性外耳炎。
[0266] 中耳炎（OM)的实例包括急性中耳炎（AOM)、慢性中耳炎、伴渗出液中耳炎（OME)、 分泌性中耳炎、和慢性分泌性中耳炎，此病况既影响成人也影响儿童。OM易感性具有多因素 性和复杂性，包括环境因素、微生物因素和宿主因素。细菌感染引发大多数OM病例，其中超 过40%的病例归因于肺炎链球菌感染。然而，病毒以及其它微生物也可引发OM病况。
[0267] 由于OM可由病毒、细菌或二者来引发，因此经常难以确定确切病因并由此确定最 适宜疗法。OM的治疗选择包括抗生素，例如青霉素（例如阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸 盐）、克拉维酸、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑、头孢菌素（例如头孢呋辛、头孢拉克、头孢 丙烯、氯碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯、和头孢曲松）、大环内酯和氮 杂内酯（例如红霉素（erythromycin)、克拉霉素、和阿奇霉素）、磺胺类药物、和其组合。也 可采用手术干预，包括鼓膜切开术，在此手术中将鼓膜造孔插管穿过鼓膜插入患者中耳中， 以排出流体并使外耳与中耳之间的压力平衡。也可使用解热药和镇痛药来治疗伴随的发热 或疼痛效应，包括苯佐卡因、布洛芬和醋氨酚。
[0268] 不管致病因子是什么，在患有OM的个体的流出介质中都观察到包括白介素和TNF 在内的细胞因子的产量增加。IL-I β、IL_6和TNF-α是急性期细胞因子，其在被病毒和细 菌感染后促进急性炎症性反应。此外，发现较高TNF-α水平与多次放置鼓膜造孔插管的经 历有关，表明TNF-α在慢性OM病例中具有一定作用。最后，显示在荷兰猪模型中直接注射 TNF-a和白介素可诱发中耳炎症。这些研究证实，细胞因子可在中耳OM的发作和维持中 发挥一定作用。因此，治疗OM包括结合消炎药使用抗微生物剂以消除病原体并治疗炎症症 状。所述治疗包括结合本文所揭示抗微生物调配物来使用类固醇、TNF-a抑制剂、血小板 活化因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、组胺拮抗剂、和其组合。
[0269] 乳突炎是乳突感染，乳突是颞骨中的耳后部分。其通常是由未治疗的急性中耳炎 引起的。乳突炎为急性或慢性。症状包括乳突区域疼痛、肿胀、和压痛，以及耳痛、红斑和耳 漏。乳突炎通常在细菌自中耳蔓延至乳突气房中时发生，其中炎症引起对骨结构的损伤。最 常见细菌病原体是肺炎链球菌、酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌、 和革兰氏阴性杆菌。因此，本文所揭示包含可有效抵抗细菌的抗细菌剂的抗微生物剂调配 物可用于治疗乳突炎，包括急性乳突炎和慢性乳突炎。
[0270] 大疱性鼓膜炎是由多种细菌和病毒（包括支原体属（Mycoplasma)细菌）引起的 鼓膜感染。感染导致鼓膜和附近耳道发炎，并且导致在耳鼓膜上形成水疱。大疱性鼓膜炎 的主要症状是疼痛，其可通过投与镇痛药来减轻。本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的 抗微生物调配物可用于治疗大疱性鼓膜炎。
[0271] 欧氏咽鼓管卡他（Eustachian tubal catarrh)或欧氏咽鼓管炎（Eustachian salpingitis)是由咽鼓管炎症和肿胀引起的，其导致卡他（catarrh)积累。因此，本文所揭 示抗微生物调配物可用于治疗欧氏咽鼓管炎。
[0272] 迷路炎（例如浆液性迷路炎）是涉及一或多个容纳前庭系统的迷路的内耳炎症。 主要症状是眩晕，但所述病况的特征也在于听力损失、耳鸣和眼震。迷路炎可为急性，其持 续一至六周并且伴随有严重的眩晕和呕吐；或为慢性，其症状持续数月或甚至数年。迷路炎 通常是由病毒或细菌感染引起的。因此，本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的抗微生物 调配物可用于治疗迷路炎。
[0273] 面神经炎是一种形式的神经炎，其为影响面部神经的周围神经系统炎症。所述病 况的主要症状是受影响神经出现麻刺和烧灼感，以及刺痛。在严重情况下，附近肌肉麻木、 丧失感觉、和瘫痪。所述病况通常是由带状疱疹或单纯疱疹病毒感染引起的，但也可与细菌 感染有关（例如麻风病）。因此，本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的抗微生物调配物可 用于治疗面神经炎。
[0274] 在一些实施例中，本文所揭示抗微生物调配物也可用于治疗颞骨放射性骨坏死。
[0275] 晕动病
[0276] 晕动病也称作运动病，是视觉感知运动与前庭系统的运动感觉脱节的病 况。头昏、疲劳、和恶心是晕动病的最常见症状。茶苯海明（Dimenhydrinate)、桂利嗪 (cinnarizine)、和美克洛嗪都是晕动病的全身性治疗药物。另外，已证实苯二氮卓和抗组 胺药可有效治疗晕动病。
[0277] 迷路炎
[0278] 迷路炎是耳中的迷路炎症，迷路含有内耳的前庭系统。病因包括细菌、病毒和真菌 感染。其也可是由头部损伤或过敏引起的。迷路炎的症状包括难以维持平衡、头昏、眩晕、 耳鸣、和听力损失。可能需要一至六周才能恢复；然而，慢性症状持续数年。
[0279] 迷路炎有若干种治疗方法。经常使用丙氯拉嗪作为止吐药。已显示血清素重摄取 抑制剂可刺激内耳中的新神经生长。另外，如果病因是细菌感染则使用抗生素治疗，并且， 如果所述病况是由病毒感染引起的则推荐用皮质类固醇和抗病毒药治疗。
[0280] 登陆困难症
[0281] 登陆困难症是通常在持续运动事件（例如海上旅游、乘车旅行或乘飞机旅行）后 发生的病况。其特征在于持续性运动感、难以维持平衡、疲劳、和认知缺损。症状还可包括头 昏、头疼、听觉过敏、和/或耳鸣。症状通常持续超过一个月。治疗包括苯二氮卓、利尿药、 钠通道阻断剂、和三环抗抑郁药。
[0282] 微血管压迫综合症
[0283] 微血管压迫综合症（MCS)也称作"血管压迫"或"神经血管压迫"，是特征为眩晕和 耳鸣的病症。其是由血管对脑神经VII的刺激引起的。在MCS患者中发现的其它症状包括 (但不限于）严重的运动难忍、和神经痛样"快速旋转"。用卡马西平（carbamaz印ine)、确 乐多(TRILEPTAL)?、和巴氯芬（baclofen)来治疗MCS。也可通过手术方式来治疗。
[0284] 引发耳蜗前庭病症的其它微生物感染
[0285] 已知其它微生物感染可引发耳蜗前庭病症，包括听力损失。所述感染包括风疹、巨 细胞病毒、单核细胞增多症、水痘带状疱疹（水痘）、肺炎、疏螺旋体属（Borrelia)细菌（莱 姆病（Lyme disease))、和某些真菌感染。因此，本文所揭示受控释放抗微生物剂调配物也 可用于局部治疗这些耳中的感染。
[0286] 自由基引起的耳部病症
[0287] 自由基是高反应性原子、分子或离子，其反应性是由于存在不成对电子所致。活性 氧自由基（"R0S"）是由于分子氧连续还原而形成。目标活性氧自由基（"R0S"）的实例 包括（但不限于）超氧化物、过氧化氢、和羟自由基。ROS是作为产生ATP的副产物天然地 产生。ROS也可得自顺钼与氨基葡糖苷的使用。另外，声创伤引起的对静纤毛的应力可使耳 毛细胞产生R0S。
[0288] ROS可通过损伤核DNA和线粒体DNA直接损伤细胞。对前者的损伤可导致损害听 觉细胞功能的突变和/或细胞凋亡。对后者的损伤经常导致能量产量降低和ROS产量增加， 二者都会导致细胞功能受损或细胞凋亡。另外，ROS也可通过氧化构成脂质的多不饱和脂 肪酸、氧化构成蛋白质的氨基酸、和氧化酶活性所需的辅因子来损伤或杀灭细胞。抗氧化剂 可通过防止ROS形成或在ROS可损伤细胞前将其清除来改善ROS引起的损伤。
[0289] 在听力损失、尤其是年龄相关性听力损失中经常可观察到ROS对线粒体的损伤。 ATP的损失与内耳中的神经功能损失有关。其还可导致内耳生理变化。另外，对线粒体的损 伤经常导致内耳细胞的细胞降解和细胞凋亡速率增加。由于维持内耳中流体的离子平衡需 要大量能量，因此血管纹细胞是代谢活性最强的细胞。因此，血管纹细胞最常因线粒体受损 而受损或死亡。
[0290] 耳硬化
[0291] 耳硬化是中耳中的骨异常生长，其可妨碍耳内结构转导振动，从而引起听力损失。 耳硬化通常影响听小骨、尤其是镫骨，其位于卵圆窗中耳蜗的入口处。异常骨生长将镫骨固 定在卵圆窗上，从而妨碍将声波传递至耳蜗。耳硬化可引起感觉神经性听力损失（即神经 纤维或听觉毛细胞受损）或传导性听力损失。
[0292] 对耳硬化的治疗可包括通过手术来移除固定化镫骨，称作镫骨切除术。也可使用 氟化物治疗，其虽然不能逆转听力损失但可减慢耳硬化的进展。
[0293] 耳毒性
[0294] 耳毒性是指由毒素引起的听力损失。听力损失是由于对耳毛细胞、耳蜗、和/或脑 神经VII的创伤所致。已知多种药物具有耳毒性。耳毒性通常具有剂量依赖性。其为永久 性或在撤药后可逆转。
[0295] 已知耳毒性药物包括（但不限于）氨基葡糖苷类抗生素（例如庆大霉素和阿米卡 星）、大环内酯类抗生素的一些成员（例如红霉素）、糖肽类抗生素的一些成员（例如万古 霉素（vancomycin))、水杨酸、尼古丁、一些化学治疗药剂（例如放线菌素、博来霉素、顺钼、 卡钼和长春新碱）、和髓袢利尿剂家族药物的一些成员（例如呋塞米）。
[0296] 顺钼和氨基葡糖苷类抗生素诱导产生活性氧自由基（"R0S"）。ROS可通过损伤 DNA、多肽和/或脂质来直接损伤细胞。抗氧化剂可通过防止ROS形成或在自由基可损伤细 胞前清除自由基来防止ROS损伤。业内认为顺钼和氨基葡糖苷类抗生素也可通过结合内耳 血管纹中的黑色素来损伤耳。
[0297] 将水杨酸归类为具有耳毒性是因为其抑制多肽外耳毛细胞马达蛋白（prestin) 的功能。外耳毛细胞马达蛋白通过控制氯离子与碳酸根离子跨越外耳毛细胞质膜的交换来 介导外耳毛细胞的运动性，人们发现其仅存于外耳毛细胞而不存于内耳毛细胞中。因此，本 文揭示使用包含抗氧化剂的受控释放耳用组合物来预防、改善或减轻化学疗法（包括（但 不限于）顺钼治疗、投与氨基葡糖苷或水杨酸、或其它耳毒性药剂）的耳毒性效应。
[0298] 体位性眩晕
[0299] 体位性眩晕也称作位置性眩晕，其特征在于某些头部位置触发的突然发作的剧烈 眩晕。此病况是由于半规管因内耳物理损伤、中耳炎、耳部手术或内耳动脉阻断受损而引起 的。
[0300] 在体位性眩晕患者中出现的眩晕通常在个体侧躺在一只耳上或头部向后倾斜向 上看时发作。眩晕伴随有眼震。在体位性眩晕的严重病例中，因前庭神经被切断而影响半 规管。对眩晕的治疗经常与梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东 莨菪碱。如果呕吐严重也可静脉内投与流体和电解质。
[0301] 老年性耳聋（年龄相关性听力损失）
[0302] 老年性耳聋（或老年聋或年龄相关性听力损失（ARHL))是衰老引起的进行性双侧 听力损失。大多数听力损失发生在较高频率（即高于15或16Hz的频率），从而使得难以听 清女性的声音（与男性声音相反），并且不能区分高声调声音（例如"s"和"th"）。使得难 以分辨出背景噪声。此病症最常通过植入助听器和/或投与可防止ROS积累的医药药剂来 治疗。
[0303] 此病证是由内耳、中耳和/或VII神经的生理变化引起的。引起老年性耳聋的内 耳变化包括伴有耳毛细胞和/或静纤毛损失的上皮萎缩、神经细胞萎缩、血管纹萎缩、和基 底膜变厚/变硬。可促使老年性耳聋的其它变化包括鼓膜和听小骨中缺陷的积累。
[0304] 导致老年性耳聋的变化可因 DNA突变和线粒体DNA突变的积累而产生；然而，所述 变化会因暴露于较大噪声、暴露于耳毒性药剂、感染、和/或流至耳中的血液减少而加剧。 后者可归因于动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、和吸烟。
[0305] 老年性耳聋或年龄相关性听力损失的出现是正常衰老的一部分，并且是因内耳中 螺旋科尔蒂器的感受体细胞变性而出现。其它病因可为前庭耳蜗神经中减少大量神经纤 维，以及耳蜗中基底膜的弹性降低。当前尚无对老年性耳聋或过度噪声所致永久性听力损 失的已知治愈方法，但已提出几种治疗方案，包括用诸如α-硫辛酸等抗氧化剂治疗。（塞 德曼（Seidman)等人，美国耳科学杂志（Am. J. Otol) (2000)21:161-167)。
[0306] 拉姆齐亨特综合症（带状疱疹感染）
[0307] 拉姆齐亨特综合症是由听觉神经的带状疱疹感染引起的。感染可引起严重的耳 痛、听力损失、眩晕，以及在外耳上、在耳道中、以及在具有神经供应的面部或颈部皮肤上引 起水疱。如果面部神经受肿胀压迫也可引起面部肌肉瘫痪。听力损失是暂时性或永久性的， 并且眩晕症状通常持续数天至数周。
[0308] 对拉姆齐亨特综合症的治疗包括投与抗病毒剂，包括阿昔洛韦。其它抗病毒剂包 括泛昔洛韦（famciclovir)和伐昔洛韦（valacyclovir)。也可采用抗病毒剂与皮质类固醇 的组合疗法来改善带状疱疹感染。也可投与镇痛药或麻醉药以减轻疼痛，并投与地西泮或 其它中枢神经系统药以抑制眩晕。也可使用辣椒辣素（Capsaicin)、利多卡因糊剂和神经阻 断剂。也可对受压迫的面部神经进行手术以减轻面瘫。
[0309] 复发性前庭病
[0310] 复发性前庭病是个体经历多次严重眩晕事件的病况。眩晕事件可持续数分钟或数 小时。与梅尼埃病不同，此病况不伴随听力损失。在一些情况下，其可发展成梅尼埃病或良 性发作性位置性眩晕。其治疗与梅尼埃病类似。
[0311] 梅毒感染
[0312] 梅毒感染也可导致先天性出生前听力损失，在美国每100000个活新生儿中其 影响约11. 2个个体；也会在成人中引起突发性听力损失。梅毒是由螺旋体苍白密螺旋体 (Tr印onema pallidum)引起的性病，其在第二期和第三期可因膜性迷路炎而引发听觉和前 庭病症，并且其次可引发脑膜炎。
[0313] 获得性和先天性梅毒二者都可引发耳部病症。梅毒引起的耳蜗前庭病症的症状通 常与其它耳部病症（例如AIED和梅尼埃病）类似，并包括耳鸣、耳聋、眩晕、不适、咽喉痛、 头疼、和皮疹。梅毒感染也可导致先天性出生前听力损失，在美国每100000个活新生儿中 其影响约11. 2个个体；也会在成人中引起突发性听力损失。
[0314] 使用类固醇和抗生素（包括青霉素，例如节星青霉素 G(benzathine penicillin G)(比希立特莱(B丨CILLTIN LA)K ))治疗可有效根除螺旋体生物。然而，甚至在自体内 其它部位根除后，在耳蜗和前庭内淋巴中仍可残留有密螺旋体（Treponema)。因此，应保证 长期用青霉素治疗以自内淋巴液彻底根除螺旋体生物。
[0315] 对耳梅毒（表现耳部症状的梅毒）的治疗通常包括类固醇（例如泼尼松龙）与抗 细菌剂（例如苄星青霉素 G (比希立特莱?)、青霉素 G、普鲁卡因（procaine)、多西环素 (doxycycline)、四环素（tetracycline)、头孢曲松、阿奇霉素）的组合。所述治疗可有效根 除螺旋体生物。然而，甚至在自体内其它部位根除后，在耳蜗和前庭内淋巴中仍可残留有密 螺旋体。因此，需要长期用青霉素治疗以自内淋巴液彻底根除螺旋体生物。同样，在严重或 晚期梅毒病例中，结合抗细菌剂投与诸如丙磺舒（probenecid)等排尿酸药以增强其功效。
[0316] 颞骨骨折
[0317] 颞骨含有部分耳道、中耳和内耳，其因颅骨被击打或其它损伤而发生骨折。颞骨骨 折的症状是耳朵流血或斑状淤血，并且可使用计算机断层扫描（CT)来进行精确诊断。颞骨 骨折可使耳鼓膜破裂，从而引起面瘫和感觉神经性听力损失。
[0318] 对检测出的颞骨骨折的治疗包括抗生素方案以预防脑膜炎或脑组织感染。此外， 进行手术以减轻随后因肿胀或感染对面部神经造成的任何压力。
[0319] 颞下颌关节病
[0320] 一些证据表明在颞下颌关节病（TMD)与内耳病症之间存在一定联系。解剖学研 究证实可能涉及三叉神经，其中已显示血管系统的三叉神经支配可控制耳蜗和前庭迷路功 能。（瓦斯（Vass)等人，神经科学（Neuroscience) (1998)84:559-567)。另外，三叉神经节 的眼纤维通过基底动脉和小脑下前动脉突入至耳蜗中可在针对代谢应力（例如强噪声）的 快速血管扩张反应的血管紧张中发挥重要作用。内耳疾病和症状（例如突发性听力损失、 眩晕和耳鸣）可能是因三叉神经节存在异常活性使耳蜗血流减少而引起的，异常活性例如 偏头痛或由TMD产生的慢性或深部疼痛引发的中枢兴奋性效应。
[0321] 类似地，其它研究者发现，三叉神经节也可神经支配蜗腹侧核与上橄榄复合体，从 而干扰通往听觉皮质的听觉通路，其中在TMD病例中出现由于眼和下颌三叉周围神经支配 而产生的恒定周围体信号。（肖尔（Shore)等人，比较神经学杂志（J. Comp. Neurology) (2000) 10:271-285)。这些身体感觉和听觉系统通过中枢神经系统的相互作用可解释在 耳、鼻或咽喉中未患疾病时出现的耳部症状。
[0322] 因此，TMD中的强制性肌肉收缩可诱发对神经和听觉与平衡功能的调节。例如，过 度紧张和肌痉挛可引发听觉和前庭调节，其继而通过肌捕获（muscular trapping)来刺激 影响内耳功能的神经和血管。受影响神经或肌肉收缩的缓解可使得减轻听觉或前庭症状。 因此，包括巴比妥酸盐或地西泮在内的药物可减轻TMD患者的听觉或前庭功能障碍。
[0323] 椭圆囊功能障碍
[0324] 椭圆囊是在前庭迷路中发现的两个耳石之一。其对重力和沿水平面直线加速有反 应。椭圆囊功能障碍是由椭圆囊损伤引起的病症。其特征通常在于个体感知到倾斜或不平 衡。
[0325] 眩晕
[0326] 眩晕描述为在身体静止时的旋转或摇动感。有两种类型的眩晕。自体性眩晕是虚 假的身体运动感。物景性眩晕是感知到个体周围在运动。其经常伴随有恶心、呕吐以及难 以维持平衡。
[0327] 尽管不希望受限于任何理论，但假设眩晕是由内淋巴中流体过度积累而引起的。 此流体失调导致对内耳细胞的压力增加，从而产生运动感。眩晕的最常见病因是良性发作 性位置性眩晕或BPPV。头部损伤或血压突然变化也可引起眩晕。其为若干种疾病的诊断症 状，包括上半规管裂隙综合症。
[0328] 前庭神经元炎
[0329] 前庭神经元炎或前庭神经病是周围前庭系统的急性持续性功能障碍。在理论上， 前庭神经元炎是通过破坏一个或两个前庭器官的传入性神经元输入而引起的。此破坏的原 因包括前庭神经和/或迷路的病毒感染、和急性局部缺血。前庭神经元炎的特征在于突发 性眩晕发作，其可表现为单次眩晕发作、多次发作、或经数周逐渐减小的持续性病况。症状 通常包括恶心、呕吐、和先前的上呼吸道感染，但一般不出现听觉症状。第一次眩晕发作通 常较严重，会引起眼震，其特征在于眼球无意识地向受影响侧颤动。通常不出现听力损失。
[0330] 在一些情形下，前庭神经元炎是由前庭神经（连接内耳与脑的神经）炎症引起的 并且可能是由病毒感染引起的。前庭神经元炎的诊断通常涉及使用眼震电流描记术（以电 子方式记录眼球运动的方法）来测试眼震。也可实施磁共振成像来确定在眩晕症状中是否 有其它病因的作用。
[0331] 对前庭神经元炎的治疗通常涉及缓解病况的症状（主要是眩晕），直至病况自行 清除。对眩晕的治疗经常与梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东 莨菪碱。如果呕吐严重，也可静脉内投与流体和电解质。如果足够早地检测出病况，则也可 给予诸如泼尼松龙等皮质类固醇。
[0332] 可投与本文所揭示包含抗病毒剂的组合物来治疗前庭神经元炎。另外，将所述组 合物与其它常用于治疗所述病况的症状的药剂一起投与，所述药剂包括抗胆碱能药、抗组 胺药、苯二氮卓或类固醇。对眩晕的治疗与梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、劳拉西泮、 丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重，也可静脉内投与流体和电解质。
[0333] 在诊断前庭神经元炎时最重大的发现是自发的、单向的、水平式眼震。其经常伴随 恶心、呕吐和眩晕。其一般不伴随听力损失或其它听觉症状。
[0334] 对前庭神经元炎有若干种治疗方法。诸如茶苯海明、苯海拉明 (diphenhydramine)、美克洛嗪和异丙嗪（promethazine)等Hl受体拮抗剂可通过抗胆碱能 效应来降低前庭刺激并抑制迷路功能。也可使用诸如地西泮和劳拉西泮等苯二氮卓通过其 对GABA a受体的效应来抑制前庭反应。也可开具诸如东莨菪碱等抗胆碱能药的处方。其通 过抑制前庭小脑通路中的传导来发挥作用。最后，开具皮质类固醇（即泼尼松）的处方来 改善前庭神经与相关器官的炎症。
[0335] 局部耳部投与的优点
[0336] 为克服全身性递送的毒性和伴随的副作用，本文揭示将治疗剂局部递送至中耳和 /或内耳结构中的方法和组合物。例如，可通过中耳（包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨足板、环状 韧带）和通过耳囊/颞骨到达前庭和耳蜗器官。
[0337] 此外，对中耳和/或内耳的局部治疗使得也可使用原本不期望的治疗剂，包括PK 特征较差、摄取率较低、全身性释放率较低和/或有毒性问题的药剂。由于耳用药剂调配物 和组合物的局部靶定，以及内耳中存在的生物血液屏障，可降低用先前表述的毒性或无效 耳用活性剂（例如免疫调节剂，例如抗TNF剂）治疗产生不良效应的风险。因此，本文所述 实施例范围内也涵盖使用先前已因耳用药剂的不良效应或无效性而由医师排除的活性剂 和/或药剂。
[0338] 通过特异性靶定中耳或内耳结构可避免因全身性治疗而引起的不良不作用。此 夕卜，通过提供受控释放耳用药剂调配物（例如免疫调节剂或耳压调节剂调配物）或组合物 来治疗耳部病症，可向患有耳部病症的个体或患者提供恒定的、可变的和/或延长的耳用 药剂来源，从而降低或消除治疗差异性。因此，本文所揭示一实施例提供的调配物使得至少 一种治疗剂能以可变或恒定速率以治疗有效剂量释放，从而确保所述至少一种药剂的连续 释放。在一些实施例中，以即刻释放调配物或组合物形式投与本文所揭示耳用活性剂。在 其它实施例中，以受控释放调配物形式投与耳用活性剂，其以连续方式或脉冲方式释放，或 同时采用两种方式。在其它实施例中，以即刻释放调配物和受控释放调配物两种形式投与 活性剂调配物，其以连续或脉冲方式释放，或同时采用两种方式。释放任选地取决于环境或 生理条件，例如外部离子环境（例如，参见欧瑞斯(Orei〇 1(释放系统，强生医疗公司（Johnson & Johnson))〇
[0339] 本文所揭示实施例中还包括与本文所揭示耳用药剂调配物和组合物组合使用额 外中耳和/或内耳药剂。在使用时，所述药剂可帮助治疗因自身免疫性病症引起的听力或 平衡损失或功能障碍，包括眩晕、耳鸣，、听力损失、平衡障碍、感染、炎症反应或其组合。因 此，本发明也涵盖与本文所述耳用药剂组合使用可改善或降低眩晕、耳鸣、听力损失、平衡 障碍、感染、炎症反应或其组合的影响的药剂，包括类固醇、止吐药、局部麻醉剂、皮质类固 醇、化学治疗剂（包括赛托克森、硫唑嘌呤或氨甲蝶呤）；使用胶原、Y球蛋白、干扰素、克帕 松、中枢神经系统药、抗生素、血小板活化因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂和其组合的 治疗。
[0340] 此外，本文中包括的耳相容性医药组合物或调配物还包括载剂、佐剂（例如防腐 齐?、稳定剂、润湿剂或乳化剂）、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、和/或缓冲剂。所述载 齐U、佐剂、和其它赋形剂可与中耳和/或内耳中的环境相容。因此，明确涵盖没有耳毒性或 具有最低耳毒性的载剂、佐剂和赋形剂，以使得可有效治疗本文所涵盖的耳部病症并且在 靶定区域或部位产生最小副作用。为预防耳毒性，将本文所揭示的耳用医药组合物或调配 物任选地靶定至中耳和/或内耳中的独特区域，包括（但不限于）鼓室腔、前庭骨性和膜性 迷路、耳蜗骨性和膜性迷路、和位于内耳中其它解剖学或生理结构。
[0341] 治疗
[0342] 本文提供适合治疗本文所述任何耳部病况、疾病或病症（例如中耳和/或内耳病 症）的耳用组合物，包含将本文所述耳用调配物投与有需要的个体或患者。本文所述调配 物适合治疗本文所述任何疾病。在一些情形下，治疗是针对慢性复发性疾病的长期治疗。 在一些情形下，治疗是预防性投与本文所述耳用调配物以治疗本文所述任何耳部疾病或病 症。在一些情形下，预防性投与可在怀疑患有疾病的个体中或在遗传上易患耳部疾病或病 症的个体中避免疾病发作。在一些情形下，治疗是预防性维持治疗。在一些情形下，预防性 维持治疗可避免疾病复发。
[0343] 在一些情形下，本文所述调配物由于具有耳相容性和改良的无菌性，可安全用于 长期投与。本文所述耳用组合物具有极低耳毒性并且经至少一周、两周、三周或一个月时间 稳定地持续释放治疗剂。
[0344] 本文提供受控释放组合物和调配物来治疗和/或预防与耳（包括耳蜗、中耳和内 耳）有关的疾病，包括自身免疫性内耳病症（AIED)、梅尼埃病（内淋巴积液）、噪声性听力 损失（NIHL)、感觉神经性听力损失（SNL)、耳鸣、耳硬化、平衡障碍、眩晕和诸如此类。
[0345] 若干耳部疾病或病症的病因是进行性听力损失症状（包括噪声性听力损失和年 龄相关性听力损失）、头昏、恶心、眼震、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和/或充血。这些病症 可具有多种病因，例如感染、暴露于噪声、损伤、炎症、肿瘤和/或对药物或其它化学药剂的 不良反应。听力和/或平衡受损的若干病因是炎症和/或自身免疫性病症和/或细胞因子 介导的炎症反应。
[0346] 本文提供受控释放的免疫调节剂组合物和调配物以治疗中耳炎症或感染，包括中 耳炎。可使用少数治疗性产品来治疗AIED，包括抗TNF剂；然而，当前是使用通过经口、静 脉内或肌内途径的全身性途径来递送这些治疗剂。
[0347] 本文提供受控释放的耳压调节组合物和调配物来治疗内耳的流体内稳态病症，包 括梅尼埃病、内淋巴积液、进行性听力损失（包括噪声性听力损失和年龄相关性听力损 失）、头昏、眩晕、耳鸣和类似病况。
[0348] 在一些实施例中，本文提供的组合物是CNS调节组合物和调配物，其用于治疗耳 鸣、进行性听力损失（包括噪声性听力损失和年龄相关性听力损失）、和平衡障碍。平衡障 碍包括良性发作性位置性眩晕、头昏、内淋巴积液、晕动病、迷路炎、登陆困难症、梅尼埃病、 梅尼埃氏综合症、鼓膜炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、复发性前庭病、耳鸣、眩晕、微血管压 迫综合症、椭圆囊功能障碍、和前庭神经元炎。可使用少数治疗性产品来治疗平衡障碍，包 括GABA a受体调节剂和局部麻醉药。
[0349] 在一些实施例中，本文提供的组合物是细胞毒性剂组合物和调配物，其用于治疗 耳部自身免疫性疾病，包括自身免疫性内耳疾病（AIED)。本文还提供受控释放的细胞毒性 剂组合物，其用于治疗中耳病症，包括中耳炎。本文所揭示组合物也可用于治疗癌症，尤其 是耳癌。可使用少数治疗性产品来治疗AIED，包括某些细胞毒性剂。具体来说，业内已测试 细胞毒性剂氨甲蝶呤和环磷酰胺并且其可用于全身性治疗AIED。同样，尽管当前并未投与 沙利度胺来治疗AIED，但已使用其来治疗通常与AIED有关的贝切特氏病。
[0350] 在一些实施例中，本文提供的组合物包含耳感觉细胞调节剂，其用于治疗或改善 因内耳中的毛细胞出现破坏、发育障碍、功能失常、损害、脆弱或缺失而引起的听力损失或 降低。本文另外揭示受控释放的耳感觉细胞调节剂组合物和调配物，其用于治疗耳毒性、兴 奋性中毒、感觉神经性听力损失、梅尼埃病/综合症、内淋巴积液、迷路炎、拉姆齐亨特综合 症、前庭神经元炎和微血管压迫综合症。
[0351] 在一些实施例中，本文提供的组合物是抗微生物剂组合物和调配物，其用于治疗 耳部病症，包括外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、AIED、梅尼埃病、和前庭神经元 炎。
[0352] 在一些实施例中，本文提供的组合物可预防、减轻、逆转或改善神经元和/或耳毛 细胞因自由基和/或线粒体功能障碍而变性。
[0353] 本文还提供受控释放的离子通道调节组合物和调配物，其用于治疗内耳中的流体 内稳态病症，包括梅尼埃病、内淋巴积液、进行性听力损失（包括噪声性听力损失和年龄相 关性听力损失）、头昏、眩晕、耳鸣和类似病况。当前使用通过经口、静脉内或肌内途径的全 身性途径来递送离子通道调节性治疗剂。
[0354] 治疗剂
[0355] 尽管在本文所述调配物中可使用任何治疗剂，但本文所述耳用组合物的pH和容 量渗透压应为耳可接受的。本文所述任何耳用组合物都满足本文所述的严格无菌性要求并 且可与内淋巴和/或外淋巴相容。可结合本文所揭示调配物使用的医药药剂包括可改善或 减轻耳部病症的药剂，所述耳部病症包括内耳病症和其伴随症状，包括（但不限于）听力损 失、眼震、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。耳部病症可具有多种病因，例如感染、损伤、 炎症、肿瘤和对药物或其它化学药剂的不良反应，所述病因可对本文所揭示的医药药剂有 反应。技术熟练的医师熟知可用于改善或根除耳部病症的药剂；因此，所述实施例的范围 内明确包括和涵盖本文未揭示但可用于改善或根除耳部病症的药剂。在一些实施例中，本 文所揭示耳用药剂保留母体抗微生物剂治疗耳部病症的能力的医药活性代谢物、盐、多晶 型物、前药、类似物、和衍生物可用于所述调配物中。
[0356] 活性成份或耳用治疗剂包括（但不限于）消炎药、抗氧化剂、神经保护剂、谷氨酸 盐调节剂、TNF-α调节剂、白介素1β调节剂、视黄醛调节剂、诺池蛋白（notch)调节剂、 Y-分泌酶调节剂、沙利度胺、离子和/或流体（例如水）内稳态调节剂、加压素抑制剂、力口 压素介导AQP2(水通道蛋白2)系统的抑制剂、内耳转录调节网络的转录调节剂（例如，包 括雌激素相关受体β的转录调节剂）、内耳毛细胞生长因子（包括BDNF (脑源）和NF-3)、 和其它治疗性形式。药剂明确包括耳部靶的激动剂、耳部靶的部分激动剂、耳部靶的拮抗 齐U、耳部靶的部分拮抗剂、耳部靶的反相激动剂、耳部靶的竞争性拮抗剂、耳部靶的中性拮 抗剂、耳部靶的正构拮抗剂、耳部靶的变构拮抗剂、耳部靶的正向变构调节剂或其组合。
[0357] 此外，因为所述调配物的设计使得活性成份具有有限的或不具有全身性释放，因 此也可任选地使用产生全身性毒性（例如肝毒性）或具有较差PK特征（例如半衰期较短） 的药剂。因此，在本文一些实施例中可使用先前已显示在全身性施用期间有毒性、有害或无 效的医药药剂，例如所述医药药剂在肝处理后形成毒性代谢物，在特定器官、组织或系统中 具有药物毒性，需要较高剂量才能达成功效，不能通过全身性途径释放，或具有较差PK特 征。意欲将本文所揭示调配物直接靶定至需要治疗的耳部结构中；例如，在所涵盖一实施例 中，将本文所揭示耳压调节调配物直接施加至内耳的圆窗膜或蜗窗嵴中，从而使得可直接 到达并治疗内耳或内耳组件。在其它实施例中，将本文所揭示耳压调节调配物直接施加至 卵圆窗。在其它实施例中，通过直接微注射至内耳中（例如通过耳蜗微灌注）来直接到达。 所述实施例还任选地包含药物递送器件，其中所述药物递送器件通过使用注射器及针、泵、 微注射器件、原位形成性海绵状材料或其任一组合来递送耳压调节调配物。
[0358] 在其它实施例中，通过穿刺鼓室内膜并将耳用药剂调配物直接施加至受影响的中 耳结构（包括鼓室腔壁或听小骨）中来将本文所述任何耳用药剂调配物的施用靶定至中 耳。由此，将本文所揭示耳用活性剂调配物限制在靶定中耳结构中，并且其不会因（例如） 通过咽鼓管或所穿刺鼓膜扩散或泄漏而损失。在一些实施例中，以任何适宜方式将本文所 揭示耳相容性调配物递送至外耳，包括通过棉签、注射或滴耳剂。同样，在其它实施例中，通 过用针及注射器、泵、微注射器件、原位形成性海绵状材料或其任一组合施用来将本文所述 耳用调配物靶定至特定外耳区域。例如，在治疗外耳炎时，将本文所揭示抗微生物剂调配物 直接递送至耳道中并使其保留在耳道中，由此降低活性剂因排出或泄漏造成的自目标耳结 构的损失。
[0359] 在一些实施例中，先前作为（例如）抗微生物剂已排除的药剂可用于本文中，因为 所述实施例的靶定性可避免产生全身性效应，包括毒性和有害副作用。仅举例来说，奥那 西普（onercept)(先前因毒性和安全性问题排除的抗TNF剂）在本文所揭示的一些实施例 中可用作抗TNF剂。本文所述实施例的范围内也涵盖以高于医药药剂的当前批准剂量的剂 量投与所述医药药剂，例如具有剂量限制性毒性的药剂。
[0360] 一些医药药剂在单独使用或组合使用时具有耳毒性。例如，一些化学治疗剂，包 括放线菌素、博来霉素、顺钼、卡钼和长春新碱；和抗生素，包括红霉素、庆大霉素、链霉素、 双氢链霉素（dihydrostreptomycin)、妥布霉素、奈替米星（netilmicin)、阿米卡星、新霉 素、卡那霉素、伊替欧霉素（etiomycin)、万古霉素、甲硝唑（metronidizole)、卷曲霉素 (capreomycin)可具有弱毒性至剧毒，并且可不同程度地影响前庭和耳蜗结构。然而，在一 些实施例中，耳毒性药物（例如顺钼）与抗氧化剂的组合具有保护性并且可减轻药物的耳 毒性效应。此外，局部施用可能具有耳毒性的药物可通过使用具有维持性功效的较低量或 经较短时间使用既定量来减轻原本在全身性施用时可能出现的毒性效应。因此，技术熟练 的医师在选择用于目标耳部病症的疗程时了解是否应避免使用或组合耳毒性化合物，或如 何改变治疗量或治疗过程以避免或减轻耳毒性效应。
[0361] 在某些情形下，医药赋形剂、稀释剂或载剂可能具有耳毒性。例如，苯扎氯铵 (benzalkonium chloride)(常用防腐剂）具有耳毒性，并且因此在引入前庭或耳蜗结构中 时可能有害。在调配受控释放耳用调配物时，建议避免使用或组合适宜赋形剂、稀释剂或载 剂以自调配物减少或消除可能的耳毒性组份，或建议减少所述赋形剂、稀释剂或载剂的量。 在一些情形下，可使用公认动物模型来确定医药药剂、赋形剂、稀释剂、载剂、或本文所揭示 调配物和组合物的耳毒性。例如，参见玛丽替尼，A. (Maritini，A.)等人，纽约科学院学报 (Ann. N，Y. Acad. Sci.) (1999)884:85-98。任选地，受控释放耳用调配物包括耳保护剂，例如 抗氧化剂、ct-硫辛酸、I丐、磷霉素（fosfomycin)或铁螯合剂，以抵抗可因使用特定治疗剂 或赋形剂、稀释剂或载剂而产生的可能的耳毒性效应。
[0362] 可单独或与其它内耳药剂组合用于本文所揭示实施例中的其它药剂包括抗 细胞凋亡剂（包括半胱天冬酶、JNK抑制剂（仅举例来说，CEP/KT-7515、AS601245、 SPC9766和SP600125))、抗氧化剂、NSAID、神经保护剂、谷氨酸盐调节剂、白介素1调 节剂、白介素-1拮抗剂（包括肿瘤坏死因子-α转化酶（TACE)和半胱天冬酶）、视黄 醛调节剂、诺池蛋白调节剂、Y分泌酶调节剂、沙利度胺、用于降低内压的拉坦前列素 (Iatanoprost)(舒而坦(Xalatan)t^ )和其组合。
[0363] 免疫调节剂
[0364] 抗 TNF 剂
[0365] 本发明涵盖与本文所揭示调配物一起使用可降低或改善因自身免疫性疾病和/ 或炎症性病症（包括AIED或0M)而引起的症状或效应的药剂。因此，一些实施例包括使用 可阻断TNF-α效应的药剂，包括抗TNF剂。仅举例来说，抗TNF剂包括基于蛋白质的治疗 药物，例如依那西普(恩利6)、英夫利昔单抗（类克(REMICADEf )、阿达木单抗（复迈& )和戈利木单抗（golimumab) (CNT0 148);和小分子治疗药物，例如TACE抑制剂、IKK抑制 剂或钙神经素抑制剂或其组合。
[0366] 英夫利昔单抗和阿达木单抗是抗TNF单克隆抗体，并且依那西普是设计为可特异 性结合TNF蛋白的融合蛋白。其当前都已获批可用于治疗类风湿性关节炎。戈利木单抗当 前处于类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和强直性脊柱炎的第3期临床试验中，其为以可溶 性和膜结合形式的TNF-α为靶并对其进行中和的全人类化抗TNF-a IgGl单克隆抗体。 仅举例来说，其它针对TNF的拮抗剂包括TNF受体（聚乙二醇化可溶性TNF受体1型；安 进公司（Amgen)) ;TNF结合因子（奥那西普；瑟罗诺公司（Serono)) ;TNF抗体（美国专利 申请案第2005/0123541号；美国专利申请案第2004/0185047号）；针对p55 TNF受体的单 结构域抗体（美国专利申请案第2008/00088713号）；可溶性TNF受体（美国专利申请案 第2007/0249538号）；结合TNF的融合多肽（美国专利申请案第2007/0128177号）；和黄 酮衍生物（美国专利申请案第2006/0105967号），所有上述专利的所述揭示内容都以引用 方式并入本文中。奥那西普（可溶性TNF p55受体）在2005年停止使用。三个第III期 临床试验报导，诊断出患者患有致死性败血症。随后实施风险-效益分析，从而停止临床试 验。如上所述，本文中的实施例明确涵盖使用先前已显示具有有限的或不具有全身性释放、 全身性毒性、较差PK特征或其组合的抗TNF剂。
[0367] 尽管当前已批准依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗的全身性疗法可用于类风 湿性关节炎，但这些抗TNF剂可能会产生严重的不良副作用。预计将抗TNF剂局部施用至 目标耳部结构以治疗自身免疫性和/或炎症性病症可降低或消除这些在全身性治疗中出 现的不良副作用。此外，因为（例如）在内耳中存在生物血液屏障或缺少足以到达中耳的 体循环途径，所以本文所涵盖的使用抗TNF剂的局部治疗也可降低有效治疗靶定病症所需 的药剂量。
[0368] 依那西普是二聚融合蛋白，其由人类75千道尔顿（p75)肿瘤坏死因子受体（TNFR) 的细胞外配体结合部分与人类IgGl中的Fc部分相连组成。依那西普的Fc组份含有IgGl 的CH2结构域、CH3结构域和铰链区，但不含ChI结构域。依那西普是由934个氨基酸组成的 重组蛋白，其表观分子量为约150千道尔顿。依那西普特异性结合肿瘤坏死因子（TNF)，并 且通过抑制TNF与细胞表面TNF受体的相互作用来发挥作用。已报导依那西普在全身性投 与时产生严重副作用，包括会导致死亡的严重感染和败血症。在静脉内投与依那西普后观 察到的其它副作用包括结核缩小；中枢神经系统病症发作或加剧，包括精神状态变化、横贯 性脊髓炎、视神经炎、多发性硬化症和导致永久性失能的发作；不良血液学事件，包括全血 细胞减少、致死性再生障碍性贫血、血质不调、持续发热、淤血、出血和苍白、中性粒细胞减 少和蜂窝织炎。用依那西普治疗也可导致形成自身抗体，其可发展为狼疮样综合症；并且可 导致出现恶性病症。此外，超过三分之一的经依那西普全身性治疗的患者的注射位点发生 反应，包括轻度至中度红斑和/或瘙痒、疼痛和/或肿胀。还观察到注射位点流血和淤血。 全身性投与依那西普引起的其它副作用包括头疼、恶心、鼻炎、头昏、咽炎、咳嗽、虚弱、腹 痛、疹、周围性水肿、呼吸病、消化不良、鼻窦炎、呕吐、口腔溃疡、脱发和肺炎。不常见的副 作用包括心力衰竭、心肌梗塞、心肌缺血、高血压、低血压、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、 胆囊炎、胰腺炎、胃肠出血、滑囊炎、多肌炎、脑缺血、抑郁症、呼吸困难、肺栓塞、和类风湿性 关节炎患者的膜性肾小球性肾病。在幼年性类风湿性关节炎患者中还观察到水痘感染、胃 肠炎、抑郁症/人格障碍、皮肤溃疡、食管炎/胃炎、甲型链球菌感染性休克、I型糖尿病、以 及软组织和手术后伤口感染。
[0369] 英夫利昔单抗是嵌合人类-小鼠 IgGlK单克隆抗体，其近似分子量为149千道 尔顿。英夫利昔单抗以IOkT1的缔合常数特异性结合TNFa。英夫利昔单抗是由通过连 续灌注培养的重组细胞系产生的。英夫利昔单抗用于通过抑制TNF与其细胞表面受体的 结合来中和TNFa的结合活性。已报导在使用英夫利昔单抗时因全身性静脉内输注或注 射引起严重副作用，包括致死性败血症和严重感染。还观察到组织胞浆菌病、利斯特菌病 (listeriosis)、肺孢子虫病和结核病例。在用英夫利昔单抗治疗后出现超敏反应，包括荨 麻疹、呼吸困难和低血压。输注反应包括心肺反应（主要是胸痛、低血压、高血压或呼吸困 难）、瘙痒、和组合反应。其它超敏反应症状包括发热、疹、头疼、咽喉痛、肌痛、多关节痛、手 和面部水肿和/或吞咽困难、过敏反应、惊厥、红疹、喉水肿/咽水肿和严重支气管痉挛。神 经病学不良事件包括视神经炎、中枢神经系统脱髓鞘病（包括多发性硬化症）的发作和初 次发作或加剧和/或放射摄影证据。在治疗后也已观察到自身抗体的形成，包括表现为狼 疮样综合症的症状。其它严重不良事件包括恶化的类风湿性关节炎、类风湿性结节、腹部 疝、虚弱、胸痛、横膈疝、全血细胞减少、脾梗塞、脾肿大、晕厥、脑缺氧、惊厥、头昏、脑病、轻 偏瘫、椎管狭窄、上运动神经元损伤、耵聍分泌过多、眼内炎、和其它不常出现的副作用。
[0370] 阿达木单抗是对人类TNF具有特异性的重组人类IgGl单克隆抗体。阿达木单抗 是使用噬菌体展示技术来产生的，所述技术产生具有人源重链和轻链可变区和人类IgGl:K 恒定区的抗体，并且阿达木单抗具有1330个氨基酸，分子量约为148千道尔顿。阿达木单 抗特异性结合TNF-α并阻断其与 P55和p75 TNF细胞表面受体的相互作用。在体外在补 体存在下，阿达木单抗也可溶解表达TNF的细胞。阿达木单抗不结合淋巴毒素（TNF-β ) 或使其失活。已报导在静脉内投与或注射阿达木单抗时全身性投与会引起严重副作用， 包括致死性败血症和严重感染，包括上呼吸道感染、支气管炎、泌尿道感染、肺炎、脓毒性 关节炎、假体感染和手术后感染、丹毒蜂窝织炎、憩室炎、肾盂肾炎、结核、和由组织胞浆菌 (histoplasma)、曲霉菌属和诺卡尔菌（nocardia)引起的侵入性机会性感染。其它严重不 良反应是神经病学事件，包括意识错乱、多发性硬化症、感觉异常、硬膜下血肿、和震颤；和 恶性肿瘤的出现，包括淋巴瘤的出现。在治疗后还观察到自身抗体的形成，包括表现为狼疮 样综合症的症状。最常见不良反应是注射位点反应，有20%的患者出现红斑和/或瘙痒、 出血、疼痛和/或肿胀。因全身性投与阿达木单抗引起的其它不良事件包括临床潮红反应、 疹和肺炎。其它不良事件包括鼻窦炎、流感综合症、恶心、腹痛、高胆固醇血症、高脂血症、 血尿、碱性磷酸酶水平升高、背痛、高血压；以及较不常见的严重不良事件，包括疼痛、骨盆 痛、胸痛、心律失常、心房颤动、心血管病症、充血性心力衰竭、冠状动脉病症、心脏停搏、高 血压性脑病、心肌梗塞、心悸、心包积液、心包炎、晕厥、心动过速、血管病、和其它病症。
[0371] 钙神经素抑制剂
[0372] 钙神经素抑制剂是一类结构多样化的小分子免疫调节剂，其通过抑制钙神经素 功能来发挥作用。钙神经素是钙活化蛋白磷酸酶，其催化细胞质NFAT的去磷酸化。在 去磷酸化后，NFAT移动至细胞核中并形成调节复合体，其参与诸如以下等细胞因子的转 录：TNF-a、IL_2、IL-3和TL-4。抑制I丐神经素的功能可阻断去憐酸化事件和随后的细 胞因子转录。钙神经素抑制的独特方面在于需要环孢菌素（cyclosporine)、他罗利姆 (tacrolimus)和批美莫司（pimecrolimus)与亲免蛋白形成复合体以获得欲实现的抑制 特性（施赖伯（Schreiber)等人，当代免疫学（Immunol. Today) (199. 2) ,13:136-42;刘 (Liu)等人，细胞（Cell) (1991)，66:807-15)。对于环孢菌素，亲免蛋白为环孢素 a受体 (cyclophilin);他罗利姆和吡美莫司与FK506结合蛋白（FKBP)结合。
[0373]

【权利要求】
1. 一种医药调配物，其用于治疗耳部疾病或病况，其经调配以提供治疗有效量的免疫 调节剂，所述调配物包含： 介于约0. 2重量％与约6重量％之间的免疫调节剂，或 其医药上可接受的前药或盐； 介于约16重量％与约21重量％之间的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物； 足量无菌水，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH值； 和所述免疫调节剂的实质上少量降解产物； 其中所述医药调配物具有介于约250m0sm/L与320m0sm/L之间的适合于外淋巴的容量 渗透压， 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中经至少3天时间自所述调配物释放所述免疫调节 剂。
3. 如权利要求1或2所述的组合物，其中所述医药调配物是耳可接受的热可逆性凝胶。
4. 如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物是生物可降解的。
5. 如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其另外包含粘膜粘着剂。
6. 如权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物，其另外包含渗透增强剂。
7. 如权利要求1至6中任一权利要求所述的组合物，其另外包含增稠剂。
8. 如权利要求1至7中任一权利要求所述的组合物，其另外包含染料。
9. 如权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物，其另外包含选自针及注射器、泵、 微注射器件、吸芯、原位形成性海绵状材料或其组合的药物递送器件。
10. 如权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物，其中所述免疫调节剂或其医药上 可接受的盐具有有限的或不具有全身性释放、全身性毒性、较差PK特征、或其组合。
11. 如权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物，其中所述免疫调节剂呈游离碱、 盐、前药或其组合形式。
12. 如权利要求1至11中任一权利要求所述的组合物，其中所述免疫调节剂包含多微 粒。
13. 如权利要求12所述的组合物，其中所述免疫调节剂基本上呈微粉化颗粒形式。
14. 如权利要求1至13中任一权利要求所述的组合物，其中所述免疫调节剂是抗 TNF剂、钙神经素抑制剂、IKK抑制剂、白介素抑制剂、TNF-a转化酶（TACE)抑制剂或类铎 (toll-like)受体抑制剂。
15. 如权利要求1至14中任一权利要求所述的组合物，其另外包含免疫调节剂、或医药 上可接受的盐、游离碱、前药或其组合，其呈即刻释放药剂形式。
16. 如权利要求1至15中任一权利要求所述的组合物，其另外包含额外治疗剂。
17. 如权利要求16所述的组合物，其中所述额外治疗剂是Na/K ATP酶调节剂、化学治 疗剂、胶原、球蛋白、干扰素、抗微生物剂、抗生素、局部作用麻醉剂、血小板活化因子拮 抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、抗眩晕剂、加压素拮抗剂、抗病毒剂、止吐药或其组合。
18. 如权利要求1至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物的pH值介于约 6.0与约7. 6之间。
19. 如权利要求1至18中任一权利要求所述的组合物，其中通式E106 P70 E106的聚 氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率是约40:1至约10:1。
20. 如权利要求19所述的组合物，其中所述增稠剂是羧甲基纤维素。
21. 如权利要求1所述的组合物，其中所述耳部疾病或病况是梅尼埃病（Meniere' s disease)、突发性感觉神经性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失、自身免疫 性耳病或耳鸣。
22. -种治疗耳部疾病或病况的方法，其包含向有需要的个体投与鼓室内组合物，所述 组合物包含 介于约0. 2重量％与约6重量％之间的免疫调节剂，或 其医药上可接受的前药或盐； 介于约16重量％与约21重量％之间的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物； 足量无菌水，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH值； 和所述免疫调节剂的实质上少量降解产物； 其中所述医药调配物具有介于约250mM与320mM之间的适合于外淋巴的容量渗透压， 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
23. 如权利要求22所述的方法，其中所述免疫调节剂是抗TNF剂、钙神经素抑制剂、IKK 抑制剂、白介素抑制剂、TNF-a转化酶（TACE)抑制剂或类铎受体抑制剂。
24. 如权利要求22所述的方法，其中经至少3天时间自所述组合物释放所述免疫调节 剂。
25. 如权利要求22所述的方法，其中穿过圆窗投与所述组合物。
26. 如权利要求22所述的方法，其中所述耳部疾病或病况是梅尼埃病、突发性感觉神 经性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失、自身免疫性耳病或耳鸣。
27. -种医药调配物，其用于治疗耳部疾病或病况，其经调配以提供治疗有效量的耳压 调节剂，所述调配物包含： 介于约0. 2重量％与约6重量％之间的耳压调节剂，或 其医药上可接受的前药或盐； 介于约16重量％与约21重量％之间的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物； 足量无菌水，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH值； 和所述耳压调节剂的实质上少量降解产物； 其中所述医药调配物具有介于约250m0sm/L与320m0sm/L之间的适合于外淋巴的容量 渗透压， 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
28. 如权利要求27所述的组合物，其中经至少3天时间自所述调配物释放所述耳压调 节剂。
29. 如权利要求27或28所述的组合物，其中所述医药调配物是耳可接受的热可逆性凝 胶。
30. 如权利要求27至29中任一权利要求所述的组合物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物是生物可降解的。
31. 如权利要求27至30中任一权利要求所述的组合物，其另外包含粘膜粘着剂。
32. 如权利要求27至31中任一权利要求所述的组合物，其另外包含渗透增强剂。
33. 如权利要求27至32中任一权利要求所述的组合物，其另外包含增稠剂。
34. 如权利要求27至33中任一权利要求所述的组合物，其另外包含染料。
35. 如权利要求27至34中任一权利要求所述的组合物，其另外包含选自针及注射器、 泵、微注射器件、吸芯、原位形成性海绵状材料或其组合的药物递送器件。
36. 如权利要求27至35中任一权利要求所述的组合物，其中所述耳压调节剂或其医药 上可接受的盐具有有限的或不具有全身性释放、全身性毒性、较差PK特征、或其组合。
37. 如权利要求27至36中任一权利要求所述的组合物，其中所述耳压调节剂呈游离 碱、盐、前药或其组合形式。
38. 如权利要求27至37中任一权利要求所述的组合物，其中所述耳压调节剂包含多微 粒。
39. 如权利要求38所述的组合物，其中所述耳压调节剂基本上呈微粉化颗粒形式。
40. 如权利要求27至39中任一权利要求所述的组合物，其中所述耳压调节剂是水通道 蛋白调节剂、雌激素相关受体3调节剂、缝隙接合蛋白调节剂、NMDA受体调节剂、渗透性利 尿剂、孕酮受体调节剂、前列腺素调节剂、或加压素受体调节剂。
41. 如权利要求27至40中任一权利要求所述的组合物，其另外包含耳压调节剂、或其 医药上可接受的盐，其呈即刻释放药剂形式。
42. 如权利要求27至41中任一权利要求所述的组合物，其另外包含额外治疗剂。
43. 如权利要求42所述的组合物，其中所述额外治疗剂是Na/K ATP酶调节剂、化学治 疗剂、胶原、球蛋白、干扰素、抗微生物剂、抗生素、局部作用麻醉剂、血小板活化因子拮 抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、抗眩晕药、加压素拮抗剂、抗病毒剂、止吐药或其组合。
44. 如权利要求27至43中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物的pH值介于 约7.0与约7. 6之间。
45. 如权利要求27至44中任一权利要求所述的组合物，其中通式E106 P70 E106的聚 氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率是约40:1至约10:1。
46. 如权利要求45所述的组合物，其中所述增稠剂是羧甲基纤维素。
47. 如权利要求46所述的组合物，其中所述耳部疾病或病况是梅尼埃病、突发性感觉 神经性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失、自身免疫性耳病或耳鸣。
48. -种治疗耳部疾病或病况的方法，其包含向有需要的个体投与鼓室内组合物，所述 组合物包含 介于约0. 2重量％与约6重量％之间的耳压调节剂，或其医药上可接受的前药或盐； 介于约16重量％与约21重量％之间的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物； 足量无菌水，其经缓冲以提供介于约6. 0与约7. 6之间的适合于外淋巴的pH值； 和所述耳压调节剂的实质上少量降解产物； 其中所述医药调配物具有介于约250mM与320mM之间的适合于外淋巴的容量渗透压， 小于约50个菌落形成单位（cfu)的微生物因子/克调配物，和 小于约5个内毒素单位（EU)/kg个体体重。
49. 如权利要求48所述的方法，其中所述耳压调节剂是水通道蛋白调节剂、雌激素相 关受体3调节剂、缝隙接合蛋白调节剂、NMDA受体调节剂、渗透性利尿剂、孕酮受体调节 齐U、前列腺素调节剂、或加压素受体调节剂。
50. 如权利要求48所述的方法，其中经至少3天时间自所述组合物释放所述耳压调节 剂。
51. 如权利要求48所述的方法，其中穿过圆窗投与所述组合物。
52. 如权利要求48所述的方法，其中所述耳部疾病或病况是梅尼埃病、突发性感觉神 经性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失、自身免疫性耳病或耳鸣。
【文档编号】A61K45/00GK104491864SQ201410609757
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2009年4月21日 优先权日:2008年4月21日
【发明者】杰伊·利希特尔, 贝内迪克特·福尔拉特, 安德鲁·M·特拉梅尔, 塞尔希奥·G·杜龙, 法布里斯·皮乌, 路易斯·A·德拉玛丽, 叶强, 卡尔·勒贝尔, 迈克尔·克里斯托弗·斯凯夫, 杰弗里·P·哈里斯 申请人:奥德纳米有限公司, 加利福尼亚大学董事会